隨著分子生物學(xué)、免疫學(xué)及生物工程技術(shù)在腫瘤學(xué)中的應(yīng)用，人們對(duì)小細(xì)胞肺癌（Small cell lung cancer，SCLC）的研究逐漸深入，陸續(xù)開展了化療新藥研發(fā)、化療方案優(yōu)化、放療爭(zhēng)議問題研究、靶向治療和免疫治療等領(lǐng)域的研究，雖然并未取得“一蹴而就”的成績，但也希望能夠通過新的研究視角和治療方法，“跛行千里”獲得突破，本文將就2014年SCLC在上述研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)研究做詳細(xì)介紹。

化療作為SCLC的主要治療手段之一，其在SCLC中的地位是其他治療手段無法替代的。依托泊苷聯(lián)合順鉑是SCLC治療的經(jīng)典方案，但由于順鉑有明顯的劑量限制性腎毒性、耳毒性、神經(jīng)毒性和消化道毒性，以及治療誘導(dǎo)性耐藥等缺點(diǎn)，限制了其在臨床長期、廣泛應(yīng)用，所以人們?cè)噲D尋找其他能夠替代順鉑且毒性較低的藥物，最常用的替代藥物是卡鉑。除卡鉑外，是否有更好的能夠替代順鉑的藥物一直是人們的研究方向。第三代鉑類抗腫瘤藥物洛鉑（lobaplatin，LBP）與順鉑沒有交叉耐藥性，毒性與卡鉑類似。2014年ASCO年會(huì)上公布了我國研究者開展的一項(xiàng)洛鉑聯(lián)合依托泊苷（EL）與順鉑聯(lián)合依托泊苷（EP）一線治療廣泛期SCLC（ES-SCLC）的有效性及安全性動(dòng)態(tài)隨機(jī)、平行對(duì)照、多中心Ⅲ期臨床研究結(jié)果（HNCA002），該研究將234例中國ES-SCLC患者隨機(jī)至EL組（n=122）和EP組（n=112），治療方案如下：EL組：洛鉑30mg/ m ²，d1；依托泊苷100mg/m ²，d1～d3，21天一周期；EP組：順鉑的方案為80mg/m ²，d1；依托泊苷100mg/m ²，d1～d3，21天一周期。主要終點(diǎn)為無進(jìn)展生存期（PFS），次要終點(diǎn)事件包括毒性反應(yīng)、QOL和總生存（OS）。在所有受試者中，有85例患者在基線、化療2周期末和疾病進(jìn)展時(shí)進(jìn)行了循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）檢測(cè)。結(jié)果顯示，EL組和EP組的中位PFS分別為5.37個(gè)月和5.99個(gè)月，P=0.1638；疾病控制率（DCR）分別為 82.64% 和83.78%，P=0.8618，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在治療毒性反應(yīng)方面，與EP組相比，EL組的腎毒性明顯降低，分別為11.71% 和2.48%，P=0.0079。此外，EL組惡心和嘔吐的發(fā)生率也顯著降低（22.31% vs. 36.04%，P=0.0292，和 14.05% vs. 25.23%， P=0.0453）。在入組時(shí)和治療2個(gè)周期之后，與≥5CTCs的患者相比，＜5CTCs患者的OS顯著延長。研究結(jié)論認(rèn)為，對(duì)于ES-SCLC病人來說，EL方案的PFS不劣于EP方案；在對(duì)治療的耐受性方面，EL方案優(yōu)于EP方案。因此，對(duì)于中國的ESSCLC患者而言，EL方案或許是一線治療的新選擇。該研究也是全球首個(gè)將CTCs作為生物標(biāo)記物監(jiān)測(cè)SCLC療效的前瞻性研究，最終的結(jié)果將在以后報(bào)道。

伊立替康聯(lián)合鉑類是除EP方案外，唯一被推薦用于ESSCLC一線治療的化療方案。氨柔比星是近年來研究最多且最具前景的新藥，卡鉑聯(lián)合伊立替康（CI）和卡鉑聯(lián)合氨柔比星（CA）是非常有前景的卡鉑為基礎(chǔ)的方案，但二者孰優(yōu)孰劣還不明確。NJLCG0901是一項(xiàng)對(duì)比CI和CA治療ES-SCLC安全性的Ⅱ期研究，以期為今后的Ⅲ期研究確定一個(gè)可以與卡鉑聯(lián)合依托泊苷（CE）作比較的最佳方案。入組的71例初治ES-SCLC病人隨機(jī)接受4-6周期卡鉑（AUC=5，d1） +伊立替康（70mg/m ²，d1、8）每3周重復(fù)或卡鉑（AUC=4，d1） +氨柔比星（35mg/m ²，d1～d3）每3周重復(fù)。主要終點(diǎn)為ORR，次要終點(diǎn)為PFS、OS和毒性。CI組和CA組的ORR分別為79% （95%CI：62%～91%）和89%（95%CI：73%～97%），中位PFS分別為5.1個(gè)月和6.3個(gè)月（HR=0.51，95%CI：0.30%～0.85%，P= 0.01），中位OS分別為14.9和15.9個(gè)月。≥3級(jí)毒性包括中性粒細(xì)胞減少（CI，53%和CA，89%），貧血（CI，26%和CA，20%），血小板減少（CI，18%和CA，14%）和中性粒細(xì)胞缺乏性發(fā)熱（CI，12%和CA，29%），沒有觀察到治療相關(guān)性死亡。因?yàn)镃A組在數(shù)值上更優(yōu)于CI且毒性可耐受，所以在未來的Ⅲ期研究中將選用CA方案。

除伊立替康外，拓?fù)涮婵狄彩浅Ｓ玫闹委烻CLC的喜樹堿類藥物之一，既往研究顯示不論是口服給藥還是靜脈注射，拓?fù)涮婵德?lián)合順鉑一線治療ES-SCLC的療效非劣效于EP方案，但因血液學(xué)毒性更高，所以不能取代EP方案作為ESSCLC的一線治療選擇。2014年ASCO報(bào)道的一項(xiàng)依托泊苷對(duì)比拓?fù)涮婵狄痪€治療ES-SCLC的Ⅲ期臨床研究結(jié)果再次驗(yàn)證了以上結(jié)果。該研究入組既往未經(jīng)治療的ES-SCLC病人，隨機(jī)給予6周期T（拓?fù)涮婵?.0mg/m ² iv，d1～d3；順鉑50mg/ m ² iv，d3）或 E（依托泊苷120mg/m ²，d1～d3；卡鉑iv AUC=5，d1），每3周重復(fù)。主要終點(diǎn)為OS，次要終點(diǎn)為緩解率、PFS和安全性。預(yù)計(jì)入組380例，但在入組了281例病人后，由于中期分析沒有獲益所以臨床研究提前終止。E和T組的中位PFS分別為6.6個(gè)月和6.9個(gè)月，P=0.55。T組中位OS和2年生存率分別為10.9個(gè)月和 9.2%，E組為9.8個(gè)月和8.7%，P=0.26，均沒有顯著差異。由此可見，拓?fù)涮婵等圆粌?yōu)于依托泊苷，研究還計(jì)劃進(jìn)行生物標(biāo)志物研究探討T或E更多的獲益因素，以探索是否能夠找到拓?fù)涮婵档膬?yōu)勢(shì)人群以提高療效。

目前，SCLC的新藥研究喜憂參半，雖然我們欣喜地看到氨柔比星、洛鉑等藥物可以給SCLC患者帶來獲益，使SCLC的治療有更多的治療選擇，但卻沒有能夠超過EP方案的藥物，如何優(yōu)化藥物組合、尋找優(yōu)勢(shì)人群等問題值得進(jìn)一步研究。

目前SCLC的一線治療方案大多為兩藥聯(lián)合方案，改變治療模式比如多藥強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合能否獲得更好的療效呢？劑量密集化療（DDC）常被用于治療高危乳腺癌病人且可使部分病人獲益，DDC可否應(yīng)用于治療SCLC并獲得較好的良好尚不明確。在粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）支持下交替使用順鉑（CDDP），拓?fù)涮婵担═PT）聯(lián)合紫杉醇（PTX）與CDDP，氨柔比星（AMR）聯(lián)合PTX交替使用的DDC方案一線治療ES-SCLC的Ⅰ期研究中，探索了DDC方案的劑量限制性毒性（DLT）、評(píng)估最大耐受劑量（MTD）和確定推薦劑量（RD）。給藥方式如下：CDDP（固定劑量為40mg/m ²，d1），TPT（1～1.2mg/m ²，d1～d4）和PTX（100～120mg/m ²，d4）；第5天給予來格司亭100μg/d皮下注射直至中性粒細(xì)胞數(shù)目達(dá)到5000/μl，隨后給予第二種聯(lián)合方案包括CDDP（固定劑量為40mg/m ²，d1），AMR（35～40mg/ m ²，d1～d3）和PTX（100～120mg/m ²，d4）。采用3+3隊(duì)列組合進(jìn)行劑量水平遞增，最后確定DLTs為4級(jí)中性粒細(xì)胞減少或血小板減少超過7天，中性粒細(xì)胞缺乏性發(fā)熱、3或4級(jí)非血液學(xué)毒性和治療中斷超過28天。在入組的11例ES-SCLC 病人中，僅觀察到在最大劑量水平有1例病人出現(xiàn)DLT（中性粒細(xì)胞缺乏性發(fā)熱）；其他病人沒有出現(xiàn)DLTs。研究沒能夠證實(shí)MTD，因?yàn)橹委熤袛鄷r(shí)間最短，所以結(jié)論認(rèn)為，PlaTT-PAT：CDDP（40mg/m ²），TPT（1.2mg/m ²），AMR（40mg/m ²）和PTX（100mg/ m ²）是治療ES-SCLC安全且可行的交替治療DDC方案，但需要進(jìn)一步臨床研究評(píng)估。

依托泊苷、伊立替康和拓?fù)涮婵凳悄壳俺Ｓ玫腟CLC二線治療藥物。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究顯示采用可以抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ和Ⅱ的順鉑，依托泊苷（ETOP）和伊立替康（PEI方案）每周給藥方案，可以較好的改善敏感復(fù)發(fā)SCLC病人的預(yù)后。隨后開展的一項(xiàng)采用PEI對(duì)比拓?fù)涮婵刀€治療敏感復(fù)發(fā)SCLC的隨機(jī)Ⅲ期臨床研究（JCOG0605），以期證實(shí)PEI方案在二線治療敏感復(fù)發(fā)SCLC中優(yōu)于拓?fù)涮婵怠Ｈ虢M一線治療有效且在完成一線治療90天后出現(xiàn)復(fù)發(fā)/進(jìn)展SCLC病人，1∶1隨機(jī)到PEI組（CDDP（25mg/m ²）每周，共10周，ETOP（60mg/ m ²），第1～3天，第1、3、5、7、9周給藥，伊立替康（90mg/m ²）第2、4、6、8和10周給藥，同時(shí)給予G-CSF支持治療或拓?fù)涮婵到M（1.0mg/m ²） d1～d5，每3周重復(fù)，共4周期，主要終點(diǎn)為OS。共有180例病人隨機(jī)到拓?fù)涮婵到M（n=90）和PEI 組（n=90）。結(jié)果顯示，PEI組的中位生存期（MST）為18.2個(gè)月，顯著高于拓?fù)涮婵到M的12.5個(gè)月（HR 0.67，90%CI 0.51～0.88，P=0.0079）；PFS也顯著提高，分別為5.7個(gè)月和3.6個(gè)月（HR 0.50，95%CI 0.37～0.68，P＜0.0001），但PEI的毒性較高。通過以上結(jié)果可以看出，PEI方案可被推薦為敏感復(fù)發(fā)SCLC的標(biāo)準(zhǔn)二線治療。

通過以上研究可以看出，多藥聯(lián)合治療SCLC似乎可以提高SCLC的療效，但仍需開展大型臨床研究加以驗(yàn)證。多藥聯(lián)合方案的安全性、是否優(yōu)于經(jīng)典EP方案也是我們應(yīng)該尤其注意并解決的問題。

既往研究顯示蒽環(huán)類和環(huán)磷酰胺在多種腫瘤中有協(xié)同作用。氨柔比星作為蒽環(huán)類藥物中的新生勢(shì)力，是SCLC新藥研究中最有前景的化療藥物，目前已經(jīng)開展了許多臨床研究，單藥治療SCLC有效。復(fù)發(fā)SCLC治療方案有限，氨柔比星是否可以治療復(fù)發(fā)SCLC尚無定論。氨柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療晚期實(shí)體瘤Ⅰ期研究（HOG LUN 07-130）結(jié)果認(rèn)為AMR和環(huán)磷酰胺治療復(fù)發(fā)SCLC人群安全有效。研究給予難治性實(shí)體瘤患者環(huán)磷酰胺Ⅳ 500mg/m ^2，d1+AMR Ⅳ，d1～d3（25～40mg/ m ²，每個(gè)隊(duì)列增加 5mg/m ²），21天一周期。共36例病人入組到劑量遞增組，18例為SCLC，其余為NSCLC、胸腔外小細(xì)胞癌和其他惡性腫瘤。中位周期數(shù)為4（范圍1～6），MTD確定為環(huán)磷酰胺500mg/m ²，AMR 30mg/m ²。3/4級(jí)中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少和中性粒細(xì)胞缺乏性發(fā)熱的發(fā)生率分別為33.3%、19.4%、25%和5.56%，其他3/4級(jí)毒性包括惡心、嘔吐、低鈉血癥、低鉀血癥和乏力。只有在SCLC或胸腔外小細(xì)胞癌中有PR，7例PR，5例SD，7例PD。獲得PR的病人中4例為鉑類敏感，3例為難治。中位緩解時(shí)間為4個(gè)月，中位PFS為3.06個(gè)月，中位OS為9.1個(gè)月，附加10例復(fù)發(fā)SCLC病人給予MTD劑量治療，9例評(píng)價(jià)為緩解。所以，氨柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺是非常有前景的治療復(fù)發(fā)SCLC的新藥組合，但仍需開展進(jìn)一步的臨床研究。

S-1是一種口服氟尿嘧啶衍生物藥物，能維持較高的血藥濃度提高抗腫瘤活性，且胃腸道毒性較低，目前已經(jīng)開展了S-1治療NSCLC的臨床研究，且部分患者有較好的獲益。但其對(duì)SCLC是否有效呢？日本學(xué)者開展的一項(xiàng)Ⅱ期研究評(píng)價(jià)了S-1治療復(fù)發(fā)SCLC的有效性和安全性，遺憾的是，該研究結(jié)論認(rèn)為，S-1單藥治療復(fù)發(fā)SCLC活性較低。研究入選人群為既往接受至少≥1種化療方案治療失敗的SCLC病人，給予S-1口服40mg/m ²每日2次，第1～28天，6周重復(fù)。26例病人入組，其中46%為敏感復(fù)發(fā)型SCLC。只有1例病人獲得客觀緩解（3.8%），中位PFS為1.1個(gè)月。中位OS為5.3個(gè)月，1年生存率為23%。最常見的3/4級(jí)毒性包括中性粒細(xì)胞減少（7.7%）、白細(xì)胞減少（7.7%）、貧血（7.7%）、低鈉血癥（7.7%）、皮疹（7.7%）、感染（7.7%）和腹瀉（3.8%），沒有出現(xiàn)中性粒細(xì)胞缺乏性發(fā)熱和治療相關(guān)性死亡。

Cabazitaxel（卡巴他賽）是下一代紫杉醇，既往研究顯示二線治療紫杉醇耐藥的腫瘤有效。今年歐洲肺癌大會(huì)上發(fā)布的一項(xiàng)Cabazitaxel對(duì)比拓?fù)涮婵抵委煵捎煤K方案一線治療期間或治療后進(jìn)展的SCLC的隨機(jī)Ⅱ期研究，共入組179例一線治療后局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移的SCLC病人，隨機(jī)給予Cabazitaxel或拓?fù)涮婵抵委煟敝良膊∵M(jìn)展或毒性不可耐受，主要終點(diǎn)為PFS。遺憾的是，該研究結(jié)果顯示Cabazitaxel組的PFS僅為1.4個(gè)月，而拓?fù)涮婵禐?.0個(gè)月，P＜0.0001；OS也沒有獲益，分別為5.2個(gè)月和6.8個(gè)月，P=0.0125。Cabazitaxel在SCLC二線治療臨床研究中失敗。

SCLC的新藥研究之路一直非常坎坷，極少有藥物能夠打破僵局，目前其他在研的化療新藥包括：CRLX101、Etirinotecan Pegol（NKTR 102）、Lurbinectedin（PM01183）、CPI-613等等，我們也期待這些藥物能帶來希望。

胸部放療和PCI可使局限期SCLC（LS-SCLC）的獲益，但ES-SCLC是否需要胸部放療和PCI目前尚無定論。荷蘭學(xué)者一項(xiàng)ES-SCLC胸部放療（TRT）的隨機(jī)試驗(yàn)評(píng)估了TRT在ES-SCLC中的作用。該研究入組了（WHO 0-2）且在標(biāo)準(zhǔn)化療4～6周期后獲得緩解的ES-SCLC病人，隨機(jī)給予TRT（30Gy/10次）或不行TRT治療，所有病人均接受PCI。共有498例病人入組（每組249例），中位隨訪時(shí)間為24個(gè)月，88%的病人化療后有胸腔內(nèi)病灶殘留。在數(shù)據(jù)分析時(shí)（2013年12月），仍有76例病人存活。TRT組的PFS較長（HR=0.73，CI 0.61～0.87，P=0.001），在9個(gè)月的時(shí)候OS曲線重疊，隨后偏向TRT組。TRT組和對(duì)照組的1年生存率（33% vs. 28%，P=0.066）沒有顯著性差異，TRT組2年生存率更高（13% vs. 3%；P=0.004）。該研究為ES-SCLC的胸部放療提供了更充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，TRT不但改善了ES-SCLC的PFS，且TRT組2年生存率更好，因此初始化療后緩解的ES-SCLC患者應(yīng)該行TRT。

既往由Slotman B等人開展的一項(xiàng)ES-SCLC接受PCI的臨床研究結(jié)果顯示PCI可以降低腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)并延長ESSCLC的OS。然而，該研究在入組前缺少M(fèi)RI評(píng)估證實(shí)是否存在腦轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)化療中不包括順鉑且放療劑量有差異，所以研究結(jié)果一直存在爭(zhēng)議。2014年ASCO年會(huì)上公布的一項(xiàng)日本Ⅲ期隨機(jī)臨床研究結(jié)果顯示PCI可影響ES-SCLC的OS。接受一線含鉑雙藥化療后有效的ES-SCLC病人隨機(jī)接受PCI （25Gy/10f）或觀察（Obs），入組前病人需要做MRI證實(shí)沒有腦轉(zhuǎn)移，主要終點(diǎn)為OS。研究因?yàn)闆]有獲益而中斷，中期分析結(jié)果顯示，來自41個(gè)中心的163例中位隨訪時(shí)間為9.4個(gè)月，其中111例死亡，PCI組（n=84）和Obs組（n=79）的中位OS分別為10.1個(gè)月和15.1個(gè)月（HR=1.38，95%CI 0.95～2.01，P=0.091）。與Obs比較，PCI顯著降低了腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)（12個(gè)月時(shí)為32.4% vs. 58.0%，P＜0.001），但兩組的中位PFS是相當(dāng)?shù)模?.2 vs. 2.4個(gè)月）。結(jié)論認(rèn)為，對(duì)ES-SCLC來說，化療緩解后進(jìn)行PCI對(duì)OS有負(fù)面影響，故不推薦ES-SCLC的PCI治療。

TRT和PCI對(duì)ES-SCLC的生存究竟有無益處一直具有爭(zhēng)議，荷蘭學(xué)者的研究為ES-SCLC病人接受TRT治療提供了有力的證據(jù)。但相反的是，日本的PCI研究的中期分析卻沒能得到陽性結(jié)果，PCI甚至對(duì)OS產(chǎn)生了不利影響，使得ESSCLC是否適合PCI更加撲朔迷離，還需要等待該研究的最終結(jié)果分析原因。

目前，聯(lián)合胸部放療的標(biāo)準(zhǔn)化療方案為EP方案，隨著化療藥物的推陳出新，其他化療藥物聯(lián)合放療也取得了較好的療效。伊立替康是強(qiáng)效的放射增敏藥物，IP方案能否替代EP方案成為放療的聯(lián)合方案也備受關(guān)注。美國學(xué)者對(duì)順鉑/伊立替康同步胸部放療治療LS-SCLC進(jìn)行了回顧性分析，評(píng)價(jià)了36例接受IP同步CRT的LS-SCLC病例。所有病人接受順鉑30mg/m ² 和伊立替康65mg/m ²，d1、d8，每21天一周期，共4周期，在第2周期時(shí)給予同步放療，共有29例病人接受每日兩次同步放療（45Gy），7例病人接受每日一次同步放療（54Gy），25例病人接受PCI。結(jié)果顯示，總緩解率為67%（18例CR，8 例PR），中位OS為19個(gè)月，1年生存率為60%，2年生存率為44%，3年生存率為30%。近年也有一些其他小樣本的回顧性研究認(rèn)為LS-SCLC患者采用伊立替康聯(lián)合順鉑同步放療是一種有效，耐受性好的治療方法，但仍需要前瞻性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)予以支持。

隨著對(duì)惡性腫瘤分子生物學(xué)發(fā)病機(jī)制的逐步深入研究，分子靶向治療已經(jīng)成為惡性腫瘤的一種重要治療方法。尋找驅(qū)動(dòng)基因異常和相應(yīng)的靶向藥物是腫瘤分子水平研究的重要方向。但目前尚未找到SCLC的有效靶點(diǎn)，所以SCLC的靶向治療仍然面臨著嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。

依維莫司（everolimus）是新型的口服哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑。有研究顯示，依維莫司對(duì)于未經(jīng)選擇的SCLC的二線有好的耐受性和有限的單藥抗腫瘤活性。依維莫司聯(lián)合EP方案一線治療ES-SCLC的Ⅰb期劑量爬坡研究，應(yīng)用Bayesian劑量遞增模型和研究者的觀點(diǎn)來確定初治廣泛期SCLC患者應(yīng)用everolimus聯(lián)合EP方案時(shí)，everolimus的每日或每周劑量。主要終點(diǎn)為第1周期DLT發(fā)生率。該研究是第一項(xiàng)依維莫司聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)EP方案治療廣泛期SCLC的臨床研究，確定依維莫司2.5mg/天+G-CSF+EP是初治ESSCLC患者可行的治療方案，該項(xiàng)研究也是第一項(xiàng)依維莫司聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)EP方案治療廣泛期SCLC的臨床研究。

Notch通路在胚胎發(fā)育中起重要作用，可調(diào)節(jié)干細(xì)胞和祖細(xì)胞，在許多人類腫瘤包括SCLC中起重要作用。OMP-59R5是一種全人IgG2 抗體，可抑制Notch2和3受體信號(hào)，在表達(dá)Notch 2和3的SCLC異種移植瘤模型中OMP-59R5有抗腫瘤活性。OMP-59R5聯(lián)合EP治療初治的廣泛期SCLC的Ⅰb期研究中OMP-59R5 第1天靜脈給藥，聯(lián)合依托泊苷100mg/m ²，第1～3天，順鉑80mg/m ²，第一天，共6周期。6周期后，病人繼續(xù)接受OMP-59R5單藥治療，每21天一周期，直至疾病進(jìn)展或毒性不可耐受。8例病人接受治療，沒有DLT發(fā)生，與OMP-59R5治療相關(guān)的不良事件包括乏力、貧血、腹瀉、惡心等，且大多數(shù)為1或2級(jí)，給予對(duì)癥治療后緩解。OMP-59R5 5mg組（n=3）的中位PFS為175天，3例獲得PR，7.5mg組（n=3）中3例SD，10mg組（n=2）中2例PR。研究結(jié)論認(rèn)為，OMP-59R5 聯(lián)合EP耐受性良好，沒有達(dá)到MTD，觀察到OMP-59R5令人鼓舞的抗腫瘤活性，更新的安全性、PK/PD和療效數(shù)據(jù)將會(huì)在以后公布，OMP-59R5是較有希望的SCLC靶向藥物。

SCLC的腫瘤發(fā)生和發(fā)展與Hh發(fā)育通路有關(guān)，Hh抑制劑可阻斷這一過程。Hedgehog（Hh）抑制劑LDE225聯(lián)合EP一線治療初治ES-SCLC的Ⅰ期臨床試驗(yàn)以確定LDE225聯(lián)合EP一線治療廣泛期SCLC的最大耐受劑量為研究目的。EP（E，120mg/m ² d1～d3；P，60mg/m ² d1），每日給予LDE225治療，獲得緩解或SD的病人繼續(xù)接受LDE225直至PD或毒性不可耐受。EP+LDE225治療后接受PCI治療，同時(shí)給予 LDE225治療。LDE225分 400mg/d和800mg/d兩個(gè)劑量組，如果有必要，給予200mg/d減量。14例病人接受治療如下：200mg（n=2）；400mg（n=7）；800mg（n=5）。3級(jí)毒性包括：貧血（n=1），血小板減少（n=1），CPK升高（n=1），乏力（n=2），和發(fā)熱（n=1）。3例病人出現(xiàn)4級(jí)中性粒細(xì)胞減少，1例病人死于不相關(guān)的心肌梗死。5例病人正在接受治療中。50%病人獲得PR（7/14，95%CI：27%～73%）；3例接受LDE225維持治療≥4個(gè)月，研究確定的MTD為在聯(lián)合EP治療時(shí)，LDE225 800mg/d，正在進(jìn)行該方案的Ⅱ期研究。

Amuvatinib（MP-470）是一種有效的，作用于c-Kit，PDGFα和Flt3的多靶點(diǎn)抑制劑，可抑制RAD51，與依托泊苷、多柔比星和拓?fù)涮婵档人幬镉袇f(xié)同作用。一項(xiàng)Amuvatinib聯(lián)合5種標(biāo)準(zhǔn)腫瘤治療方案治療晚期實(shí)體瘤的ⅠB期研究，評(píng)價(jià)了Amuvatinib聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療方案的最大耐受劑量（MTD）和安全劑量。結(jié)論認(rèn)為，Amuvatinib耐受性良好，與紫杉醇/卡鉑和卡鉑/依托泊苷聯(lián)合治療NE、SCLC和NSCLC時(shí)有抗腫瘤活性，計(jì)劃開展后續(xù)研究。

80%的SCLC中有VEGF的過表達(dá)。VEGF/VEGFR信號(hào)通路在SCLC的疾病進(jìn)展和化療耐藥中也發(fā)揮重要作用。在LS-SCLC患者中，VEGF表達(dá)是獨(dú)立的負(fù)性預(yù)測(cè)因子。阻斷VEGFR既可減緩腫瘤生長亦可增加SCLC細(xì)胞對(duì)化放療的敏感性。貝伐單抗聯(lián)合化療治療既往未接受過治療的廣泛期SCLC的隨機(jī)Ⅱ～Ⅲ期研究（IFCT-0802）中入組147例病人接受2周期誘導(dǎo)化療（CT）（EP或順鉑+環(huán)磷酰胺+表柔比星+依托泊苷 ［PCDE］）治療，3周為一周期。有效的病人1∶1隨機(jī)接受另外4周期CT或CT+Bev（7.5mg/kg）治療，隨后單藥Bev直至疾病進(jìn)展或毒性不可耐受。主要終點(diǎn)為4周期后的RR。在第一個(gè)2周期CT后，99例（67.3%）病人獲得RR，其中74例病人可以接受Bev治療并隨機(jī)到CT組（n=37）或 CT+Bev組（n=37）。CT組和CT+Bev組的中位CT數(shù)為6。CT+Bev組額外應(yīng)用Bev的中位數(shù)為4。4周期后仍然緩解的病人百分比CT組（89.2%）和CT+Bev組（91.9%）沒有差異。無論是PFS還是OS，CT組和 CT+Bev組均無明顯差異（中位PFS：5.5個(gè)月和5.3個(gè)月；中位OS：13.0個(gè)月和11.1個(gè)月），Bev沒有增加ES-SCLC病人的療效，將不會(huì)開展Ⅲ期研究。

VEGF的過表達(dá)與SCLC的不良預(yù)后相關(guān)。ZD6474 （Vandetanib）為口服的多靶點(diǎn)小分子酪酸激酶抑制劑（TKI），可同時(shí)作用于腫瘤細(xì)胞EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶。一項(xiàng)鉑類（P）加依托泊苷（E）聯(lián)合或不聯(lián)合ZD6474（Z）治療初治ES-SCLC的隨機(jī)雙盲Ⅱ期研究（Hoosier Oncology Group LUN06-113）結(jié)論認(rèn)為，PE聯(lián)合Z沒能改善廣泛期ES-SCLC 的TTP、RR、DCR或OS，且Z組的毒性較安慰劑組增加。該研究的給藥劑量如下：P（順鉑60mg/m ²或卡鉑 AUC=5） d1，E （120mg/m ²+順鉑或100mg/m ²+卡鉑） iv d1～d3，Z（100mg）或安慰劑每日一次口服，3周重復(fù)，共4周期。主要終點(diǎn)為TTP，次要終點(diǎn)為安全性、RR、DCR和OS。研究還評(píng)估了VEGF 的多態(tài)性。結(jié)果顯示，74例病人（33例安慰劑，A組；41例Z組，B組）入組，A和B組的中位OS分別為10.7個(gè)月和10.2個(gè)月，P=0.90；中位TTP分別為5.6個(gè)月和5.5個(gè)月，P=0.66。所以，不推薦Z聯(lián)合PE治療非選擇性廣泛期SCLC的進(jìn)一步研究。

Veliparib是一種新型高選擇抑制PARP的苯并咪唑類化合物，臨床前研究顯示與EP方案聯(lián)合治療SCLC有協(xié)同作用。美國學(xué)者基于此開展了一項(xiàng)評(píng)價(jià)veliparib聯(lián)合EP治療初治ES-SCLC的Ⅰ期研究（E2511）并評(píng)價(jià)了三藥聯(lián)合方案的安全性。研究設(shè)計(jì)選用3+3劑量遞增模式以評(píng)估安全性和明確veliparib 的Ⅱ期研究推薦劑量（RP2D），順鉑（75mg/m ²，D1）和依托泊苷（100mg/m ²，d1～d3），21天一周期。Veliparib的起始劑量為60mg（bid d1～d7），如果沒有DLT，計(jì)劃逐漸增加劑量至100mg（bid d1～d7），最低劑量為40mg（bid d1～d7）。該研究入組了9例病人，60mg時(shí)的耐受性最好（0/3 DLT）。100mg時(shí)1/6病人出現(xiàn)DLT（5級(jí)心衰）。所以研究認(rèn)為veliparib聯(lián)合EP治療初治ES-SCLC安全性較好，確定veliparib與EP聯(lián)合的MTD和RP2D為100mg bid，d1～d7，目前正在進(jìn)行該方案的隨機(jī)Ⅱ期臨床研究。在臨床研究中，BMN 673是最具有潛力的PARP1/2抑制劑（IC50＜1nM），BMN673治療轉(zhuǎn)移性SCLC的Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示BMN673對(duì)于既往治療過的SCLC有抗腫瘤活性，目前也正在進(jìn)行Ⅱ期研究。

縱觀SCLC的靶向治療研究，既往被認(rèn)為最有希望的抗血管生成藥物卻讓我們大失所望，而一些細(xì)胞信號(hào)通路抑制劑和PARP抑制劑在早期臨床研究中顯示出一定的優(yōu)勢(shì)，但還缺乏更高級(jí)別的證據(jù)。在沒有明確SCLC驅(qū)動(dòng)基因之前，我們只能采用這種“靶而不靶”的形式逐漸摸索，只有明確驅(qū)動(dòng)基因，SCLC的靶向治療才能見到曙光。

免疫靶向治療是近年的腫瘤領(lǐng)域研究熱點(diǎn)，免疫豁免假說認(rèn)為腫瘤組織內(nèi)可產(chǎn)生免疫抑制分子，逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，使活化的免疫效應(yīng)細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中不能發(fā)揮作用，阻斷免疫系統(tǒng)的負(fù)性調(diào)節(jié)機(jī)制是免疫治療的策略之一。腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)其識(shí)別及清除的機(jī)制有很多，目前研究熱點(diǎn)是機(jī)體免疫抑制信號(hào)通路，其涉及的分子包括CTLA-4、PD-1/PD-L1等，相應(yīng)的單克隆抗體藥物如ipilimumab、nivolumab、BMS-936559等已經(jīng)應(yīng)用于腫瘤的免疫治療并獲得了較好的效果。ipilimumab是一種非常有前景的可提高SCLC生存的免疫靶向藥物，CA184-041研究提示ipilimumab聯(lián)合化療治療ES-SCLC有較好的獲益，目前正在進(jìn)行多項(xiàng)ipilimumab聯(lián)合/不聯(lián)合化療治療SCLC的臨床研究，其中CA184-156研究是目前為止唯一一項(xiàng)ipilimumab治療SCLC的Ⅲ期研究（NCT10450761），中國也加入到該研究中，將提供更多中國人群應(yīng)用ipilimumab的臨床數(shù)據(jù)。目前尚無nivolumab、BMS-936559治療SCLC的相關(guān)報(bào)道，也期待以后能有這些藥物治療SCLC的臨床研究。

由于抗CTLA-4抗體和抗PD-1/PD-L1抗體的免疫作用機(jī)制不同，聯(lián)合免疫治療是否可以獲得更好的療效？評(píng)價(jià)ipilimumab和nivolumab聯(lián)合治療黑色素瘤的Ⅰ期研究結(jié)果提示，聯(lián)合治療晚期黑色素瘤優(yōu)于單藥，且具有快速、持久的反應(yīng)。這種免疫靶向藥物聯(lián)合治療的模式取得了良好療效，也為SCLC免疫靶向治療開啟了新的治療模式視角，目前正在進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期研究就評(píng)價(jià)了單藥nivolumab或nivolumab聯(lián)合ipilimumab治療4種晚期或轉(zhuǎn)移實(shí)體瘤（SCLC、三陰乳腺癌、胃癌和胰腺癌）的安全性和有效性（NCT01928394）。希望隨著對(duì)靶向腫瘤免疫反應(yīng)的分子機(jī)制研究的不斷深入，將會(huì)發(fā)掘更多的免疫治療靶點(diǎn)從而研發(fā)相關(guān)的抗體類靶向藥物，為SCLC治療帶來突破。

SCLC的治療仍然面臨著巨大的挑戰(zhàn)，SCLC具有復(fù)雜的異質(zhì)性，雖然目前在SCLC的轉(zhuǎn)化研究上投入很大，但能夠由臨床前期向臨床階段轉(zhuǎn)化的成果并不多，如何優(yōu)化SCLC的治療模式、研發(fā)有效的化療及靶向藥物、明確SCLC分子靶點(diǎn)等問題亟待我們?nèi)ソ鉀Q。近年來，免疫治療在腫瘤治療中凸顯出其抗腫瘤優(yōu)越性，有望能給SCLC治療帶來突破。相信未來隨著治療手段和治療理念的進(jìn)步，終究會(huì)開啟SCLC研究的新篇章。

1. Ying Cheng，Yun Fan，Xiaoqing Liu，et al. A randomized，multicenter phase Ⅲ study of lobaplatin/etoposide versus cisplatin/etoposide as first-line therapy in patients with extensive-stage small-cell lung cancer and circulating tumor cells（CTCs）as an exploratory biomarker. J Clin Onco，132：5s，2014（suppl；abstr 7595）.

2. Yosuke Kawashima，Naoto Morikawa，Shunichi Sugawara，et al. Randomized phase 2 study of carboplatin plus irinotecan（CI）versus carboplatin plus amrubicin（CA） for extensive disease small-cell lung cancer（ED-SCLC）：NJLCG0901. J Clin Oncol，2014， 32：5s（suppl；abstr 7521）.

3. Eckardt JR，von Pawel J，Papai Z，et al. Open-label，multicenter，randomized，phase Ⅲ study comparing oral topotecan/cisplatin versus etoposide/cisplatin as treatment for chemotherapy-naive patients with extensive-disease small-cell lung cancer.J Clin Oncol，2006，1 24（13）：2044-2051.

4. Fink TH，Huber RM，Heigener DF，et al. Topotecan/cisplatin compared with cisplatin/etoposide as first-line treatment for patients with extensive disease small-cell lung cancer：final results of a randomized phase Ⅲ trial. J Thorac Oncol，2012，7 （9）：1432-1439.

5. Morten Mau-Soerensen，Olfred Hansen，Bente Holm，et al. Randomized phase Ⅲ trial in extensive-disease small cell lung cancer comparing first-line etoposide to topotecan in combination with platinum. J Clin Oncol，2014，32：5s（suppl；abstr 7519）.

6. Junta Tanaka，Satoshi Watanabe，Hiroshi Kagamu，et al. Phase I study of dose-dense chemotherapy（DDC）alternating cisplatin（CDDP），topotecan（TPT），and paclitaxel（PTX）with CDDP，amrubicin（AMR），and PTX under granulocyte colonystimulating factor support for extensive-stage small-cell lung cancer（ES-SCLC）. J Clin Oncol，2014，32：5s（suppl；abstr e18553）.

7. Koichi Goto，Yuichiro Ohe，Takashi Seto，et al. A randomized phase Ⅲ study of cisplatin（CDDP），etoposide（ETOP）and irinotecan versus topotecan as second-line chemotherapy in patients with sensitive relapsed small-cell lung cancer（SCLC）：Japan Clinical Oncology Group study JCOG0605. J Clin Oncol，2014，32：5s（suppl；abstr 7504）.

8. Shadia Ibrahim Jalal，Nasser H. Hanna，Robin Zon，et al. Final results of a phase I study of amrubicin and cyclophosphamide in patients with advanced solid organ malignancies：HOG LUN 07-130. J Clin Oncol，2014，32：5s（suppl；abstr 7594）.

9. Kudo K，Ohyanagi F，Horiike A，et al. A phase Ⅱ study of S-1 in relapsed small cell lung cancer. Mol Clin Oncol，2013，1（2）：263-266. Epub 2013 Jan 14.

10. T. Evans BC，Cho K. Udud，et al. Cabazitaxel（Cbz）Vs Topotecan（Tpt）in Patients（Pts）With Small Cell Lung Cancer （sclc）with Progressive Disease During/After First-Line（1l）Treatment with Platinum-Based Chemotherapy（CTX）. Journal of Thoracic Oncology 9：4（suppl；abstr 670）.

11. Ben J. Slotman，Corinne Faivre-Finn，Harm van Tinteren，et al. Randomized trial on thoracic radiotherapy（TRT）in extensive-stage small cell lung cancer. J Clin Oncol，2014，32：5s（suppl；abstr 7502）.

12. Slotman B1，F(xiàn)aivre-Finn C，Kramer G，et al. Prophylactic cranial irradiation in extensive small-cell lung cancer. N Engl J Med，2007，357（7）：664-672.

13. Takashi Seto，Toshiaki Takahashi，Takeharu Yamanaka，et al. Prophylactic cranial irradiation（PCI）has a detrimental effect on the overall survival（OS）of patients（pts）with extensive disease small cell lung cancer（ED-SCLC）：Results of a Japanese randomized phase Ⅲ trial. J Clin Oncol，2014，32：5s（suppl；abstr 7503）.

14. Salini Sathya Naidu，Paul R. Walker，Teresa Parent，et al. Limited-stage small cell lung cancer treated with cisplatin/ irinotecan and concurrent thoracic radiation therapy. J Clin Oncol，2014，32：5s（suppl；abstr 7598）.

15. Besse B，Heist RS，Papadmitrakopoulou VA，et al. A phase Ib dose-escalation study of everolimus combined with cisplatin and etoposide as first-line therapy in patients with extensivestage small-cell lung cancer.Ann Oncol，2014，25（2）：505-511.

16. David R. Spigel，Alexander I. Spira，Robert M. Jotte，et al. Phase 1b of anticancer stem cell antibody OMP-59R5（anti-Notch2/3）in combination with etoposide and cisplatin（EP）in patients（pts）with untreated extensive-stage small-cell lung cancer（ED-SCLC）. J Clin Oncol，2014，32：5s（suppl；abstr 7601）.

17. Maria Catherine Pietanza，Lee M. Krug，Anna M. Varghese，et al. Phase I trial of the hedgehog（Hh）inhibitor，LDE225，in combination with etoposide and cisplatin（EP）for initial treatment of extensive stage small cell lung cancer（ES-SCLC）. J Clin Oncol，2014，32：5s（suppl；abstr 7602）.

18. Mita M，Gordon M，Rosen L，et al. Phase 1B study of amuvatinib in combination with five standard cancer therapies in adults with advanced solid tumors. Cancer Chemother Pharmacol. 2014 May 22［Epub ahead of print］.

19. Jean-Louis Pujol，Armelle Lavole，Bertrand Mennecier，et al. Randomized phase Ⅱ-Ⅲ study of bevacizumab in combination with chemotherapy in previously untreated extensive smallcell lung cancer：Results from the IFCT-0802 trial. J Clin Oncol，2014，32：5s（suppl；abstr 7505）.

20. Rachel E. Sanborn，Jyoti D. Patel，Gregory A. Masters，et al. A randomized double-blind phase Ⅱ trial of platinum（P） plus etoposide（E） with or without concurrent ZD6474（Z）in patients（pts） with previously untreated extensive-stage （ES） small cell lung cancer（SCLC）：Hoosier Oncology Group LUN06-113. J Clin Oncol，2014，32：5s（suppl；abstr 7506）.

21. Taofeek Kunle Owonikoko，Suzanne Eleanor Dahlberg，Saad A. Khan，et al. A phase 1 study of veliparib，a poly（ADP-ribose）polymerase（PARP） inhibitor，in combination with cisplatin and etoposide in extensive-stage small cell lung cancer（SCLC）patients：An Eastern Cooperative Oncology Group study （E2511）. J Clin Oncol，2014，32：5s（suppl；abstr 7523）.

22. Zev A. Wainberg，Saeed Rafii，Ramesh K. Ramanathan，et al. Safety and antitumor activity of the PARP inhibitor BMN673 in a phase 1 trial recruiting metastatic small-cell lung cancer （SCLC） and germline BRCA-mutation carrier cancer patients. J Clin Oncol，2014，32：5s（suppl；abstr 7522）.

23. Small EJ，Tchekmedyian NS，Rini BI，et al. A pilot trial of CTLA-4 blockade with human anti-CTLA-4 in patients with hormone-refractory prostate cancer. Clin Cancer Res，2007，13：1810-1815.

24. Reck M，Bondarenko I，Luft A，et al. Ipilimumab in combination with paclitaxel and carboplatin as first-line therapy in extensive-disease-small-cell lung cancer：results from a randomized，double-blind，multicenter phase 2 trial. Ann Oncol，2013，24（1）：75-83.

25. Wolchok JD，Kluger H，Callahan MK，et al. Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med，2013，369 （2）：122-133.