12．日本iPS細胞研究如何領先世界

2018年11月9日，日本京都大學醫學部附屬醫院舉行記者會，宣布已經成功地使用iPS細胞，對一名患有帕金森疾病的男性進行了治療，目前效果良好。這是世界上首例使用iPS細胞治療帕金森病的手術。

大家知道，帕金森是天下一大難病，它是一種神經系統變性疾病，主要病理改變是腦部分泌多巴胺的神經細胞死亡，臨床表現為手腳顫抖、身體僵硬、行動遲緩，雖然不會立即危及生命，但是嚴重的話，會讓人失去基本的生活能力。各國的醫學專家們都在采用各種方法攻克這一難病，但是至今沒有找到很好的根治途徑，藥物治療的效果也是十分有限。

京都大學的醫學專家們介紹說，患者是一名50多歲的男性，被移植的是由他人iPS細胞培養的多巴胺神經祖細胞。在約3小時的移植手術中，醫生向這名患者腦部兩側注入了約240萬個多巴胺神經祖細胞，以修補生成多巴胺的神經細胞。目前，患者恢復情況良好。

不過醫學專家們說，手術效果和安全性還需要長期的觀察，觀察期為兩年。按照計劃，這次獲得日本政府批準實施的臨床移植手術試驗，還將對另外7名帕金森病患者進行同樣的治療。

為什么京都大學的醫學專家認為iPS細胞可以治療帕金森病呢？因為在過去幾年，他們對患有帕金森病的8只猴子進行了iPS細胞治療，結果顯示，不僅這些猴子的手足顫抖狀況得到改善，經過最長兩年時間的觀察，也沒有出現可能癌變的腫瘤。因此，京都大學的醫學專家們確認了iPS細胞治療帕金森病的有效性和安全性。

有必要跟大家解釋一下，什么是iPS細胞。

專業的醫學解讀是：iPS細胞的標準名稱，叫“人工多功能性干細胞”，這種多能干細胞，是指體細胞在導入多能遺傳基因，以及其他誘導因子的作用下進行基因的重新編排，從而得到擁有與胚胎干細胞相似的分化潛力的干細胞。

這些醫學概念聽起來有點玄乎，不好理解。我們說得白一點，就是iPS細胞也屬于干細胞的一種，但是屬于高級版，因為通過基因的重新編排，這種細胞具有跟你生下來時帶有的胚胎干細胞相似的分化潛能，并能產生出一種誘導性，可以進行定向的干細胞治療。理論上來說，使用iPS細胞可以再造人體器官，補充、修復人體受損器官和組織。譬如說，你的腎臟壞了，你可以使用自身細胞培植出來的iPS細胞再造一個腎臟換上去，而不需要等著別人捐給你。比如，你發現自己臉上有了皺紋，那就用iPS細胞修復自己的肌膚，讓60歲的老太太變成18歲的小姑娘。

我突然擔心，有一天，日本的化妝品公司會因為iPS細胞修復技術的廣泛應用，而沒有了生意。

發現這一基因重新編排機制的科學家，就是京都大學的教授山中伸彌，他因為這一重大發現而獲得了2012年的諾貝爾醫學獎。他在接到獲獎通知電話時，正在家里修洗衣機。

在日本，京都大學的綜合排名僅次于東京大學，位居第二。日本人喜歡說這么一句話：關東有“東大”，關西有“京大”，這“京大”指的就是京都大學。

日本18年間獲得18個諾貝爾獎，其中醫學獎和化學獎的獲得者，大多數是從京都大學畢業，或者在京都大學工作過。因此，京都大學成為日本未來醫學研究的核心基地，也是全世界最為矚目的尖端醫學研究高地。

帕金森病的iPS細胞治療，就是京都大學的醫學專家們實施的。

這不是日本第一次使用iPS細胞治療疾病。早在2014年，一名70歲的日本女患者成為全世界第一例接受iPS細胞移植手術的“幸運兒”。日本理化研究所的研究小組在當年9月，利用能發育成多種細胞的iPS細胞制成視網膜細胞，并成功地移植到一名滲出型老年黃斑變性女患者的右眼中。這是世界首例利用自身的iPS細胞完成的移植手術。

2017年2月，大阪大學與京都大學、理化學研究所、神戶中央市民醫院4家機構聯合實施了一次使用他人的iPS細胞轉換為視網膜細胞的手術，使5名患有黃斑變性眼疾的病人重見了光明。

京都大學iPS細胞研究所還與武田制藥等日本醫藥公司合作，在2015年用iPS細胞制成的腎臟細胞，成功治愈了急性腎功能不全這一重大疾病。目前，醫學專家們正在做進一步的研究，希望讓腎透析成為歷史。

2018年9月，日本科學家們做了一件聽起來非常科幻的事情——他們成功地在人類血液中制造出了未成熟的卵細胞。京都大學教授齊藤通紀的研究團隊稱這項工作是iPS細胞研究的一個新突破。因為這一突破可能意味著未來某一天嬰兒可以在實驗室里誕生，而這一切只要有嬰兒親屬的身體組織或血液就可能實現。

京都大學的研究小組在這之前，已經利用干細胞研制出了老鼠的卵細胞和精子。不過眼下這種方法制成的卵子還不太成熟，它們無法受精。研究小組表示，這為嬰兒的出生打開了一扇門，讓他們通過用在世或已故親屬的遺傳物質誕生在這個世界上。這項研究將為那些不孕不育的夫婦或同性伴侶提供一種擁有自己DNA的孩子的新方法。

接下來，研究人員將開始研究如何制作出具備受精能力的卵子。

東京大學也不甘示弱，他們的研究小組把iPS細胞制成的數萬個胰島密封到極細的小管中，再植入3只患有糖尿病的小猴子體內。結果幾天后，3只猴子的血糖降至正常值，而且直到20天后仍然保持正常。研究小組計劃5年后開始為糖尿病患者進行臨床移植試驗。

對iPS細胞進行研究的，不只是京都大學和東京大學，幾乎日本全國主要的大學都在從事這一方面的研究，而且日本各大醫藥公司也積極參與，日本的目標，是成為世界再生醫療大國。

那么，除了以上這些研究成果之外，日本在iPS細胞研究中，還取得了哪些最新的成果？

首先是大阪大學的研究團隊利用iPS細胞制作的肝細胞進行移植，成功改善了患有肝臟疾病小鼠的癥狀，有望應用于肝硬化等肝臟疾病的再生醫療。

慶應大學心內科教授福田惠一研究團隊將iPS細胞轉化來的心肌細胞培養成直徑約0.2毫米的細胞團，然后將約1000個細胞團注射到擴張型心肌病與充血性心肌病患者的心臟內，以期達到治愈的目的。這一團隊已經將臨床研究計劃書遞交給了日本厚生勞動省審批。

另外，慶應大學的神谷和作副教授帶領的研究團隊，成功用iPS誘導分化出內耳間隙形成細胞，將可以治療遺傳性耳聾。

京都大學江藤浩之教授的研究團隊在2018年9月，已經向厚生勞動省遞交了基于iPS細胞的血小板對再生障礙性貧血病人進行臨床試驗計劃的申請。厚生勞動省再生醫療等評價委員會正式批準了該臨床研究計劃。這也是繼頑固眼疾、心臟病和帕金森之后，日本iPS細胞研究又成功踏進了第四大臨床實用領域。

目前，日本醫學界還在關注以橫濱市立大學為主的一個研究團隊在研究培植人工再造肝臟、腎臟、胰臟、肺、心臟等器官。這一研究的核心人物，是年僅31歲的年輕教授武部貴則。他在2018年2月，還兼任了東京醫科齒科大學教授，成為這兩所學校歷史上最年輕的教授。參與這一項革命性技術研究的，還有日本幾所醫學研究所和醫藥公司，正在成為日本產學研合作的重大工程。

我們還注意到一個中日兩國合作的新動向。

慢性腎功能衰竭的患者，在數月或者數十年間腎的機能會漸漸衰退，最終必須完全依賴人工透析或者腎移植來維續生命。與老齡化和糖尿病相伴，全世界腎衰竭病人也在不斷增加。但由于捐獻的腎源捉襟見肘，絕大部分腎功能衰竭患者只能依賴透析。透析相關醫療費用大概一年500萬日元（約30萬元人民幣）以上，日本目前約有33萬人正在接受透析治療。全世界因為付不起高昂透析費而只能坐以待斃的腎衰竭患者超過200萬人。

日本慈惠醫科大學橫尾隆教授帶領的研究團隊通過藥物誘導，使用iPS細胞成功實現了大鼠與小鼠間的腎臟再生。有消息說，中國藥監當局對這一項技術的臨床研究展示出積極開放的態度。橫尾教授稱，如果這一臨床研究最先在中國獲得批準，將會首先得到中國臨床試驗的相關數據。基于這些數據分析，再在日本實施臨床試驗也是一種選擇。2018年中國能夠批準該臨床試驗的話，則一兩年內日本跟進開展該臨床研究的可能性極大。

但是，我們注意到，再生醫療關聯技術涉及領域廣泛，試劑、細胞培養和分離裝置、生成工藝等，想在短時間內實施起來也不那么簡單。雖然京都大學iPS細胞研究所所長山中伸彌教授持有iPS細胞發明的基本專利，但是從血液中制取iPS細胞的重要技術之一的專利則由一家美國公司先行獲得，就是后來被富士膠片收歸旗下的CDI公司。2016年，富士膠片將該技術在日本的專利權也納入囊中。為此，京都大學iPS細胞研究所向政府監管部門遞交了異議申辯書。

高品質細胞的高效制備是iPS細胞產業應用的關鍵所在。如果所有應用者都首先要向富士膠片支付奇高的巨額專利授權費，那么必然對iPS細胞產業孵化造成不可承受之重。鑒于此，山中教授希望壓縮富士膠片的授權費。盡早將日本技術推向醫療應用是日本學界和產業界雙方的共同心愿。異議申辯的最終結果遲遲未出，雙方都意識到如此僵持下去不是辦法，所以在庭外進行了談判。2018年6月，雙方達成了協議：不管異議申辯書的審理結果如何，都會通力合作。

iPS細胞產業化之路本來就崎嶇不平，在關鍵時刻，日本研究者、專利擁有者以及設備制造者，還是采取了抱團求發展的方式，一起為人類最終攻克各種大病難病貢獻力量。我們相信，iPS細胞的研究在未來幾年內一定能夠獲得突破性進展，日本在這一領域已經走在了世界的前列，我們中國也在努力之中。世界各國如果能夠開展通力合作的話，人類將會變得更加健康長壽。