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大生物時代

參與“人類基因組工程”的國家除了美國,還有英國、德國、西班牙、法國和日本等國家。中國也參與了一部分工作。

2000年6月26日,同一天,英國首相托尼·布萊爾在倫敦作出了同樣宣布。

2000年6月26日,這一天從多種意義上都標志著基因時代的到來。為了迎接這一天的到來,無數人經歷了艱辛的努力。

2000年6月26日,就從這一天開始,生物科學成為一種“大科學”(big science)。越來越緊密頻繁的國際合作交流,越來越多的傳統科學領域與生物科學融合,越來越多新的學科和分支開始向上游和下游延伸和發展……與歷史上所有學科的開發史都不一樣,基因組工程是公開的全球合作??肆诸D和布萊爾宣布:基因組工程的結果全部公開,不允許申請基因的專利,世界各國的科學家都可以自由瀏覽,成果屬于全人類。

Human Genome Project Timeline人類基因組工程時間表

年里發生的生物遺傳學中的重大事件1,在251990-1865上半部分:

年里發生的人類基因組工程中的重大事件13,在2003-1990下半部分:

在基因組工程的研發過程中,開發出無數讓人難以想象的先進設備和神奇技術,破解了不可勝數的疑難和謎團。文特爾的企業每天都有新的原型DNA出現,幾乎變成基因組的一座流水線生產廠……柯林斯和文特爾這兩個基因組工程的故事,被寫成幾十部小說,其中很多成為暢銷小說。

1987年,加利福尼亞的伯克利大學找到“線粒體夏娃”。

1987年,美國能源部展開世界上第一個人類基因組工程,他們認為這是原子輻射對人類影響研究的自然延伸,7年時間,預算10億美元。

1988年,美國衛生部國家健康研究院建立了一個專門研究機構進行人類基因組研究,與能源部競爭。

1990年,很多科學家到國會游說“基因組工程意義重大……DNA密碼可能揭開遺傳病的機理和其他疾病的根源,可以研發出新的生物藥品”……于是,能源部與衛生部的人類基因組工程合二為一。

這是一場瘋狂的競賽,文特爾的傳奇經歷成為家喻戶曉的故事。文特爾本人也被多次評為20世紀和21世紀最有影響的人物之一。

文特爾原來是國家健康研究院的一個生物學家,他從小就是一個調皮搗蛋的家伙。小學時騎著自行車追飛機(機場沒有柵欄)而被警察追捕;中學的時代追求女孩子過于熱烈,被他的“岳父”用槍頂著腦袋警告;高中的時代曾經靜坐示威兩天兩夜,抗議老師給他一個F(不及格)……1976年,21歲的文特爾來到激戰中的越南戰場,在一個軍隊醫院擔任衛生兵。眼看著上百個戰友在他的身邊死去,他感到生命沒有意義,于是跳進海里打算自殺。他游了很遠很遠,一條鯊魚用鼻子頂他的肚皮,似乎在問他:你在干什么?突然清醒的文特爾趕緊回頭向海岸游回去……

左圖:2000年完成的人類第一個基因組草稿的打印文本,按照23對染色體編號:僅僅4個字母的文本,相當于200本1,000頁的書

上圖:23對46個染色體。人類23對染色體中的22對稱為常染色體,最后一對X和Y稱為性染色體。23對染色體包含約30億“文件夾”核苷酸:4種堿基ACTG序列,全部序列稱為一個基因組

在人類基因組工程的實施期間,文特爾聽說RNA能傳遞制造蛋白質的信息。他想,為什么不能反過來用RNA去測序DNA?說干就干,他很快把一個基因的測序成本從5萬美元降低到20美元,他因此一下子發現了2700多個新的基因。本來,人類基因組工程的計劃是首先用幾年時間,拿第一個10億美元把46個染色體區分開來,然后交給不同的團隊分別去進行DNA測序。文特爾看不上沉悶枯燥漫長的人類基因組工程,認為參與工程的工程師都是“簽約的奴隸”。

1994年,文特爾向國家健康研究院領導的人類基因組工程申請經費支持。他認為細菌才是完整的生物,他要解讀細菌的DNA基因組。幾個月后,他的申請被拒絕了。專家權威們認為,他提出的測序辦法是“根本不可能的”。1995年,文特爾完成了世界上第一個細菌——流感嗜血桿菌(Haemophilus influenza)的完整DNA測序,這個基因組約有200萬個堿基。這是世界上第一個被完成測序的細菌。1996年,文特爾完成了世界上第二個細菌——生殖支原體(Mycoplasma genitalium)phi X174 (ΦX174)的完整DNA測序。一個月之后,人類基因組工程也完成了這個細菌的測序。連續贏得兩個回合的文特爾團隊不僅兩次奪得第一名,并且沒有拿過聯邦政府的一分錢資助。

單核苷酸多態性(Single Nucleotide Polymorphism,SNP)系指DNA序列單個核苷酸堿基之間的變異。上圖顯示4個個體的變異

1998年,文特爾成立了一個公司專門測序人類基因組。1953年艾德蒙·希拉里(Edmund Hillary,1919-2008)成為第一個登上珠穆朗瑪峰的人類,文特爾希望自己成為直接乘坐直升飛機登上生物科學珠穆朗瑪峰的第一個人——他的直升飛機就是他的各種異想天開的思路和大規模電腦系統。他的新公司開展的第一項工作是構建世界上最大的一套非軍用超級計算系統,計算能力超過世界上任何其他計算系統。

流感嗜血桿菌

生殖支原體

1998年,原定“15年完成”的基因組工程進展到第8年,官辦科研機構僅僅完成基因組測序的4%,很多人都被文特爾“3年完成全部測序”的宣言驚呆了。而且文特爾的全部預算僅為聯邦計劃的十分之一。

人類基因組工程的主任,虔誠的基督徒柯林斯在教堂祈禱了一個下午,他可能從耶穌那里得到了啟發。他修改了工程目標,不是在2005年完成基因組全部測序,而是在2001年完成基因組的草稿。他砍掉了一大批衛星計劃和子課題,全力以赴力爭完成這份基因組草稿。

1998年,空前慘烈的DNA競爭大會戰爆發了。文特爾像羅馬將軍一樣發表了瘋狂的演講,他的大軍一邊高聲喝彩,一邊像羅馬軍團一樣,大家一起用皮鞋猛蹬地板。雙方同時展開了一次又一次大規模軍備競賽,耗資數千萬美元的稀奇古怪的DNA測序設備被一個又一個研發出來。雙方的大軍不僅是腦力和體力的大決斗,也是精神和忍耐力的大比拼……他們雙方各自陣營的內戰也此起彼伏,例如在一次國際會議上,德國科學家和日本科學家互相批評指責對方的測序數據出現錯誤,誰都承擔不起競賽失敗的責任和因此而丟失的臉面……

1999年,文特爾宣布完成果蠅的1.2億個堿基測序——他占領了又一個制高點。緊接著,文特爾宣布突破10億個人類基因組堿基測序。國家健康研究院立刻堅決否認,指責文特爾沒有公布出來給大家審查。但是一個月后,國家健康研究院自己也宣布突破了10億個堿基,過了4個月又宣布突破20億個堿基……所有人的心里都明白,文特爾的大軍確實在發動一場豪賭,一場DNA測序的閃電戰。

2000年,克林頓總統親自宣布“雨過天晴”,基因組屬于全人類,成果不申請專利,向世界公開。

克林頓總統把兩個陣營的首領,文特爾和柯林斯,都請到新聞發布會的現場。參加這兩個基因組工程的科學家超過3000人,克林頓總統承認:“大政府的時代過去了?!?/p>

是的,大生物的時代來臨了。

2001年,兩個陣營的基因組草稿分別公布。經過對比,啟動僅僅兩年的私營企業陣營贏了,文特爾的草稿比政府的草稿更好。媒體和輿論普遍認為,如果沒有文特爾的挑戰,政府主導的基因組工程可能還是遙遙無期(2003年,完整的人類基因組測序才最后完成)。

文特爾和他的電腦系統,他用這套電腦對他本人的DNA進行了測序

2000年6月26日以后,各種DNA的數據庫成為一個長長的清單,并且全部開放、自由瀏覽。生物時代來到了。

機器人在高速自動準備DNA的測序

生物時代的最大特點之一是信息量的巨大和數據庫的爆炸性增長。我們看看一個著名大型雜志集團誕生的例子。

2001年,美國提出PLoS(科學公共文庫,Public Library of Science)。2003年,第一份PLoS雜志發行。同行評審、公開檢索、非營利是該雜志三大顯著特點。PLoS迄今已發行8種生物學雜志,年發表論文總量位居世界第一。

2012年,PLoS生物雜志系列群已經基本成型,其中PLoS Biology的檢索引用系數位居PLoS雜志第一,PLoS ONE年發表1.4萬篇論文,數量位居PLoS雜志第一……與此同時,面向全球的各種基因庫、基因銀行紛紛建立,也全部采用自由檢索方式。

2008年以后,各種基因工程一個又一個出現。測序的基因組對象包括人類——植物——動物——微生物——原生生物……基因技術的大量突破、新的技術和設備的大量出現,使人類進入了所謂的“第二代基因組測序技術時代”。我們不討論這些技術以及各種設備的發展和性能,現在我們看看僅僅幾年內“測試一個人類基因組的成本”的戲劇性變化。

從右圖可見,2007-2008年,美國基因測序技術出現突破,成本開始突然迅速下降。測試同一個目標,1990年的成本是30億美元,而此時,每個人類基因組的測序成本都降到了一萬美元以下。差距達到30萬倍,徹底打破了電子技術的摩爾定律(右圖的白線)。

每個基因組的成本。在2008年,曲線突然開始急速下降。圖片來源:美國國家健康研究院

測序成本的大幅度降低,引發了一大批新的基因工程的啟動:

測序成本不斷下降,各種基因工程和項目遍地開花,人類隨著生物技術沖進21世紀,而21世紀也因此被稱為生物世紀。

但是,“夏娃”出現十幾年后,人類還是沒有找到自己的先祖“亞當”……

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