惡性淋巴瘤的診斷主要依靠淋巴結(jié)活檢來確立。因此，一個成功的淋巴結(jié)活檢是成功診斷的先決條件。惡性淋巴瘤的患者多數(shù)要做骨髓活檢或者骨髓穿刺，還有40%左右原發(fā)于結(jié)外，如胃腸道、上呼吸道、皮膚、眼眶、乳腺、甲狀腺、肺等處。用上述樣本進(jìn)行淋巴瘤的診斷和鑒別診斷，難度較淋巴結(jié)活檢更大。按照美國綜合癌癥網(wǎng)（NCCN）的指南要求，對于所有的淋巴瘤患者，病理學(xué)診斷的準(zhǔn)確是最重要的。因此，病理學(xué)診斷是后續(xù)一切治療工作的基礎(chǔ)。在臨床實(shí)踐中，病理醫(yī)師常常遇到的問題是活檢取材太少、制片不良以及無材料做有關(guān)免疫組織化學(xué)和分子生物學(xué)檢測等。這些問題常常會推遲或誤導(dǎo)病人的正確診斷，甚至造成治療上的偏差。

由于淋巴瘤的治療近年來有革命性的進(jìn)展，多種方法聯(lián)合治療和個性化治療。因此，對于病理學(xué)診斷的要求大為提高，不僅要求惰性、侵襲性和高度侵襲性，而且要精確到亞型?；瘜W(xué)靶向治療藥物，如美羅華等單克隆抗體的使用和骨髓移植的使用，許多以前認(rèn)為無法治愈的淋巴瘤亞型現(xiàn)在可治愈或得到完全緩解。美羅華加CHOP治療DLBCL已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)方案，療效遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于單用CHOP方案。因此，淋巴瘤的病理學(xué)診斷在治療方案制訂時是必不可少的。在治療過程中對病變部位（如骨髓、淋巴結(jié)、脾臟等）的再次活檢則成為監(jiān)測腫瘤的復(fù)發(fā)、了解治療效果和制訂新的治療方案的依據(jù)。

為了保證病理學(xué)診斷和分型的準(zhǔn)確，所有的患者都應(yīng)當(dāng)做腫大淋巴結(jié)的完整活檢，保證有足夠的組織進(jìn)行組織學(xué)、免疫組化、分子生物學(xué)和流式細(xì)胞術(shù)檢查。如果組織取材不足，或者制片不佳，應(yīng)當(dāng)再取活檢。即使患者有白血病血象和骨髓累及，對于考慮為濾泡性和套細(xì)胞淋巴瘤的患者仍然推薦活檢進(jìn)行分級。因此，對取材不足或制片不佳的病例進(jìn)行淋巴瘤的病理學(xué)診斷實(shí)際上蘊(yùn)藏著巨大的風(fēng)險(xiǎn)。

活檢淋巴結(jié)部位的選擇十分重要，一般要選擇腫大的淋巴結(jié)所在區(qū)域的最大淋巴結(jié)。應(yīng)盡量避免選擇腹股溝淋巴結(jié)作為活檢部位，因?yàn)楦构蓽狭馨徒Y(jié)常常由于慢性炎癥和纖維組織增生而難以得到正確的診斷。對于全身淺淋巴結(jié)腫大的患者，一般推薦做頸部和腋下淋巴結(jié)。在可能的情況下，應(yīng)當(dāng)完整取出同組腫大淋巴結(jié)中最大的淋巴結(jié)作為活檢材料。因?yàn)樯畈看罅馨徒Y(jié)有診斷價(jià)值，而小的淺表淋巴結(jié)可能只有非特異性的增生。在腹腔淋巴結(jié)或者淺表大的淋巴結(jié)活檢時，可以做冷凍切片以判定活檢組織是否取準(zhǔn)，而診斷等石蠟切片后作出。這樣可以避免因取材少或者不準(zhǔn)而使病人遭受再次活檢。

標(biāo)本的處理也是淋巴結(jié)病理學(xué)診斷的關(guān)鍵之一。淋巴結(jié)活檢新鮮標(biāo)本應(yīng)在取出后立即送到病理科，盡快由有經(jīng)驗(yàn)的技術(shù)員進(jìn)行處理。組織應(yīng)首先保證常規(guī)形態(tài)學(xué)診斷的需要，10%中性甲醛溶液固定的組織厚度不要大于3mm，固定時間一般小于12小時。石蠟切片厚度要小于4μm，最好2～3μm。HE染色在多數(shù)情況下可以滿足診斷的需要，Giemsa、PAS、網(wǎng)狀纖維是常用的特殊染色。石蠟包埋組織可以滿足免疫組織化學(xué)、FISH和基因重排分析等需要。在有條件的地區(qū)，可以將新鮮組織分離活細(xì)胞做流式細(xì)胞術(shù)和細(xì)胞培養(yǎng)等。其余的新鮮組織可以用液氮速凍后置-70℃冰箱保存，以備用做分子生物學(xué)檢查。

細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)對于淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移癌和結(jié)核等炎癥性病變有一定的價(jià)值，但是不推薦用于對淋巴瘤的首次病理診斷。對于已經(jīng)確診的淋巴瘤患者，可對有代表性的淋巴結(jié)用細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)和粗針活檢來診斷淋巴瘤的復(fù)發(fā)、進(jìn)行分期和了解治療效果。在做過穿刺的淋巴結(jié)可出現(xiàn)出血、壞死和肌纖維母細(xì)胞增生，在診斷時應(yīng)了解有無穿刺史，以免誤診為Kaposi肉瘤或其他腫瘤。對于身體情況不佳，難以耐受淋巴結(jié)活檢手術(shù)或者需要在縱隔、腹膜后等部位活檢的患者，可以用粗針穿刺活檢在一定程度上解決診斷問題。

臨床上有時會遇到患者僅僅有胸水、腹水或心包積液，或者腦脊液作為檢材。此時可將細(xì)胞懸液制成石蠟包埋的細(xì)胞塊，做有關(guān)的免疫細(xì)胞化學(xué)，甚至基因重排等分析，解決患者的診斷問題。

總之，淋巴結(jié)疾病和病變的檢查方法雖然已經(jīng)有了很大的改變。但是足夠的活檢組織和良好的常規(guī)染色切片仍然是最重要的。

從20世紀(jì)70年代以來，淋巴瘤的分類經(jīng)歷了巨大的變化，可以認(rèn)為是腫瘤分類中最復(fù)雜的，但也是最成功的。淋巴瘤的分類已經(jīng)從單純的臨床加組織病理學(xué)階段，發(fā)展到以臨床表現(xiàn)、病理組織學(xué)改變、免疫表型檢測（包括免疫組織化學(xué)和流式細(xì)胞術(shù)等）以及分子生物學(xué)手段（如基因重排分析、FISH和基因表達(dá)譜分析等）四結(jié)合的分類。在今天，沒有組織病理學(xué)和免疫表型檢測的結(jié)合，淋巴瘤的診斷幾乎是不可能進(jìn)行的，而流式細(xì)胞術(shù)、基因重排分析和FISH等也在國內(nèi)得到日益廣泛的使用，不僅大大提高了診斷的準(zhǔn)確性，而且為治療提供指導(dǎo)。

Rappaport1966年的非霍奇金淋巴瘤分類（表3-1）在我國和其他許多國家廣泛使用到20世紀(jì)80年代初。這一分類完全是基于形態(tài)學(xué)改變的。由于免疫學(xué)研究發(fā)現(xiàn)了淋巴細(xì)胞分為B細(xì)胞和T細(xì)胞，并且發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞在體外轉(zhuǎn)化，1975年左右，許多研究者運(yùn)用免疫學(xué)標(biāo)記對各種非霍奇金淋巴瘤和其來源的正常前體研究后提出了至少五種“功能”分類。其中最有影響的是美國的Lukes和Collins以及歐洲的Kiel分類（表3-1）。這兩種分類都由一系列亞型組成，以常規(guī)染色切片的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)加上免疫學(xué)來進(jìn)行淋巴瘤的功能分型。

20世紀(jì)70年代后期多個新分類出現(xiàn)，在病理學(xué)家和臨床醫(yī)生中引起混亂。為證明五個新分類和原有的Rappaport分類中哪一個最好，美國國立癌癥研究所在1982年組織了對1175例非霍奇金淋巴瘤的回顧性研究的基礎(chǔ)上，提出了一個新的建立在HE切片基礎(chǔ)上并與預(yù)后相關(guān)的分類，即“工作分類”（working formulation，表3-2）。該分類將非霍奇金淋巴瘤按照預(yù)后分成低度惡性、中度惡性和高度惡性三組，由10個主要亞型和其他組成，但并不考慮瘤細(xì)胞的免疫學(xué)表型。

工作分類在美國和許多國家得到較為廣泛的使用，但也有人把它看成是妥協(xié)的產(chǎn)物而不是理念上的進(jìn)展。

Kiel分類在歐洲自1975年以來得到廣泛的應(yīng)用。在世界各地也有越來越多的病理學(xué)家開始采用。1992年修改的Kiel分類（表3-3），是淋巴瘤病理診斷的一個重大進(jìn)步。該分類第一次將西方少見的外周T細(xì)胞淋巴瘤的亞型加以歸類，并與B細(xì)胞腫瘤形成對等類別；將惡性程度分為高度惡性和低度惡性兩級；列入新的亞型：套細(xì)胞淋巴瘤、單核細(xì)胞樣B細(xì)胞淋巴瘤、大細(xì)胞間變性淋巴瘤、淋巴上皮樣淋巴瘤和血管免疫母細(xì)胞淋巴瘤等。1992年的Kiel分類成為后來的REAL分類的基礎(chǔ)。

1994年底，國際淋巴瘤研究組提出了新的淋巴樣腫瘤的分類，稱為“修正的歐洲-美國分類”（revised European-American lymphoma classification，REAL分類，表3-4）。REAL分類在相當(dāng)大的程度上以1992年Kiel分類為基礎(chǔ)，并補(bǔ)充了新報(bào)告的臨床病理亞型。其出發(fā)點(diǎn)非常實(shí)際，只將那些可以區(qū)別出來的類型收入，而不按腫瘤細(xì)胞與淋巴樣分化的正常階段的關(guān)系來區(qū)別亞型。REAL分類的大多數(shù)類型都是有其臨床和實(shí)驗(yàn)室特點(diǎn)的實(shí)體：包括形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)表型、遺傳學(xué)特征、臨床表現(xiàn)和過程。REAL分類也重視組織學(xué)分級和臨床侵襲性之間的區(qū)別。REAL分類的大規(guī)模病例研究證明，REAL分類有一定的可行性，并且和預(yù)后有關(guān)。

如果Kiel分類中的兩種或更多的亞型與REAL分類的某種亞型相對應(yīng)，最常見的Kiel分類亞型以黑體標(biāo)明。

1994年以來在WHO的支持下，由美國血液病理學(xué)會和歐洲血液病理學(xué)會共同組織了新的WHO關(guān)于淋巴瘤和白血病分類（第3版）的起草工作。1996年12月完成分類的草案，2001年正式發(fā)表。WHO分類（第3版）實(shí)際上是一個更新的REAL分類并且擴(kuò)展到髓樣腫瘤、組織細(xì)胞腫瘤和肥大細(xì)胞腫瘤等領(lǐng)域，全面覆蓋所有淋巴造血系統(tǒng)腫瘤性疾病。

WHO分類第3版（表3-5）將淋巴樣腫瘤按照細(xì)胞起源分為3個大類：B細(xì)胞腫瘤、T細(xì)胞和NK細(xì)胞腫瘤以及霍奇金淋巴瘤。在B細(xì)胞腫瘤和T/NK細(xì)胞腫瘤中，又根據(jù)細(xì)胞的分化程度再分成前體（precursor）和成熟（mature）/外周（peripheral）兩類。各亞型的設(shè)立不單只是根據(jù)形態(tài)學(xué)改變，而是同時考慮到其有無獨(dú)立的流行病學(xué)、病因?qū)W、臨床表現(xiàn)、對于治療的反應(yīng)以及分子遺傳學(xué)等特點(diǎn)。在命名上，WHO分類基本上沿用了REAL分類，但做了小的改變。2001年版的WHO分類是將科學(xué)性和實(shí)用性結(jié)合的較好的一個分類，它的出臺和應(yīng)用，使得全世界的病理學(xué)家和血液病學(xué)家有共同的語言，使得淋巴瘤的分類和診斷趨于統(tǒng)一，為淋巴瘤的個體化治療提供了依據(jù)。這是一個重大的進(jìn)步。

WHO分類第3版的另一優(yōu)點(diǎn)是引入了亞型（subtype）和變型（variant）的概念。亞型指有獨(dú)特的臨床病理、免疫組化以及分子遺傳改變的類型，是獨(dú)立的實(shí)體，在治療上不同。而變型指在形態(tài)學(xué)上有可以識別的特點(diǎn)，而在臨床、免疫表型和分子遺傳學(xué)上無獨(dú)特之處的類型，在治療上變型與其歸屬的亞型并無不同。這解決了病理形態(tài)和臨床表現(xiàn)之間不一致的問題，也減少了淋巴瘤的亞型，使得WHO分類能夠得到臨床腫瘤學(xué)家的理解。此外，采用了將主要類型用下劃線注明的辦法，這樣，主要的B細(xì)胞腫瘤只有7種，T細(xì)胞腫瘤6種，霍奇金淋巴瘤2種（表3-5）。減少了病理學(xué)家和臨床醫(yī)生對此分類的抵觸。

REAL和WHO分類拋棄了以往的分級。以往將淋巴瘤分為低度惡性、中度惡性和高度惡性三級（或分為低度惡性和高度惡性兩級）的做法，在治療上有一定的指導(dǎo)價(jià)值。由于治療的進(jìn)展，常規(guī)的兩級或三級分級法已經(jīng)不能完全反映淋巴瘤的預(yù)后和治療反應(yīng)。REAL分類提出后，經(jīng)過臨床和病理學(xué)家的多次討論，按照淋巴瘤的全身化（generalization）程度，將其分為低危的惰性淋巴瘤（indolent lymphoma）、中危的侵襲性淋巴瘤（aggressive lymphoma）和高危的高度侵襲性淋巴瘤（highly aggressive lymphoma）?，F(xiàn)在對淋巴瘤的治療傾向于個體化治療，即按照組織學(xué)分型、免疫學(xué)改變、分子遺傳學(xué)特點(diǎn)、臨床分期、國際預(yù)后指數(shù)（international prognostic index，IPI）以及病人的個體情況進(jìn)行治療。結(jié)合我國目前的實(shí)際情況，尚不具備放棄分級的條件，因此在診斷中注明WHO分類的各亞型的侵襲程度仍是有價(jià)值的（表3-6）。對于淋巴瘤的侵襲性的新認(rèn)識是套細(xì)胞淋巴瘤不屬于惰性，而是侵襲性的。

2001年版的WHO淋巴造血組織分類第3版，為淋巴瘤的診斷和治療的標(biāo)準(zhǔn)化和交流提供了一個平臺，因此在全世界各地得到了廣泛的應(yīng)用。我國的病理學(xué)家和血液學(xué)家通過學(xué)習(xí)和使用WHO分類，在淋巴造血系統(tǒng)腫瘤的診斷和治療上有了很大的提高，在許多方面基本達(dá)到國際水平。

2006年起，WHO再次進(jìn)行了第4版淋巴造血組織腫瘤分類的修訂工作，這次修訂，仍然委托美國血液病理學(xué)會和歐洲血液病理學(xué)會進(jìn)行。8位主編者都是著名的血液病理學(xué)家。麻省總醫(yī)院的Harris、匹茲堡大學(xué)的Swerdlow、巴塞羅那大學(xué)的Campo、NIH的Jaffe、柏林自由大學(xué)的Stein、意大利博羅尼亞大學(xué)的Peleri負(fù)責(zé)淋巴樣腫瘤。參編者由來自美國、加拿大、歐洲、亞洲和澳大利亞的75位血液病理學(xué)家和同樣數(shù)量的血液學(xué)家和腫瘤學(xué)家組成。還成立了兩個臨床咨詢委員會，在2007年2月和3月分別對髓樣腫瘤及白血病、淋巴樣和組織細(xì)胞腫瘤的分類進(jìn)行咨詢。2007年9月在法國里昂舉行共識會議。第4版的WHO分類已經(jīng)于2008年9月出版（表3-7）。

同2001年的第3版分類比較，2008年的第4版沒有大的、根本性的改動。其分類的原則，即只界定具有獨(dú)特的臨床、病理形態(tài)、免疫標(biāo)記和分子遺傳特點(diǎn)的實(shí)體，仍然在第4版中堅(jiān)持下來。仍然按照細(xì)胞起源（B、T/NK和霍奇金）、細(xì)胞分化程度（前體和成熟）以及主要臨床表現(xiàn)（白血病性、結(jié)外為主和淋巴結(jié)為主）進(jìn)行分類。第4版的變動在于：淋巴樣腫瘤中的CLL、Waldenstrom巨球蛋白血癥、漿細(xì)胞性骨髓瘤以及皮膚淋巴瘤等的診斷和分期的標(biāo)準(zhǔn)達(dá)成了一致；增添了DLBCL的許多新變種；將淋巴結(jié)和皮膚原發(fā)的濾泡性淋巴瘤分開；增添了濾泡性淋巴瘤和淋巴結(jié)的邊緣區(qū)淋巴瘤新近認(rèn)識的主要見于兒童的亞型；將ALK陽性和ALK陰性的間變性大細(xì)胞淋巴瘤分開成為不同的亞型；新增了介于DLBCL和Burkitt淋巴瘤之間，介于DLBCL和HL之間的邊界性亞型；對皮膚原發(fā)淋巴瘤，參照WHO/EORTC分類進(jìn)行了改動，如皮膚的種痘水皰病樣淋巴瘤和慢性NK細(xì)胞性淋巴增生性疾病等；在外周T/NK細(xì)胞腫瘤中，新增了兒童系統(tǒng)性EB病毒陽性T細(xì)胞增生性疾??；將原來的母細(xì)胞性NK細(xì)胞淋巴瘤根據(jù)其細(xì)胞起源改稱母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞腫瘤，從淋巴瘤項(xiàng)下移到急性粒細(xì)胞白血病和相關(guān)前體細(xì)胞腫瘤項(xiàng)下；在診斷用語中進(jìn)行了小的改動，例如將前體淋巴母細(xì)胞性淋巴瘤/白血病改為淋巴母細(xì)胞性白血病/淋巴瘤，將邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤改為邊緣區(qū)淋巴瘤，將腸病型T細(xì)胞淋巴瘤改為腸病相關(guān)T細(xì)胞淋巴瘤等。

霍奇金?。℉odgkin disease，HD）在傳統(tǒng)上指存在Reed-Sternberg細(xì)胞（R-S細(xì)胞）和特征性的含有各種反應(yīng)性炎細(xì)胞及不同程度纖維化背景的一種惡性淋巴瘤。1832年，英國外科醫(yī)生Thomas Hodgkin首先報(bào)告了7例具有淋巴結(jié)腫大和脾臟大的病例。直到1865年Wilks才從臨床病理方面加以描述，同時命名為霍奇金病。隨著免疫學(xué)和分子生物學(xué)的進(jìn)展，霍奇金病現(xiàn)在已被認(rèn)為是一種來源于B淋巴細(xì)胞的惡性腫瘤，因此在2001年世界衛(wèi)生組織的第3版淋巴造血組織腫瘤分類中將霍奇金病改為霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）。

霍奇金淋巴瘤（霍奇金病）與其他腫瘤的最大不同在于腫瘤細(xì)胞（H/RS細(xì)胞）僅占所有細(xì)胞中的極少數(shù)（0.03%～10%），H/RS細(xì)胞散在分布于反應(yīng)性炎細(xì)胞和不同程度的纖維化背景之中。因此，根據(jù)腫瘤性H/RS細(xì)胞的多少和反應(yīng)性成分的變化，歷史上出現(xiàn)過的霍奇金淋巴瘤的形態(tài)學(xué)分類有：

Jackson和Parker（1949年）分類分為3個亞型：副肉芽腫型、肉芽腫型和肉瘤型。

Lukes和Butler（1966年）分類分為6個亞型：結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型、彌漫性淋巴細(xì)胞為主型、結(jié)節(jié)硬化型、混合細(xì)胞型、彌漫纖維化型、網(wǎng)狀細(xì)胞型。

Rye國際會議（1965年）討論決定將Lukes和Butler的6個亞型合并為4個亞型：淋巴細(xì)胞為主型、結(jié)節(jié)硬化型、混合細(xì)胞型、淋巴細(xì)胞減少型。該分類在世界范圍內(nèi)得到廣泛的應(yīng)用。

在歐洲，Lennert等（1974年）提出的分類包括結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型、彌漫性淋巴細(xì)胞為主型、富于淋巴細(xì)胞的混合細(xì)胞型、結(jié)節(jié)硬化型、混合細(xì)胞型、彌漫纖維化型、網(wǎng)狀細(xì)胞型和霍奇金肉瘤共8個亞型。

1994年底，國際淋巴瘤研究組提出了新的淋巴樣腫瘤的分類，稱為“修正的歐洲-美國分類”（REAL分類）。在對于霍奇金淋巴瘤的免疫表型、與EB病毒的關(guān)系、分子遺傳學(xué)特點(diǎn)、組織發(fā)生和發(fā)病機(jī)制研究的基礎(chǔ)上，提出新的霍奇金淋巴瘤分類。將其分為經(jīng)典型和結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型兩個大類。其中經(jīng)典型中除熟知的結(jié)節(jié)硬化型（NS）、混合細(xì)胞型（MC）和淋巴細(xì)胞減少型（LD）外，還增加了富于淋巴細(xì)胞的經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（LR-CHL）。

WHO2001年淋巴造血組織腫瘤分類中，繼承了REAL分類對霍奇金淋巴瘤的做法。2008年的WHO分類第4版，對此未加改動，只是將經(jīng)典型的各個亞型均加上了經(jīng)典型字樣（表3-5、表3-8）。

WHO2008年出版的淋巴造血系統(tǒng)腫瘤分類指出，霍奇金淋巴瘤的特點(diǎn)為：①通常見于淋巴結(jié)，尤其是頸部淋巴結(jié)；②臨床上多數(shù)患者為年輕人；③腫瘤組織中通常只有少量的單核或多核的瘤細(xì)胞（Hodgkin細(xì)胞和R-S細(xì)胞）位于豐富的非腫瘤性的炎性細(xì)胞和相關(guān)細(xì)胞的背景中；④腫瘤細(xì)胞周圍常常圍繞T淋巴細(xì)胞形成的玫瑰花環(huán)?；羝娼鹆馨土鍪且环N特殊的B細(xì)胞淋巴瘤，由結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型和經(jīng)典型兩個大類組成，二者在臨床特點(diǎn)、組織學(xué)上的背景細(xì)胞成分、免疫表型、基因表達(dá)譜分析以及與EB病毒的關(guān)系等方面均不同。經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的4個亞型在腫瘤細(xì)胞的免疫表型上相同，而在發(fā)病部位、臨床特點(diǎn)、生長方式、纖維化程度、背景細(xì)胞組成和瘤細(xì)胞異形性上均有所不同。因此，霍奇金淋巴瘤實(shí)際上是兩種不同B細(xì)胞來源的腫瘤。

原發(fā)于淋巴結(jié)和結(jié)外淋巴組織等處的惡性腫瘤絕大多數(shù)來源于淋巴細(xì)胞，故以往稱為惡性淋巴瘤，簡稱淋巴瘤。但原發(fā)于淋巴結(jié)的惡性腫瘤也可以來源于粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞等。在2001年和2008年，WHO關(guān)于淋巴造血組織腫瘤的分類中，將所有來源于淋巴細(xì)胞的惡性腫瘤稱為淋巴樣腫瘤（lymphoid neoplasm），指來源于淋巴細(xì)胞及其前體細(xì)胞的惡性腫瘤，包括惡性淋巴瘤（霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤）、淋巴細(xì)胞白血病、毛細(xì)胞白血病和漿細(xì)胞腫瘤（多發(fā)性骨髓瘤）等。淋巴樣腫瘤可發(fā)生在淋巴結(jié)、骨髓、脾臟、胸腺和結(jié)外淋巴組織等處。

由于淋巴細(xì)胞是機(jī)體免疫系統(tǒng)的主要成分，故淋巴瘤也可認(rèn)為是機(jī)體免疫系統(tǒng)的免疫細(xì)胞發(fā)生的惡性腫瘤。發(fā)生腫瘤性（克隆性）增殖的細(xì)胞為淋巴細(xì)胞（B細(xì)胞、T細(xì)胞和NK細(xì)胞等）及其前體細(xì)胞。淋巴樣腫瘤可以看成是被阻斷在B細(xì)胞和T細(xì)胞分化過程中某一階段淋巴細(xì)胞的單克隆性增生所致。由于淋巴樣腫瘤是免疫細(xì)胞來源的，因此淋巴樣腫瘤的患者?？砂l(fā)生各種免疫功能的異常，如血清免疫球蛋白的增高等。由于腫瘤性增生的淋巴細(xì)胞在形態(tài)學(xué)、免疫表型和生物學(xué)特性上都部分相似于其相應(yīng)的正常細(xì)胞，因此可以從形態(tài)學(xué)、免疫表型和基因水平上判定腫瘤細(xì)胞的屬性，輔助淋巴樣腫瘤的診斷。值得注意的是，多種淋巴瘤中均發(fā)現(xiàn)了非隨機(jī)性的染色體轉(zhuǎn)位，并定位了多種與淋巴瘤發(fā)病有關(guān)的融合基因，因此對于淋巴瘤的分子生物學(xué)研究可能成為闡明腫瘤發(fā)病機(jī)制的突破口（參看本書淋巴瘤的分子生物學(xué)一章）。本節(jié)主要根據(jù)2008年第4版WHO分類對淋巴細(xì)胞分化和淋巴瘤的關(guān)系進(jìn)行敘述，以幫助了解分類的基礎(chǔ)、原則。

2008年WHO分類將淋巴樣腫瘤定義為：B細(xì)胞和T/NK細(xì)胞腫瘤是成熟和不成熟的B細(xì)胞、T細(xì)胞或NK細(xì)胞處于不同的分化階段的克隆性增生所形成的腫瘤。

B細(xì)胞和T細(xì)胞腫瘤在形態(tài)學(xué)和免疫表型等許多方面再現(xiàn)了其來源的正常B細(xì)胞或T細(xì)胞的分化階段，所以可在某種程度上按照其分化分類，這也是迄今為止各種淋巴瘤分類的基礎(chǔ)。但是，并不是對于所有的淋巴瘤亞型都能找到其對應(yīng)的正常細(xì)胞分化階段，如毛細(xì)胞白血病，其對應(yīng)的正常B細(xì)胞分化階段仍然不清楚。

免疫系統(tǒng)由兩個主要部分組成，即先天的（innate）和適應(yīng)的（adaptive）免疫反應(yīng)。二者在免疫靶的性質(zhì)和免疫反應(yīng)的類型上均不同。先天性免疫系統(tǒng)代表機(jī)體的第一線非特異防御反應(yīng)，由NK細(xì)胞、CD3陽性、CD56陽性的T細(xì)胞或NK樣T細(xì)胞，以及γδ-T細(xì)胞組成黏膜和皮膚免疫防御屏障。它們的反應(yīng)不需要MHC協(xié)助去識別抗原，也不需要抗原呈遞細(xì)胞去誘導(dǎo)初始免疫反應(yīng)。該反應(yīng)是非特異的，不會產(chǎn)生免疫記憶。而適應(yīng)性免疫反應(yīng)系統(tǒng)則針對特異的病原，更加精密，具有特異性和記憶性。

B細(xì)胞來源的腫瘤與正常B細(xì)胞的不同分化階段幾乎一一對應(yīng)，這種相似也成為命名和分類的基礎(chǔ)。正常B細(xì)胞的分化是從骨髓progenitor B細(xì)胞開始的，progenitor B細(xì)胞分化為前B細(xì)胞，然后成為不成熟B細(xì)胞（B淋巴母細(xì)胞），經(jīng)過免疫球蛋白重鏈基因的VDJ基因重排后，部分未能成功重排的B淋巴母細(xì)胞進(jìn)入凋亡。與此階段對應(yīng)的腫瘤是B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤。重排成功的分化成為成熟的表面免疫球蛋白IgM和IgD陽性的Na?ve B細(xì)胞。期間經(jīng)過表達(dá)胞質(zhì)μ鏈的pre-B細(xì)胞和不成熟IgM陽性B細(xì)胞階段。Na?ve B細(xì)胞，通常表達(dá)CD5，是小的靜止淋巴細(xì)胞，循環(huán)于外周血，也定居于淋巴結(jié)的初級濾泡和濾泡外套層。套細(xì)胞淋巴瘤是CD5陽性Na?ve B細(xì)胞對應(yīng)的腫瘤。

Na?ve B細(xì)胞如果遇到與其表面的Ig受體相對應(yīng)的抗原，可以進(jìn)行轉(zhuǎn)化、增生，最后分化成為分泌抗體的漿細(xì)胞和記憶B細(xì)胞。Na?ve B細(xì)胞遇到抗原后的分化有以下兩種途徑：一種是遇到抗原的Na?ve B細(xì)胞轉(zhuǎn)化后可直接成熟為短壽的漿細(xì)胞，產(chǎn)生早期與抗原反應(yīng)的IgM抗體。這一不依賴T細(xì)胞的成熟過程發(fā)生在生發(fā)中心之外。這種濾泡外的成熟過程中是否存在IGH基因的體細(xì)胞超突變尚有爭議。另一種更為重要的途徑是暴露于抗原之后的B細(xì)胞進(jìn)入初級濾泡后增生成為中心母細(xì)胞。中心母細(xì)胞表達(dá)低水平的sIg并且關(guān)閉BCL2蛋白的表達(dá)。因此，中心母細(xì)胞及其前體很容易通過凋亡方式死亡。這些中心母細(xì)胞表達(dá)CD10和BCL6蛋白。

進(jìn)入生發(fā)中心的中心母細(xì)胞的IgH和IgL可變區(qū)基因再次發(fā)生體細(xì)胞超突變（somatic hypermutation）。這些突變使得原有的低親和力的抗原受體分子重組為高親和力的，或者引起非功能基因重排，使得轉(zhuǎn)化細(xì)胞凋亡。能夠產(chǎn)生高親和力Ig分子的B細(xì)胞可迅速增生，而不產(chǎn)生高親和力Ig分子的B細(xì)胞則進(jìn)入凋亡。這就是在顯微鏡下在淋巴結(jié)的生發(fā)中心可看到許多凋亡小體的原因。重排成功的B細(xì)胞還要經(jīng)歷受體編輯（receptor editing）等過程，進(jìn)行輕鏈的轉(zhuǎn)換。在生發(fā)中心還可以發(fā)生轉(zhuǎn)化B細(xì)胞產(chǎn)生抗體種類的改變，如IgM轉(zhuǎn)為IgG或IgA。

在生發(fā)中心內(nèi)，進(jìn)行了成功的IGH基因超突變的中心母細(xì)胞進(jìn)一步分化為中心細(xì)胞。而中心細(xì)胞由于體細(xì)胞突變和Ig種類的改變，與其前體中心母細(xì)胞相比具有在結(jié)合位點(diǎn)上有所改變的sIg。由于這些改變，中心細(xì)胞表面的sIg具有較高的親和力，因而可避免進(jìn)入凋亡。這些中心細(xì)胞可再表達(dá)BCL2蛋白。通過與FDC和T細(xì)胞表面的分子，如CD23和CD40配體的相互反應(yīng)，中心細(xì)胞可關(guān)閉BCL6蛋白的表達(dá)，進(jìn)一步分化成漿細(xì)胞或記憶B細(xì)胞。濾泡性淋巴瘤是生發(fā)中心B細(xì)胞（中心細(xì)胞和中心母細(xì)胞）的腫瘤，在大多數(shù)病例，是由于發(fā)生了染色體的異常易位t（14；18），造成BCL2蛋白的表達(dá)未能關(guān)閉，使得生發(fā)中心細(xì)胞未能進(jìn)入凋亡造成的。在濾泡性淋巴瘤中，腫瘤性的中心細(xì)胞數(shù)量一般多于中心母細(xì)胞，臨床上表現(xiàn)為惰性。

基因重排成功的B細(xì)胞通過其細(xì)胞表面的抗原受體分子（sIg）識別抗原，在輔助T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的幫助下，B細(xì)胞的反應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大。如果抗原刺激是持續(xù)的，B細(xì)胞分化達(dá)到它們的最終階段，即有抗體合成能力的漿細(xì)胞。如抗原刺激不是持續(xù)的，活化的B細(xì)胞轉(zhuǎn)入靜止階段，即記憶B細(xì)胞。這種細(xì)胞在再次受到抗原刺激時，可以直接轉(zhuǎn)化成為漿細(xì)胞，分泌高親和力抗體。

BCL6基因也在生發(fā)中心發(fā)生突變，不過其頻率小于IGH基因。不斷發(fā)生的引起克隆內(nèi)多樣性的IGH的可變區(qū)基因的突變是生發(fā)中心細(xì)胞的標(biāo)記。IGH可變區(qū)基因和BCL6基因的突變可被看成B細(xì)胞經(jīng)過生發(fā)中心的指標(biāo)。大多數(shù)的DLBCL至少有部分細(xì)胞是類似于中心母細(xì)胞，并具有IG基因可變區(qū)的突變，提示其來源于生發(fā)中心細(xì)胞。

Burkitt淋巴瘤細(xì)胞也為BCL6陽性并具有IGH基因的突變，也被認(rèn)為來源于生發(fā)中心母細(xì)胞。Burkitt淋巴瘤與DLBCL的瘤細(xì)胞均為增殖細(xì)胞，臨床上屬于侵襲性腫瘤。

生發(fā)中心后的記憶B細(xì)胞在周圍血中循環(huán)，部分分布于淋巴結(jié)、脾臟和黏膜相關(guān)淋巴組織（MALT）的濾泡邊緣區(qū)。邊緣區(qū)B細(xì)胞典型的表達(dá)全B細(xì)胞標(biāo)記，sIgM和少量IgD，不表達(dá)CD5和CD10。產(chǎn)生于生發(fā)中心的漿細(xì)胞進(jìn)入外周血，歸家至骨髓。漿細(xì)胞主要表達(dá)IgG或IgA，不表達(dá)sIg和CD20，但表達(dá)MUM1、CD79a、CD38和CD138。記憶B細(xì)胞和長命漿細(xì)胞有IG基因可變區(qū)的突變，但不會繼續(xù)突變?？赡芤?yàn)楸砻嬲纤乇磉_(dá)的原因，生發(fā)中心后B細(xì)胞具有歸結(jié)到其他受到抗原刺激的能力。因此，來自MALT的記憶B細(xì)胞可回到MALT，而來自淋巴結(jié)的記憶B細(xì)胞可回到淋巴結(jié)和骨髓。MALT、脾臟和淋巴結(jié)的邊緣區(qū)淋巴瘤分別對應(yīng)于生發(fā)中心后的來自結(jié)外、脾臟和淋巴結(jié)的記憶B細(xì)胞。漿細(xì)胞性骨髓瘤則對應(yīng)于歸家骨髓的漿細(xì)胞。常見的成熟B細(xì)胞淋巴瘤的免疫表型鑒別（表3-9）。

T細(xì)胞起源于骨髓的前體細(xì)胞，然后在胸腺成熟和獲得功能。抗原特異性T細(xì)胞在胸腺皮質(zhì)中成熟。能夠識別自身多肽的T細(xì)胞通過皮質(zhì)上皮細(xì)胞和胸腺護(hù)理細(xì)胞（nurse cell）介導(dǎo)的過程進(jìn)入凋亡消減，皮質(zhì)胸腺細(xì)胞表達(dá)不成熟的T細(xì)胞表型，表達(dá)TdT、CD1a、CD3、CD5和CD7。CD3首先表達(dá)于胞質(zhì)，然后表達(dá)于胞膜。胸腺皮質(zhì)細(xì)胞開始時不表達(dá)CD4和CD8，隨著成熟增加，可共同表達(dá)CD4和CD8，再進(jìn)一步成熟后，僅表達(dá)CD4或者CD8。此階段的對應(yīng)腫瘤，T淋巴母細(xì)胞性白血病/淋巴瘤（T-ALL/LBL），也可表達(dá)T細(xì)胞不同成熟階段的標(biāo)記。

胸腺髓質(zhì)細(xì)胞的免疫表型類似于外周淋巴器官的成熟T細(xì)胞。按照T細(xì)胞受體的不同，成熟T細(xì)胞有兩種：αβ-T細(xì)胞和γδ-T細(xì)胞。前者細(xì)胞表面的TCR由α鏈和β鏈構(gòu)成，后者的TCR由γ鏈和δ鏈構(gòu)成。以上兩種TCR均與CD3分子構(gòu)成復(fù)合物。NK細(xì)胞沒有完整的TCR復(fù)合物，活化的NK細(xì)胞胞質(zhì)表達(dá)CD3的ε鏈和ζ鏈，還表達(dá)CD2、CD7和胞質(zhì)CD8，但是不表達(dá)胞膜的CD3。典型的NK細(xì)胞表達(dá)CD16、CD56，可表達(dá)CD57和胞質(zhì)的細(xì)胞毒性顆粒蛋白。NK細(xì)胞通過ADCC反應(yīng)，或者通過涉及殺手活化受體和殺手抑制受體（killer inhibitor receptors，KIR）的繼發(fā)機(jī)制來殺死靶細(xì)胞，由于NK細(xì)胞不發(fā)生T細(xì)胞受體基因的重排，可以用抗不同KIR受體的抗體來分析NK細(xì)胞增生的克隆性。

先天性免疫系統(tǒng)的淋巴瘤主要發(fā)生在結(jié)外，與先天性免疫系統(tǒng)的正常分布相似。值得注意的是，許多兒童和青年人常見的T細(xì)胞和NK細(xì)胞腫瘤來自先天性免疫系統(tǒng)，包括侵襲性NK細(xì)胞白血病、兒童的系統(tǒng)性EBV陽性T細(xì)胞增生性疾病（LPD）、大多數(shù)肝脾T細(xì)胞淋巴瘤和皮膚黏膜的γδ-T細(xì)胞淋巴瘤。兒童最常見的T細(xì)胞淋巴瘤——間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL），也起源于細(xì)胞毒性T細(xì)胞，但是其正常前體細(xì)胞還不清楚。

γδ-T細(xì)胞不表達(dá)CD4和CD9，也不表達(dá)CD5。其中一個亞型可表達(dá)CD8。這類細(xì)胞只占正常T細(xì)胞的不到5%。主要分布在脾臟的紅髓、腸道上皮和其他上皮。γδ-T細(xì)胞淋巴瘤累及這些位置更多見，而其他部位則少見。γδ-T細(xì)胞具有有限制的抗原識別范圍，可能代表對抗細(xì)菌多肽，如熱休克蛋白的第一線防御。它們經(jīng)常參與到對分枝桿菌感染的反應(yīng)和黏膜免疫。

最近觀察到細(xì)胞溶解分子的模式與細(xì)胞起源和功能有關(guān)。例如，有5種粒酶（granzyme）在人體細(xì)胞中被證實(shí)。這些粒酶結(jié)構(gòu)相似，但其底物特異性和染色體定位不同。粒酶M是這一家族的新成員，具有不一般的酶特異性，在蛋氨酸、亮氨酸和正亮氨酸之后進(jìn)行分裂。所以粒酶M可能在先天性免疫系統(tǒng)反應(yīng)的效應(yīng)期中起到重要的作用。粒酶M的表達(dá)受制于NK細(xì)胞、CD3陽性CD56陽性T細(xì)胞和γδ-T細(xì)胞。但在其他細(xì)胞毒性細(xì)胞中粒酶M不表達(dá)。在淋巴瘤中，粒酶M表達(dá)于肝脾T細(xì)胞淋巴瘤、皮膚γδ-T細(xì)胞淋巴瘤和多數(shù)腸道T細(xì)胞淋巴瘤，提示上述腫瘤來自先天性免疫系統(tǒng)。

適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的T細(xì)胞是異質(zhì)性的，在功能上更為復(fù)雜。包括Na?ve T細(xì)胞、效應(yīng)T細(xì)胞（regulatory和cytotoxic）和記憶T細(xì)胞。值得注意的是，與結(jié)外的先天性免疫系統(tǒng)的T細(xì)胞淋巴瘤常發(fā)生在兒童和結(jié)外器官相反，適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的T細(xì)胞淋巴瘤多數(shù)發(fā)生于成人，主要位于淋巴結(jié)。

CD4陽性T細(xì)胞通過產(chǎn)生細(xì)胞因子，主要起調(diào)節(jié)者作用。可根據(jù)其細(xì)胞因子分泌的不同分為兩型：Th1和Th2。Th1細(xì)胞分泌白介素2（IL2）和干擾素γ，而不產(chǎn)生IL4、IL5或IL6。Th2細(xì)胞分泌IL4、IL5、IL6和IL10。Th1細(xì)胞提供的輔助作用主要作用于其他T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，而Th2的輔助作用主要給B細(xì)胞產(chǎn)生抗體。CD4陽性T細(xì)胞可對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生輔助或抑制作用，其組成的多個亞群最近才被認(rèn)識到。

最近認(rèn)識到在正常生發(fā)中心中存在獨(dú)特的CD4陽性T細(xì)胞亞群，這些細(xì)胞被稱為濾泡輔助T細(xì)胞（follicular T-helper cells，TFH），可為生發(fā)中心中的B細(xì)胞提供幫助。這些TFH細(xì)胞具有獨(dú)特的免疫表型，表達(dá)正常見于生發(fā)中心B細(xì)胞的相關(guān)標(biāo)記，如BCL6 和CD10。還表達(dá)CD4、CD57、PD1和產(chǎn)生化學(xué)趨化因子CXCL13及其受體CXCR5。CXCL13導(dǎo)致FDC的誘導(dǎo)和增殖。CXCL13也為表達(dá)CXCR5的T細(xì)胞和B細(xì)胞遷移到生發(fā)中心提供方便。近來研究發(fā)現(xiàn)，血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤中CXCL13表達(dá)增加，這一發(fā)現(xiàn)解釋了AILT的許多臨床和病理特點(diǎn)。如AILT患者可伴有多克隆性的高γ蛋白血癥、淋巴結(jié)內(nèi)的B細(xì)胞和CD21陽性的FDC的增生等。因此，目前認(rèn)為血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤是來自濾泡輔助T細(xì)胞的腫瘤。

另一種具有完全不同性質(zhì)的CD4陽性T細(xì)胞是調(diào)節(jié)T細(xì)胞（Treg）。其功能為關(guān)閉和抑制免疫反應(yīng)。這些細(xì)胞被認(rèn)為在防止自身免疫性疾病中起重要作用。Treg細(xì)胞高表達(dá)CD25和與CD4聯(lián)合的轉(zhuǎn)錄因子FOXP3。目前認(rèn)為成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤（ATLL）的瘤細(xì)胞表達(dá)CD25和FOXP3，是Treg來源的腫瘤，也解釋了為什么患者有明顯的免疫抑制。

近來的研究傾向于將T細(xì)胞淋巴瘤的病理或臨床表現(xiàn)與瘤細(xì)胞表達(dá)的細(xì)胞因子和化學(xué)趨化因子聯(lián)系起來，或與淋巴結(jié)內(nèi)的相關(guān)輔助細(xì)胞產(chǎn)生的這些因子聯(lián)系在一起。例如，ATLL患者的高血鈣與破骨細(xì)胞活化活性因子和分泌有關(guān)。一些T細(xì)胞和NK細(xì)胞腫瘤伴發(fā)的嗜血細(xì)胞綜合征與細(xì)胞因子和化學(xué)趨化因子的分泌導(dǎo)致的細(xì)胞溶解功能的異常有關(guān)。

分類是醫(yī)學(xué)的語言：疾病在其被診斷、治療和研究之前必須加以描述、定義和命名。在臨床實(shí)踐和研究中，對于疾病的一致的定義和命名是基礎(chǔ)。一個成功的分類中含有的疾病應(yīng)當(dāng)是定義清楚、臨床獨(dú)特、不互相重疊（自然排他的），而該分類還應(yīng)當(dāng)包含所有已知的亞型（集體無遺漏的），可作為進(jìn)一步觀察的基礎(chǔ)，并能為新信息的納入留有余地。分類有兩方面工作：種類的發(fā)現(xiàn)，即鑒定疾病類別的過程；種類的預(yù)報(bào)，即決定個體屬于哪個疾病類別的過程。病理學(xué)家在這兩個過程中都是決定性的。

WHO關(guān)于淋巴造血組織腫瘤的分類遵循了最初由國際淋巴瘤研究組（ILSG）提出的REAL分類的原則。同樣的原則也被應(yīng)用到髓樣腫瘤和組織細(xì)胞腫瘤中。REAL和WHO分類的基本原則是企圖定義可以被病理學(xué)家使用可利用的技術(shù)認(rèn)識的并且在臨床上不同的“真的”疾病。此過程中有3個重要的組成部分。第一，認(rèn)識到上述腫瘤的原因通常不清楚，而且可能是不同的，因此需要利用所有能利用的信息，包括形態(tài)學(xué)、免疫表型、遺傳學(xué)特點(diǎn)和臨床特點(diǎn)來定義。上述4個方面特點(diǎn)的重要性在各種亞型中是不一樣的。這取決于近來對這些特征的認(rèn)識，所以不存在哪一方面特點(diǎn)就是“金標(biāo)準(zhǔn)”。第二，認(rèn)識到由于淋巴造血組織腫瘤的復(fù)雜性，單個專家或一個專家小組不可能具有完全的權(quán)威性，而對于分類是否被接受，廣泛的一致性是必需的。所以本分類依靠在盡可能多的專家中達(dá)成對于疾病的定義和命名的一致。作者們認(rèn)為為了達(dá)到一致，妥協(xié)是必需的。而比一個不完美的分類更加糟糕的是，存在多個相互競爭的分類。最后，在病理學(xué)家對于擬定一個分類作出初步反應(yīng)的同時，相關(guān)的臨床醫(yī)生的態(tài)度對確保分類的使用和能否被臨床實(shí)踐接受是至關(guān)重要的。在WHO分類第3版出版時，其他分類的支持者同意使用新分類，這樣才結(jié)束了關(guān)于淋巴造血組織腫瘤分類數(shù)十年來的爭議。

WHO分類將造血系統(tǒng)的腫瘤性疾病按照細(xì)胞系分為：髓樣（myeloid）、淋巴樣（lymphoid）和組織細(xì)胞/樹突狀細(xì)胞。每一種亞型的正常前體是假定的。

前體腫瘤（急性髓樣白血病、淋巴母細(xì)胞淋巴瘤/白血病、急性混合型白血病和母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞腫瘤）在第4版中與更為成熟的腫瘤分開。

在成熟淋巴樣腫瘤各亞型則大致按照臨床表現(xiàn)排列（播散性常伴有白血病相、結(jié)外、惰性、侵襲性）。有的按照可推斷的分化階段排列，但是這一順序部分是武斷的，不是分類的一個完整的部分。

WHO分類的第4版中整合了自第3版以來在基礎(chǔ)和臨床方面的新信息。包括對某些疾病的新定義的標(biāo)準(zhǔn)、添加新的亞型，有的疾病按照遺傳學(xué)標(biāo)準(zhǔn)定義，尤其是在髓樣腫瘤，有的則要求結(jié)合形態(tài)學(xué)、免疫表型和臨床特點(diǎn)。在周圍血，骨髓和淋巴結(jié)標(biāo)本的免疫表型和遺傳學(xué)研究的頻繁使用也導(dǎo)致在無癥狀人群中發(fā)現(xiàn)的小克隆細(xì)胞群的存在。這包括見于慢性髓性白血病的具有BCR-ABL1轉(zhuǎn)位的小克隆、伴有BCL-2-IGH重排的小克隆以及具有CLL或FL表型的小細(xì)胞群（如單克隆性B淋巴細(xì)胞增多癥、原位濾泡性淋巴瘤、伴有單克隆B細(xì)胞的兒童濾泡增生）。在許多病例并不清楚的是，是否這些表現(xiàn)是一個腫瘤的早期改變、一個前體性病變或者是一個不重要的事件。這種情況類似于在血清學(xué)檢查中發(fā)現(xiàn)的小的單克隆性免疫球蛋白成分（意義不明的單克隆性γ病）。關(guān)于這些腫瘤的章節(jié)包括推薦的處理這些情況的意見。國際顧問委員會還考慮了對于CLL、漿細(xì)胞性骨髓瘤、Waldentrom巨球蛋白血癥和新的皮膚淋巴瘤亞型，以及對MPN的新的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

任何關(guān)于疾病分類的重要特點(diǎn)是需要周期性的復(fù)習(xí)和更新。美國血液病理學(xué)會和歐洲血液病理學(xué)會現(xiàn)在已經(jīng)具有10年以上的合作經(jīng)驗(yàn)。這兩個學(xué)會組織的關(guān)于分類更新的努力加強(qiáng)了臨床醫(yī)生與WHO的合作。在WHO分類制訂和更新中積累的這些經(jīng)驗(yàn)產(chǎn)生了新的令人激動的世界范圍內(nèi)的病理學(xué)家和腫瘤學(xué)家的合作與溝通。這有助于持續(xù)地理解和治療血液惡性腫瘤。多參數(shù)分類的方法，強(qiáng)調(diào)定義真正的疾病實(shí)體，在國際性的研究中顯示出可重復(fù)性。臨床上獨(dú)特的疾病實(shí)體、一致的定義和命名有助于臨床和染色體轉(zhuǎn)位研究的解釋。此外，對于疾病實(shí)體的精確分類也是基礎(chǔ)科學(xué)實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)髓樣和淋巴樣腫瘤的遺傳學(xué)改變的基礎(chǔ)。

淋巴樣腫瘤的分類基礎(chǔ)在于利用所有可利用的資料去定義疾病的實(shí)體。形態(tài)學(xué)和免疫表型對于大多數(shù)淋巴樣腫瘤的診斷已經(jīng)足夠。但是對于任何腫瘤，沒有唯一特異的抗原標(biāo)記，所以對于正確診斷來說，聯(lián)合形態(tài)學(xué)特征和抗原特異性標(biāo)記是必需的。大多數(shù)的B細(xì)胞淋巴瘤具有特征性的免疫表型表達(dá)譜，對于診斷非常有幫助。但是免疫表達(dá)譜對于T細(xì)胞腫瘤的亞型有時很少有幫助。

此外，某些抗原是廣譜的，其表達(dá)對于腫瘤診斷并非完全特異。例如，CD30陽性是ALCL的特點(diǎn)，但是也表達(dá)于其他T細(xì)胞和B細(xì)胞淋巴瘤以及霍奇金淋巴瘤。同樣，CD56陽性是鼻NK/T細(xì)胞淋巴瘤的特點(diǎn)，也可見于其他T細(xì)胞淋巴瘤和漿細(xì)胞瘤。在給定的疾病中，免疫表型的變異也可能發(fā)生。例如，多數(shù)的肝脾T細(xì)胞淋巴瘤是γδ-T細(xì)胞表型的，但有的病例可以為αβ表型。有的濾泡性淋巴瘤可能為CD10陰性。此外，免疫表型的缺失和異常，常常提示惡性的存在。

雖然腫瘤細(xì)胞的譜系（lineage）在大多數(shù)淋巴樣腫瘤是一個確定的特點(diǎn)，但近年來發(fā)現(xiàn)造血系統(tǒng)腫瘤中存在譜系可塑性（lineage plasticity）。譜系的轉(zhuǎn)換或多個譜系存在于不成熟的淋巴造血組織腫瘤中最為多見，而在成熟淋巴瘤罕見。

遺傳學(xué)特點(diǎn)在淋巴樣惡性腫瘤的分類中起到越來越重要的作用。在許多惰性B細(xì)胞淋巴瘤和白血病中確定了其特征性的遺傳學(xué)改變。但是對于多數(shù)T細(xì)胞和NK細(xì)胞腫瘤，其分子病理發(fā)生學(xué)機(jī)制仍然不清楚。遺傳學(xué)研究中，IGH和TCR基因重排分析和FISH是有價(jià)值的工具，可以確定B細(xì)胞和T細(xì)胞增生的克隆性，而幫助與反應(yīng)性增生的鑒別診斷，還可以鑒定與某些腫瘤相關(guān)的染色體轉(zhuǎn)位。

WHO分類強(qiáng)調(diào)臨床特點(diǎn)在診斷和定義腫瘤上的重要性。例如，MALT型和淋巴結(jié)或脾臟的邊緣區(qū)淋巴瘤，縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤和DLBCL，以及多數(shù)成熟T細(xì)胞和NK細(xì)胞腫瘤。淋巴樣腫瘤的診斷不應(yīng)當(dāng)在真空中作出，而是要與臨床病史密切結(jié)合。

不同的淋巴樣腫瘤的臨床過程從低度惡性到高度惡性各有不同。但是，在任何一個亞型或?qū)嶓w內(nèi)，其臨床行為均在一定的范圍內(nèi)。而且，在一個患者的臨床過程中，組織學(xué)或臨床的進(jìn)展經(jīng)常會遇到。由于以上理由，WHO分類并不企圖打算用分級的方法來限定淋巴樣腫瘤的惡性程度。隨著時間的推移，淋巴樣腫瘤可能獲得新的附加突變而發(fā)生克隆的演變，因而出現(xiàn)組織學(xué)或免疫表型的改變。此外，隨著時間推移的演變并不一定伴隨發(fā)展為更加惡性的淋巴瘤。例如，DLBCL患者可復(fù)發(fā)為更加惰性的克隆相關(guān)的濾泡性淋巴瘤。有的克隆演變可能是不可預(yù)測的，而且可能沒有明顯的聯(lián)系。例如，經(jīng)典型的霍奇金淋巴瘤患者繼發(fā)漿細(xì)胞瘤。

傳統(tǒng)上，經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（CHL）被認(rèn)為是與所謂的“非霍奇金淋巴瘤”不同的。但是隨著CHL屬于B細(xì)胞譜系的證實(shí)，人們認(rèn)識到在CHL和許多B細(xì)胞淋巴瘤之間存在巨大的重疊。WHO分類的第4版認(rèn)識到這一灰區(qū)的存在，并提出介于不同種類淋巴瘤之間的邊界性病例。

WHO分類采用的多參數(shù)途徑進(jìn)行的分類已經(jīng)為國際研究進(jìn)一步證實(shí)。它具有較高的可重復(fù)性，并增強(qiáng)了對于臨床資料和基因轉(zhuǎn)位的解釋。此外，對于疾病亞型的正確分類有利于在基礎(chǔ)科學(xué)實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)淋巴樣腫瘤的分子基礎(chǔ)。

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