隨著分子生物學、免疫學及生物工程技術在腫瘤學中的應用，人們對小細胞肺癌（Small cell lung cancer，SCLC）的研究逐漸深入，陸續開展了化療新藥研發、化療方案優化、放療爭議問題研究、靶向治療和免疫治療等領域的研究，雖然并未取得“一蹴而就”的成績，但也希望能夠通過新的研究視角和治療方法，“跛行千里”獲得突破，本文將就2014年SCLC在上述研究領域的熱點研究做詳細介紹。

化療作為SCLC的主要治療手段之一，其在SCLC中的地位是其他治療手段無法替代的。依托泊苷聯合順鉑是SCLC治療的經典方案，但由于順鉑有明顯的劑量限制性腎毒性、耳毒性、神經毒性和消化道毒性，以及治療誘導性耐藥等缺點，限制了其在臨床長期、廣泛應用，所以人們試圖尋找其他能夠替代順鉑且毒性較低的藥物，最常用的替代藥物是卡鉑。除卡鉑外，是否有更好的能夠替代順鉑的藥物一直是人們的研究方向。第三代鉑類抗腫瘤藥物洛鉑（lobaplatin，LBP）與順鉑沒有交叉耐藥性，毒性與卡鉑類似。2014年ASCO年會上公布了我國研究者開展的一項洛鉑聯合依托泊苷（EL）與順鉑聯合依托泊苷（EP）一線治療廣泛期SCLC（ES-SCLC）的有效性及安全性動態隨機、平行對照、多中心Ⅲ期臨床研究結果（HNCA002），該研究將234例中國ES-SCLC患者隨機至EL組（n=122）和EP組（n=112），治療方案如下：EL組：洛鉑30mg/ m ²，d1；依托泊苷100mg/m ²，d1～d3，21天一周期；EP組：順鉑的方案為80mg/m ²，d1；依托泊苷100mg/m ²，d1～d3，21天一周期。主要終點為無進展生存期（PFS），次要終點事件包括毒性反應、QOL和總生存（OS）。在所有受試者中，有85例患者在基線、化療2周期末和疾病進展時進行了循環腫瘤細胞（CTCs）檢測。結果顯示，EL組和EP組的中位PFS分別為5.37個月和5.99個月，P=0.1638；疾病控制率（DCR）分別為 82.64% 和83.78%，P=0.8618，均無統計學差異。在治療毒性反應方面，與EP組相比，EL組的腎毒性明顯降低，分別為11.71% 和2.48%，P=0.0079。此外，EL組惡心和嘔吐的發生率也顯著降低（22.31% vs. 36.04%，P=0.0292，和 14.05% vs. 25.23%， P=0.0453）。在入組時和治療2個周期之后，與≥5CTCs的患者相比，＜5CTCs患者的OS顯著延長。研究結論認為，對于ES-SCLC病人來說，EL方案的PFS不劣于EP方案；在對治療的耐受性方面，EL方案優于EP方案。因此，對于中國的ESSCLC患者而言，EL方案或許是一線治療的新選擇。該研究也是全球首個將CTCs作為生物標記物監測SCLC療效的前瞻性研究，最終的結果將在以后報道。

伊立替康聯合鉑類是除EP方案外，唯一被推薦用于ESSCLC一線治療的化療方案。氨柔比星是近年來研究最多且最具前景的新藥，卡鉑聯合伊立替康（CI）和卡鉑聯合氨柔比星（CA）是非常有前景的卡鉑為基礎的方案，但二者孰優孰劣還不明確。NJLCG0901是一項對比CI和CA治療ES-SCLC安全性的Ⅱ期研究，以期為今后的Ⅲ期研究確定一個可以與卡鉑聯合依托泊苷（CE）作比較的最佳方案。入組的71例初治ES-SCLC病人隨機接受4-6周期卡鉑（AUC=5，d1） +伊立替康（70mg/m ²，d1、8）每3周重復或卡鉑（AUC=4，d1） +氨柔比星（35mg/m ²，d1～d3）每3周重復。主要終點為ORR，次要終點為PFS、OS和毒性。CI組和CA組的ORR分別為79% （95%CI：62%～91%）和89%（95%CI：73%～97%），中位PFS分別為5.1個月和6.3個月（HR=0.51，95%CI：0.30%～0.85%，P= 0.01），中位OS分別為14.9和15.9個月。≥3級毒性包括中性粒細胞減少（CI，53%和CA，89%），貧血（CI，26%和CA，20%），血小板減少（CI，18%和CA，14%）和中性粒細胞缺乏性發熱（CI，12%和CA，29%），沒有觀察到治療相關性死亡。因為CA組在數值上更優于CI且毒性可耐受，所以在未來的Ⅲ期研究中將選用CA方案。

除伊立替康外，拓撲替康也是常用的治療SCLC的喜樹堿類藥物之一，既往研究顯示不論是口服給藥還是靜脈注射，拓撲替康聯合順鉑一線治療ES-SCLC的療效非劣效于EP方案，但因血液學毒性更高，所以不能取代EP方案作為ESSCLC的一線治療選擇。2014年ASCO報道的一項依托泊苷對比拓撲替康一線治療ES-SCLC的Ⅲ期臨床研究結果再次驗證了以上結果。該研究入組既往未經治療的ES-SCLC病人，隨機給予6周期T（拓撲替康2.0mg/m ² iv，d1～d3；順鉑50mg/ m ² iv，d3）或 E（依托泊苷120mg/m ²，d1～d3；卡鉑iv AUC=5，d1），每3周重復。主要終點為OS，次要終點為緩解率、PFS和安全性。預計入組380例，但在入組了281例病人后，由于中期分析沒有獲益所以臨床研究提前終止。E和T組的中位PFS分別為6.6個月和6.9個月，P=0.55。T組中位OS和2年生存率分別為10.9個月和 9.2%，E組為9.8個月和8.7%，P=0.26，均沒有顯著差異。由此可見，拓撲替康仍不優于依托泊苷，研究還計劃進行生物標志物研究探討T或E更多的獲益因素，以探索是否能夠找到拓撲替康的優勢人群以提高療效。

目前，SCLC的新藥研究喜憂參半，雖然我們欣喜地看到氨柔比星、洛鉑等藥物可以給SCLC患者帶來獲益，使SCLC的治療有更多的治療選擇，但卻沒有能夠超過EP方案的藥物，如何優化藥物組合、尋找優勢人群等問題值得進一步研究。

目前SCLC的一線治療方案大多為兩藥聯合方案，改變治療模式比如多藥強強聯合能否獲得更好的療效呢？劑量密集化療（DDC）常被用于治療高危乳腺癌病人且可使部分病人獲益，DDC可否應用于治療SCLC并獲得較好的良好尚不明確。在粒細胞集落刺激因子（G-CSF）支持下交替使用順鉑（CDDP），拓撲替康（TPT）聯合紫杉醇（PTX）與CDDP，氨柔比星（AMR）聯合PTX交替使用的DDC方案一線治療ES-SCLC的Ⅰ期研究中，探索了DDC方案的劑量限制性毒性（DLT）、評估最大耐受劑量（MTD）和確定推薦劑量（RD）。給藥方式如下：CDDP（固定劑量為40mg/m ²，d1），TPT（1～1.2mg/m ²，d1～d4）和PTX（100～120mg/m ²，d4）；第5天給予來格司亭100μg/d皮下注射直至中性粒細胞數目達到5000/μl，隨后給予第二種聯合方案包括CDDP（固定劑量為40mg/m ²，d1），AMR（35～40mg/ m ²，d1～d3）和PTX（100～120mg/m ²，d4）。采用3+3隊列組合進行劑量水平遞增，最后確定DLTs為4級中性粒細胞減少或血小板減少超過7天，中性粒細胞缺乏性發熱、3或4級非血液學毒性和治療中斷超過28天。在入組的11例ES-SCLC 病人中，僅觀察到在最大劑量水平有1例病人出現DLT（中性粒細胞缺乏性發熱）；其他病人沒有出現DLTs。研究沒能夠證實MTD，因為治療中斷時間最短，所以結論認為，PlaTT-PAT：CDDP（40mg/m ²），TPT（1.2mg/m ²），AMR（40mg/m ²）和PTX（100mg/ m ²）是治療ES-SCLC安全且可行的交替治療DDC方案，但需要進一步臨床研究評估。

依托泊苷、伊立替康和拓撲替康是目前常用的SCLC二線治療藥物。一項Ⅱ期臨床研究顯示采用可以抑制拓撲異構酶Ⅰ和Ⅱ的順鉑，依托泊苷（ETOP）和伊立替康（PEI方案）每周給藥方案，可以較好的改善敏感復發SCLC病人的預后。隨后開展的一項采用PEI對比拓撲替康二線治療敏感復發SCLC的隨機Ⅲ期臨床研究（JCOG0605），以期證實PEI方案在二線治療敏感復發SCLC中優于拓撲替康。入組一線治療有效且在完成一線治療90天后出現復發/進展SCLC病人，1∶1隨機到PEI組（CDDP（25mg/m ²）每周，共10周，ETOP（60mg/ m ²），第1～3天，第1、3、5、7、9周給藥，伊立替康（90mg/m ²）第2、4、6、8和10周給藥，同時給予G-CSF支持治療或拓撲替康組（1.0mg/m ²） d1～d5，每3周重復，共4周期，主要終點為OS。共有180例病人隨機到拓撲替康組（n=90）和PEI 組（n=90）。結果顯示，PEI組的中位生存期（MST）為18.2個月，顯著高于拓撲替康組的12.5個月（HR 0.67，90%CI 0.51～0.88，P=0.0079）；PFS也顯著提高，分別為5.7個月和3.6個月（HR 0.50，95%CI 0.37～0.68，P＜0.0001），但PEI的毒性較高。通過以上結果可以看出，PEI方案可被推薦為敏感復發SCLC的標準二線治療。

通過以上研究可以看出，多藥聯合治療SCLC似乎可以提高SCLC的療效，但仍需開展大型臨床研究加以驗證。多藥聯合方案的安全性、是否優于經典EP方案也是我們應該尤其注意并解決的問題。

既往研究顯示蒽環類和環磷酰胺在多種腫瘤中有協同作用。氨柔比星作為蒽環類藥物中的新生勢力，是SCLC新藥研究中最有前景的化療藥物，目前已經開展了許多臨床研究，單藥治療SCLC有效。復發SCLC治療方案有限，氨柔比星是否可以治療復發SCLC尚無定論。氨柔比星聯合環磷酰胺治療晚期實體瘤Ⅰ期研究（HOG LUN 07-130）結果認為AMR和環磷酰胺治療復發SCLC人群安全有效。研究給予難治性實體瘤患者環磷酰胺Ⅳ 500mg/m ^2，d1+AMR Ⅳ，d1～d3（25～40mg/ m ²，每個隊列增加 5mg/m ²），21天一周期。共36例病人入組到劑量遞增組，18例為SCLC，其余為NSCLC、胸腔外小細胞癌和其他惡性腫瘤。中位周期數為4（范圍1～6），MTD確定為環磷酰胺500mg/m ²，AMR 30mg/m ²。3/4級中性粒細胞減少、貧血、血小板減少和中性粒細胞缺乏性發熱的發生率分別為33.3%、19.4%、25%和5.56%，其他3/4級毒性包括惡心、嘔吐、低鈉血癥、低鉀血癥和乏力。只有在SCLC或胸腔外小細胞癌中有PR，7例PR，5例SD，7例PD。獲得PR的病人中4例為鉑類敏感，3例為難治。中位緩解時間為4個月，中位PFS為3.06個月，中位OS為9.1個月，附加10例復發SCLC病人給予MTD劑量治療，9例評價為緩解。所以，氨柔比星聯合環磷酰胺是非常有前景的治療復發SCLC的新藥組合，但仍需開展進一步的臨床研究。

S-1是一種口服氟尿嘧啶衍生物藥物，能維持較高的血藥濃度提高抗腫瘤活性，且胃腸道毒性較低，目前已經開展了S-1治療NSCLC的臨床研究，且部分患者有較好的獲益。但其對SCLC是否有效呢？日本學者開展的一項Ⅱ期研究評價了S-1治療復發SCLC的有效性和安全性，遺憾的是，該研究結論認為，S-1單藥治療復發SCLC活性較低。研究入選人群為既往接受至少≥1種化療方案治療失敗的SCLC病人，給予S-1口服40mg/m ²每日2次，第1～28天，6周重復。26例病人入組，其中46%為敏感復發型SCLC。只有1例病人獲得客觀緩解（3.8%），中位PFS為1.1個月。中位OS為5.3個月，1年生存率為23%。最常見的3/4級毒性包括中性粒細胞減少（7.7%）、白細胞減少（7.7%）、貧血（7.7%）、低鈉血癥（7.7%）、皮疹（7.7%）、感染（7.7%）和腹瀉（3.8%），沒有出現中性粒細胞缺乏性發熱和治療相關性死亡。

Cabazitaxel（卡巴他賽）是下一代紫杉醇，既往研究顯示二線治療紫杉醇耐藥的腫瘤有效。今年歐洲肺癌大會上發布的一項Cabazitaxel對比拓撲替康治療采用含鉑方案一線治療期間或治療后進展的SCLC的隨機Ⅱ期研究，共入組179例一線治療后局部進展或轉移的SCLC病人，隨機給予Cabazitaxel或拓撲替康治療，直至疾病進展或毒性不可耐受，主要終點為PFS。遺憾的是，該研究結果顯示Cabazitaxel組的PFS僅為1.4個月，而拓撲替康為3.0個月，P＜0.0001；OS也沒有獲益，分別為5.2個月和6.8個月，P=0.0125。Cabazitaxel在SCLC二線治療臨床研究中失敗。

SCLC的新藥研究之路一直非常坎坷，極少有藥物能夠打破僵局，目前其他在研的化療新藥包括：CRLX101、Etirinotecan Pegol（NKTR 102）、Lurbinectedin（PM01183）、CPI-613等等，我們也期待這些藥物能帶來希望。

胸部放療和PCI可使局限期SCLC（LS-SCLC）的獲益，但ES-SCLC是否需要胸部放療和PCI目前尚無定論。荷蘭學者一項ES-SCLC胸部放療（TRT）的隨機試驗評估了TRT在ES-SCLC中的作用。該研究入組了（WHO 0-2）且在標準化療4～6周期后獲得緩解的ES-SCLC病人，隨機給予TRT（30Gy/10次）或不行TRT治療，所有病人均接受PCI。共有498例病人入組（每組249例），中位隨訪時間為24個月，88%的病人化療后有胸腔內病灶殘留。在數據分析時（2013年12月），仍有76例病人存活。TRT組的PFS較長（HR=0.73，CI 0.61～0.87，P=0.001），在9個月的時候OS曲線重疊，隨后偏向TRT組。TRT組和對照組的1年生存率（33% vs. 28%，P=0.066）沒有顯著性差異，TRT組2年生存率更高（13% vs. 3%；P=0.004）。該研究為ES-SCLC的胸部放療提供了更充分的循證醫學證據，TRT不但改善了ES-SCLC的PFS，且TRT組2年生存率更好，因此初始化療后緩解的ES-SCLC患者應該行TRT。

既往由Slotman B等人開展的一項ES-SCLC接受PCI的臨床研究結果顯示PCI可以降低腦轉移的風險并延長ESSCLC的OS。然而，該研究在入組前缺少MRI評估證實是否存在腦轉移，誘導化療中不包括順鉑且放療劑量有差異，所以研究結果一直存在爭議。2014年ASCO年會上公布的一項日本Ⅲ期隨機臨床研究結果顯示PCI可影響ES-SCLC的OS。接受一線含鉑雙藥化療后有效的ES-SCLC病人隨機接受PCI （25Gy/10f）或觀察（Obs），入組前病人需要做MRI證實沒有腦轉移，主要終點為OS。研究因為沒有獲益而中斷，中期分析結果顯示，來自41個中心的163例中位隨訪時間為9.4個月，其中111例死亡，PCI組（n=84）和Obs組（n=79）的中位OS分別為10.1個月和15.1個月（HR=1.38，95%CI 0.95～2.01，P=0.091）。與Obs比較，PCI顯著降低了腦轉移的風險（12個月時為32.4% vs. 58.0%，P＜0.001），但兩組的中位PFS是相當的（2.2 vs. 2.4個月）。結論認為，對ES-SCLC來說，化療緩解后進行PCI對OS有負面影響，故不推薦ES-SCLC的PCI治療。

TRT和PCI對ES-SCLC的生存究竟有無益處一直具有爭議，荷蘭學者的研究為ES-SCLC病人接受TRT治療提供了有力的證據。但相反的是，日本的PCI研究的中期分析卻沒能得到陽性結果，PCI甚至對OS產生了不利影響，使得ESSCLC是否適合PCI更加撲朔迷離，還需要等待該研究的最終結果分析原因。

目前，聯合胸部放療的標準化療方案為EP方案，隨著化療藥物的推陳出新，其他化療藥物聯合放療也取得了較好的療效。伊立替康是強效的放射增敏藥物，IP方案能否替代EP方案成為放療的聯合方案也備受關注。美國學者對順鉑/伊立替康同步胸部放療治療LS-SCLC進行了回顧性分析，評價了36例接受IP同步CRT的LS-SCLC病例。所有病人接受順鉑30mg/m ² 和伊立替康65mg/m ²，d1、d8，每21天一周期，共4周期，在第2周期時給予同步放療，共有29例病人接受每日兩次同步放療（45Gy），7例病人接受每日一次同步放療（54Gy），25例病人接受PCI。結果顯示，總緩解率為67%（18例CR，8 例PR），中位OS為19個月，1年生存率為60%，2年生存率為44%，3年生存率為30%。近年也有一些其他小樣本的回顧性研究認為LS-SCLC患者采用伊立替康聯合順鉑同步放療是一種有效，耐受性好的治療方法，但仍需要前瞻性的隨機對照試驗證據予以支持。

隨著對惡性腫瘤分子生物學發病機制的逐步深入研究，分子靶向治療已經成為惡性腫瘤的一種重要治療方法。尋找驅動基因異常和相應的靶向藥物是腫瘤分子水平研究的重要方向。但目前尚未找到SCLC的有效靶點，所以SCLC的靶向治療仍然面臨著嚴峻的挑戰。

依維莫司（everolimus）是新型的口服哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑。有研究顯示，依維莫司對于未經選擇的SCLC的二線有好的耐受性和有限的單藥抗腫瘤活性。依維莫司聯合EP方案一線治療ES-SCLC的Ⅰb期劑量爬坡研究，應用Bayesian劑量遞增模型和研究者的觀點來確定初治廣泛期SCLC患者應用everolimus聯合EP方案時，everolimus的每日或每周劑量。主要終點為第1周期DLT發生率。該研究是第一項依維莫司聯合標準EP方案治療廣泛期SCLC的臨床研究，確定依維莫司2.5mg/天+G-CSF+EP是初治ESSCLC患者可行的治療方案，該項研究也是第一項依維莫司聯合標準EP方案治療廣泛期SCLC的臨床研究。

Notch通路在胚胎發育中起重要作用，可調節干細胞和祖細胞，在許多人類腫瘤包括SCLC中起重要作用。OMP-59R5是一種全人IgG2 抗體，可抑制Notch2和3受體信號，在表達Notch 2和3的SCLC異種移植瘤模型中OMP-59R5有抗腫瘤活性。OMP-59R5聯合EP治療初治的廣泛期SCLC的Ⅰb期研究中OMP-59R5 第1天靜脈給藥，聯合依托泊苷100mg/m ²，第1～3天，順鉑80mg/m ²，第一天，共6周期。6周期后，病人繼續接受OMP-59R5單藥治療，每21天一周期，直至疾病進展或毒性不可耐受。8例病人接受治療，沒有DLT發生，與OMP-59R5治療相關的不良事件包括乏力、貧血、腹瀉、惡心等，且大多數為1或2級，給予對癥治療后緩解。OMP-59R5 5mg組（n=3）的中位PFS為175天，3例獲得PR，7.5mg組（n=3）中3例SD，10mg組（n=2）中2例PR。研究結論認為，OMP-59R5 聯合EP耐受性良好，沒有達到MTD，觀察到OMP-59R5令人鼓舞的抗腫瘤活性，更新的安全性、PK/PD和療效數據將會在以后公布，OMP-59R5是較有希望的SCLC靶向藥物。

SCLC的腫瘤發生和發展與Hh發育通路有關，Hh抑制劑可阻斷這一過程。Hedgehog（Hh）抑制劑LDE225聯合EP一線治療初治ES-SCLC的Ⅰ期臨床試驗以確定LDE225聯合EP一線治療廣泛期SCLC的最大耐受劑量為研究目的。EP（E，120mg/m ² d1～d3；P，60mg/m ² d1），每日給予LDE225治療，獲得緩解或SD的病人繼續接受LDE225直至PD或毒性不可耐受。EP+LDE225治療后接受PCI治療，同時給予 LDE225治療。LDE225分 400mg/d和800mg/d兩個劑量組，如果有必要，給予200mg/d減量。14例病人接受治療如下：200mg（n=2）；400mg（n=7）；800mg（n=5）。3級毒性包括：貧血（n=1），血小板減少（n=1），CPK升高（n=1），乏力（n=2），和發熱（n=1）。3例病人出現4級中性粒細胞減少，1例病人死于不相關的心肌梗死。5例病人正在接受治療中。50%病人獲得PR（7/14，95%CI：27%～73%）；3例接受LDE225維持治療≥4個月，研究確定的MTD為在聯合EP治療時，LDE225 800mg/d，正在進行該方案的Ⅱ期研究。

Amuvatinib（MP-470）是一種有效的，作用于c-Kit，PDGFα和Flt3的多靶點抑制劑，可抑制RAD51，與依托泊苷、多柔比星和拓撲替康等藥物有協同作用。一項Amuvatinib聯合5種標準腫瘤治療方案治療晚期實體瘤的ⅠB期研究，評價了Amuvatinib聯合標準化療方案的最大耐受劑量（MTD）和安全劑量。結論認為，Amuvatinib耐受性良好，與紫杉醇/卡鉑和卡鉑/依托泊苷聯合治療NE、SCLC和NSCLC時有抗腫瘤活性，計劃開展后續研究。

80%的SCLC中有VEGF的過表達。VEGF/VEGFR信號通路在SCLC的疾病進展和化療耐藥中也發揮重要作用。在LS-SCLC患者中，VEGF表達是獨立的負性預測因子。阻斷VEGFR既可減緩腫瘤生長亦可增加SCLC細胞對化放療的敏感性。貝伐單抗聯合化療治療既往未接受過治療的廣泛期SCLC的隨機Ⅱ～Ⅲ期研究（IFCT-0802）中入組147例病人接受2周期誘導化療（CT）（EP或順鉑+環磷酰胺+表柔比星+依托泊苷 ［PCDE］）治療，3周為一周期。有效的病人1∶1隨機接受另外4周期CT或CT+Bev（7.5mg/kg）治療，隨后單藥Bev直至疾病進展或毒性不可耐受。主要終點為4周期后的RR。在第一個2周期CT后，99例（67.3%）病人獲得RR，其中74例病人可以接受Bev治療并隨機到CT組（n=37）或 CT+Bev組（n=37）。CT組和CT+Bev組的中位CT數為6。CT+Bev組額外應用Bev的中位數為4。4周期后仍然緩解的病人百分比CT組（89.2%）和CT+Bev組（91.9%）沒有差異。無論是PFS還是OS，CT組和 CT+Bev組均無明顯差異（中位PFS：5.5個月和5.3個月；中位OS：13.0個月和11.1個月），Bev沒有增加ES-SCLC病人的療效，將不會開展Ⅲ期研究。

VEGF的過表達與SCLC的不良預后相關。ZD6474 （Vandetanib）為口服的多靶點小分子酪酸激酶抑制劑（TKI），可同時作用于腫瘤細胞EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶。一項鉑類（P）加依托泊苷（E）聯合或不聯合ZD6474（Z）治療初治ES-SCLC的隨機雙盲Ⅱ期研究（Hoosier Oncology Group LUN06-113）結論認為，PE聯合Z沒能改善廣泛期ES-SCLC 的TTP、RR、DCR或OS，且Z組的毒性較安慰劑組增加。該研究的給藥劑量如下：P（順鉑60mg/m ²或卡鉑 AUC=5） d1，E （120mg/m ²+順鉑或100mg/m ²+卡鉑） iv d1～d3，Z（100mg）或安慰劑每日一次口服，3周重復，共4周期。主要終點為TTP，次要終點為安全性、RR、DCR和OS。研究還評估了VEGF 的多態性。結果顯示，74例病人（33例安慰劑，A組；41例Z組，B組）入組，A和B組的中位OS分別為10.7個月和10.2個月，P=0.90；中位TTP分別為5.6個月和5.5個月，P=0.66。所以，不推薦Z聯合PE治療非選擇性廣泛期SCLC的進一步研究。

Veliparib是一種新型高選擇抑制PARP的苯并咪唑類化合物，臨床前研究顯示與EP方案聯合治療SCLC有協同作用。美國學者基于此開展了一項評價veliparib聯合EP治療初治ES-SCLC的Ⅰ期研究（E2511）并評價了三藥聯合方案的安全性。研究設計選用3+3劑量遞增模式以評估安全性和明確veliparib 的Ⅱ期研究推薦劑量（RP2D），順鉑（75mg/m ²，D1）和依托泊苷（100mg/m ²，d1～d3），21天一周期。Veliparib的起始劑量為60mg（bid d1～d7），如果沒有DLT，計劃逐漸增加劑量至100mg（bid d1～d7），最低劑量為40mg（bid d1～d7）。該研究入組了9例病人，60mg時的耐受性最好（0/3 DLT）。100mg時1/6病人出現DLT（5級心衰）。所以研究認為veliparib聯合EP治療初治ES-SCLC安全性較好，確定veliparib與EP聯合的MTD和RP2D為100mg bid，d1～d7，目前正在進行該方案的隨機Ⅱ期臨床研究。在臨床研究中，BMN 673是最具有潛力的PARP1/2抑制劑（IC50＜1nM），BMN673治療轉移性SCLC的Ⅰ期臨床試驗顯示BMN673對于既往治療過的SCLC有抗腫瘤活性，目前也正在進行Ⅱ期研究。

縱觀SCLC的靶向治療研究，既往被認為最有希望的抗血管生成藥物卻讓我們大失所望，而一些細胞信號通路抑制劑和PARP抑制劑在早期臨床研究中顯示出一定的優勢，但還缺乏更高級別的證據。在沒有明確SCLC驅動基因之前，我們只能采用這種“靶而不靶”的形式逐漸摸索，只有明確驅動基因，SCLC的靶向治療才能見到曙光。

免疫靶向治療是近年的腫瘤領域研究熱點，免疫豁免假說認為腫瘤組織內可產生免疫抑制分子，逃避免疫系統的監視，腫瘤細胞誘導調節性T細胞，使活化的免疫效應細胞在腫瘤微環境中不能發揮作用，阻斷免疫系統的負性調節機制是免疫治療的策略之一。腫瘤細胞逃避機體免疫系統對其識別及清除的機制有很多，目前研究熱點是機體免疫抑制信號通路，其涉及的分子包括CTLA-4、PD-1/PD-L1等，相應的單克隆抗體藥物如ipilimumab、nivolumab、BMS-936559等已經應用于腫瘤的免疫治療并獲得了較好的效果。ipilimumab是一種非常有前景的可提高SCLC生存的免疫靶向藥物，CA184-041研究提示ipilimumab聯合化療治療ES-SCLC有較好的獲益，目前正在進行多項ipilimumab聯合/不聯合化療治療SCLC的臨床研究，其中CA184-156研究是目前為止唯一一項ipilimumab治療SCLC的Ⅲ期研究（NCT10450761），中國也加入到該研究中，將提供更多中國人群應用ipilimumab的臨床數據。目前尚無nivolumab、BMS-936559治療SCLC的相關報道，也期待以后能有這些藥物治療SCLC的臨床研究。

由于抗CTLA-4抗體和抗PD-1/PD-L1抗體的免疫作用機制不同，聯合免疫治療是否可以獲得更好的療效？評價ipilimumab和nivolumab聯合治療黑色素瘤的Ⅰ期研究結果提示，聯合治療晚期黑色素瘤優于單藥，且具有快速、持久的反應。這種免疫靶向藥物聯合治療的模式取得了良好療效，也為SCLC免疫靶向治療開啟了新的治療模式視角，目前正在進行的一項Ⅰ/Ⅱ期研究就評價了單藥nivolumab或nivolumab聯合ipilimumab治療4種晚期或轉移實體瘤（SCLC、三陰乳腺癌、胃癌和胰腺癌）的安全性和有效性（NCT01928394）。希望隨著對靶向腫瘤免疫反應的分子機制研究的不斷深入，將會發掘更多的免疫治療靶點從而研發相關的抗體類靶向藥物，為SCLC治療帶來突破。

SCLC的治療仍然面臨著巨大的挑戰，SCLC具有復雜的異質性，雖然目前在SCLC的轉化研究上投入很大，但能夠由臨床前期向臨床階段轉化的成果并不多，如何優化SCLC的治療模式、研發有效的化療及靶向藥物、明確SCLC分子靶點等問題亟待我們去解決。近年來，免疫治療在腫瘤治療中凸顯出其抗腫瘤優越性，有望能給SCLC治療帶來突破。相信未來隨著治療手段和治療理念的進步，終究會開啟SCLC研究的新篇章。

1. Ying Cheng，Yun Fan，Xiaoqing Liu，et al. A randomized，multicenter phase Ⅲ study of lobaplatin/etoposide versus cisplatin/etoposide as first-line therapy in patients with extensive-stage small-cell lung cancer and circulating tumor cells（CTCs）as an exploratory biomarker. J Clin Onco，132：5s，2014（suppl；abstr 7595）.

2. Yosuke Kawashima，Naoto Morikawa，Shunichi Sugawara，et al. Randomized phase 2 study of carboplatin plus irinotecan（CI）versus carboplatin plus amrubicin（CA） for extensive disease small-cell lung cancer（ED-SCLC）：NJLCG0901. J Clin Oncol，2014， 32：5s（suppl；abstr 7521）.

3. Eckardt JR，von Pawel J，Papai Z，et al. Open-label，multicenter，randomized，phase Ⅲ study comparing oral topotecan/cisplatin versus etoposide/cisplatin as treatment for chemotherapy-naive patients with extensive-disease small-cell lung cancer.J Clin Oncol，2006，1 24（13）：2044-2051.

4. Fink TH，Huber RM，Heigener DF，et al. Topotecan/cisplatin compared with cisplatin/etoposide as first-line treatment for patients with extensive disease small-cell lung cancer：final results of a randomized phase Ⅲ trial. J Thorac Oncol，2012，7 （9）：1432-1439.

5. Morten Mau-Soerensen，Olfred Hansen，Bente Holm，et al. Randomized phase Ⅲ trial in extensive-disease small cell lung cancer comparing first-line etoposide to topotecan in combination with platinum. J Clin Oncol，2014，32：5s（suppl；abstr 7519）.

6. Junta Tanaka，Satoshi Watanabe，Hiroshi Kagamu，et al. Phase I study of dose-dense chemotherapy（DDC）alternating cisplatin（CDDP），topotecan（TPT），and paclitaxel（PTX）with CDDP，amrubicin（AMR），and PTX under granulocyte colonystimulating factor support for extensive-stage small-cell lung cancer（ES-SCLC）. J Clin Oncol，2014，32：5s（suppl；abstr e18553）.

7. Koichi Goto，Yuichiro Ohe，Takashi Seto，et al. A randomized phase Ⅲ study of cisplatin（CDDP），etoposide（ETOP）and irinotecan versus topotecan as second-line chemotherapy in patients with sensitive relapsed small-cell lung cancer（SCLC）：Japan Clinical Oncology Group study JCOG0605. J Clin Oncol，2014，32：5s（suppl；abstr 7504）.

8. Shadia Ibrahim Jalal，Nasser H. Hanna，Robin Zon，et al. Final results of a phase I study of amrubicin and cyclophosphamide in patients with advanced solid organ malignancies：HOG LUN 07-130. J Clin Oncol，2014，32：5s（suppl；abstr 7594）.

9. Kudo K，Ohyanagi F，Horiike A，et al. A phase Ⅱ study of S-1 in relapsed small cell lung cancer. Mol Clin Oncol，2013，1（2）：263-266. Epub 2013 Jan 14.

10. T. Evans BC，Cho K. Udud，et al. Cabazitaxel（Cbz）Vs Topotecan（Tpt）in Patients（Pts）With Small Cell Lung Cancer （sclc）with Progressive Disease During/After First-Line（1l）Treatment with Platinum-Based Chemotherapy（CTX）. Journal of Thoracic Oncology 9：4（suppl；abstr 670）.

11. Ben J. Slotman，Corinne Faivre-Finn，Harm van Tinteren，et al. Randomized trial on thoracic radiotherapy（TRT）in extensive-stage small cell lung cancer. J Clin Oncol，2014，32：5s（suppl；abstr 7502）.

12. Slotman B1，Faivre-Finn C，Kramer G，et al. Prophylactic cranial irradiation in extensive small-cell lung cancer. N Engl J Med，2007，357（7）：664-672.

13. Takashi Seto，Toshiaki Takahashi，Takeharu Yamanaka，et al. Prophylactic cranial irradiation（PCI）has a detrimental effect on the overall survival（OS）of patients（pts）with extensive disease small cell lung cancer（ED-SCLC）：Results of a Japanese randomized phase Ⅲ trial. J Clin Oncol，2014，32：5s（suppl；abstr 7503）.

14. Salini Sathya Naidu，Paul R. Walker，Teresa Parent，et al. Limited-stage small cell lung cancer treated with cisplatin/ irinotecan and concurrent thoracic radiation therapy. J Clin Oncol，2014，32：5s（suppl；abstr 7598）.

15. Besse B，Heist RS，Papadmitrakopoulou VA，et al. A phase Ib dose-escalation study of everolimus combined with cisplatin and etoposide as first-line therapy in patients with extensivestage small-cell lung cancer.Ann Oncol，2014，25（2）：505-511.

16. David R. Spigel，Alexander I. Spira，Robert M. Jotte，et al. Phase 1b of anticancer stem cell antibody OMP-59R5（anti-Notch2/3）in combination with etoposide and cisplatin（EP）in patients（pts）with untreated extensive-stage small-cell lung cancer（ED-SCLC）. J Clin Oncol，2014，32：5s（suppl；abstr 7601）.

17. Maria Catherine Pietanza，Lee M. Krug，Anna M. Varghese，et al. Phase I trial of the hedgehog（Hh）inhibitor，LDE225，in combination with etoposide and cisplatin（EP）for initial treatment of extensive stage small cell lung cancer（ES-SCLC）. J Clin Oncol，2014，32：5s（suppl；abstr 7602）.

18. Mita M，Gordon M，Rosen L，et al. Phase 1B study of amuvatinib in combination with five standard cancer therapies in adults with advanced solid tumors. Cancer Chemother Pharmacol. 2014 May 22［Epub ahead of print］.

19. Jean-Louis Pujol，Armelle Lavole，Bertrand Mennecier，et al. Randomized phase Ⅱ-Ⅲ study of bevacizumab in combination with chemotherapy in previously untreated extensive smallcell lung cancer：Results from the IFCT-0802 trial. J Clin Oncol，2014，32：5s（suppl；abstr 7505）.

20. Rachel E. Sanborn，Jyoti D. Patel，Gregory A. Masters，et al. A randomized double-blind phase Ⅱ trial of platinum（P） plus etoposide（E） with or without concurrent ZD6474（Z）in patients（pts） with previously untreated extensive-stage （ES） small cell lung cancer（SCLC）：Hoosier Oncology Group LUN06-113. J Clin Oncol，2014，32：5s（suppl；abstr 7506）.

21. Taofeek Kunle Owonikoko，Suzanne Eleanor Dahlberg，Saad A. Khan，et al. A phase 1 study of veliparib，a poly（ADP-ribose）polymerase（PARP） inhibitor，in combination with cisplatin and etoposide in extensive-stage small cell lung cancer（SCLC）patients：An Eastern Cooperative Oncology Group study （E2511）. J Clin Oncol，2014，32：5s（suppl；abstr 7523）.

22. Zev A. Wainberg，Saeed Rafii，Ramesh K. Ramanathan，et al. Safety and antitumor activity of the PARP inhibitor BMN673 in a phase 1 trial recruiting metastatic small-cell lung cancer （SCLC） and germline BRCA-mutation carrier cancer patients. J Clin Oncol，2014，32：5s（suppl；abstr 7522）.

23. Small EJ，Tchekmedyian NS，Rini BI，et al. A pilot trial of CTLA-4 blockade with human anti-CTLA-4 in patients with hormone-refractory prostate cancer. Clin Cancer Res，2007，13：1810-1815.

24. Reck M，Bondarenko I，Luft A，et al. Ipilimumab in combination with paclitaxel and carboplatin as first-line therapy in extensive-disease-small-cell lung cancer：results from a randomized，double-blind，multicenter phase 2 trial. Ann Oncol，2013，24（1）：75-83.

25. Wolchok JD，Kluger H，Callahan MK，et al. Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med，2013，369 （2）：122-133.