5.6　手性分子的形成

5.6.1　手性分子的形成過程

（1）生物體中的手性分子

在生物體內(nèi)存在著許多手性化合物，而且?guī)缀醵际且詥我坏膶?duì)映體存在。其中為人們熟知的是由活細(xì)胞產(chǎn)生的生物催化劑——酶。生物體內(nèi)所有的酶分子都具有許多手性中心，如糜蛋白酶含有251個(gè)手性中心，理論上應(yīng)有2²⁵¹個(gè)立體異構(gòu)體，但實(shí)際上，只有其中的一種對(duì)映異構(gòu)體存在于相應(yīng)的機(jī)體中。生命細(xì)胞中幾乎每種反應(yīng)都需要酶催化，被酶催化而反應(yīng)的化合物稱為底物，大多數(shù)底物也都是手性化合物，并且也是以單一的對(duì)映體形式存在。

（2）非手性分子轉(zhuǎn)化成手性分子

手性分子可以由非手性分子通過化學(xué)反應(yīng)轉(zhuǎn)化而成。如正丁烷在控制反應(yīng)條件下發(fā)生氯化反應(yīng)，可以得到一種主要的取代產(chǎn)物——2-氯丁烷，其分子中包含一個(gè)手性碳原子，為手性化合物。

2-氯丁烷是手性化合物，但實(shí)際上卻不具有旋光性。這是由于這種氯代產(chǎn)物包含著兩個(gè)等量的對(duì)映體，每一個(gè)單一的對(duì)映體具有旋光性，但整體產(chǎn)物是沒有旋光性的，這就是前面所說的外消旋體。

5.6.2　外消旋體的拆分

對(duì)映異構(gòu)體之間的化學(xué)性質(zhì)在非手性環(huán)境中幾乎沒有差別，一對(duì)對(duì)映體之間的主要物理性質(zhì)，如熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、溶解度等都相同，旋光度也相同，只是旋光方向相反，其不同點(diǎn)主要表現(xiàn)在手性環(huán)境下的反應(yīng)不同及生物活性、毒性等方面。但非對(duì)映體之間主要的物理性質(zhì)則不同，沸點(diǎn)、溶解度等常有差別，可以根據(jù)這種差別將其分離。外消旋體雖然是混合物，但它不同于任意兩種物質(zhì)的混合物，常有固定的熔點(diǎn)。

人們從自然界的生物體內(nèi)分離而獲得的大多數(shù)光學(xué)活性物質(zhì)是單一的左旋體或右旋體。如右旋酒石酸是從葡萄酒釀制過程中產(chǎn)生的沉淀物中發(fā)現(xiàn)的；右旋葡萄糖是從各種不同的糖類物質(zhì)中得到的，甜菜、甘蔗和蜂蜜等物質(zhì)中都含有右旋葡萄糖。而以非手性化合物為原料經(jīng)普通化學(xué)方法合成的手性化合物，一般為外消旋體，如以鄰苯二酚為原料合成腎上腺素時(shí)，得到的是無旋光性的外消旋體。

因?yàn)橐粚?duì)對(duì)映體往往具有不同的生理活性，所以我們需要通過采用適當(dāng)?shù)姆椒▽⑼庀w中的左旋體和右旋體進(jìn)行分離，以得到單一的左旋體或右旋體，稱為外消旋體的拆分。由于對(duì)映體之間的理化性質(zhì)基本上是相同的，用一般的物理分離法不能達(dá)到拆分的目的，拆分外消旋體常用的方法有化學(xué)拆分法和誘導(dǎo)結(jié)晶拆分法、色譜分離法、酶拆分法等。

（1）化學(xué)拆分法

化學(xué)拆分法是先將外消旋體與某種具有旋光性的物質(zhì)反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為非對(duì)映體，由于非對(duì)映體之間具有不同的理化性質(zhì)，可以用重結(jié)晶、蒸餾等方法將非對(duì)映體分離開，最后再將分離開的非對(duì)映體分別恢復(fù)成單一的左旋體或右旋體，從而達(dá)到拆分的目的。用來拆分對(duì)映體的旋光性物質(zhì)稱為拆分劑，如可以用堿性拆分劑來拆分酸性外消旋體。

（2）誘導(dǎo)結(jié)晶拆分法

誘導(dǎo)結(jié)晶拆分法是先將需要拆分的外消旋體制成過飽和溶液，再加入一定量的純左旋體或右旋體的晶種，與晶種構(gòu)型相同的異構(gòu)體便立即析出結(jié)晶而拆分。這種拆分方法的優(yōu)點(diǎn)是成本比較低，效果比較好；缺點(diǎn)是應(yīng)用范圍有限，要求外消旋體的溶解度要比純對(duì)映體大。目前生產(chǎn)左旋氯霉素的中間體左旋氨基醇就是采用誘導(dǎo)結(jié)晶拆分法進(jìn)行拆分的。

（3）色譜分離法

色譜分離法是利用手性柱進(jìn)行拆分的方法。將某些光學(xué)活性物質(zhì)填充在色譜柱上充當(dāng)固定相。由于固定相與被拆分的對(duì)映體有不同的相互作用，因此在洗脫劑洗脫下，對(duì)映體各自能以不同的速度被洗脫出來，從而達(dá)到拆分的目的。這種方法在有機(jī)合成和藥物合成的研究中廣泛使用，手性柱的成本較高是這種方法的一個(gè)缺點(diǎn)。

（4）酶拆分法

酶催化的反應(yīng)對(duì)底物是高度立體專一的，因此酶能高選擇性地催化單一對(duì)映體的化學(xué)轉(zhuǎn)化，而另一個(gè)對(duì)映體不發(fā)生化學(xué)轉(zhuǎn)化，然后通過一些常規(guī)的方法可將衍生物分離開來，最終實(shí)現(xiàn)對(duì)映體的分離。

5.6.3　不對(duì)稱合成

拆分的方法都會(huì)造成原料的浪費(fèi)，不對(duì)稱合成是生產(chǎn)手性藥物的更好的途徑。不對(duì)稱合成，也稱手性合成、立體選擇性合成或?qū)τ尺x擇性合成。不對(duì)稱合成作為一種有機(jī)反應(yīng)，其中底物分子整體中的非手性單元由反應(yīng)劑以不等量地生成立體異構(gòu)產(chǎn)物的途徑轉(zhuǎn)化為手性單元。或者說不對(duì)稱合成是這樣一個(gè)過程，它將潛在手性單元轉(zhuǎn)化為手性單元，使得產(chǎn)生不等量的立體異構(gòu)產(chǎn)物。這里，促使發(fā)生轉(zhuǎn)化的因素可以是化學(xué)試劑、催化劑、溶劑或物理因素。

催化劑控制法是使用手性催化劑誘導(dǎo)非手性底物與非手性試劑，直接向手性產(chǎn)物轉(zhuǎn)化的方法。這種方法在工業(yè)上應(yīng)用價(jià)值很高，這個(gè)領(lǐng)域中的研究是目前科學(xué)界的熱門。

瑞典皇家科學(xué)院于2001年將諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獎(jiǎng)金的一半授予美國(guó)科學(xué)家威廉·諾爾斯與日本科學(xué)家野依良治，以表彰他們?cè)凇笆中源呋瘹浠磻?yīng)”領(lǐng)域所作出的貢獻(xiàn)；獎(jiǎng)金的另一半授予美國(guó)科學(xué)家巴里·夏普萊斯，以表彰他在“手性催化氧化反應(yīng)”領(lǐng)域所取得的成就。

威廉·諾爾斯的貢獻(xiàn)是，他發(fā)現(xiàn)可以使用過渡金屬來對(duì)手性分子進(jìn)行氫化反應(yīng)，他的研究成果很快便轉(zhuǎn)化成工業(yè)產(chǎn)品，如治療帕金森癥的藥L-DOPA就是根據(jù)諾爾斯的研究成果制造出來的。野依良治在威廉·諾爾斯的基礎(chǔ)上進(jìn)行了深入而廣泛的研究，開發(fā)出了性能更為優(yōu)異的手性催化劑。野依良治的科研成果在日本被大規(guī)模采用，用于生產(chǎn)香料和香味薄荷腦。左手性（左旋）的薄荷腦有宜人的氣味，右手性的則沒有這種香氣。巴里·夏普萊斯的成就是開發(fā)出了用于氧化反應(yīng)的手性催化劑。

不對(duì)稱合成中常用對(duì)映體過量百分率（%ee）的概念來表示合成產(chǎn)品的對(duì)映體組成。ee即enantiomeric excess的縮寫。它表示一個(gè)對(duì)映體對(duì)另一個(gè)對(duì)映體的過量，通常用百分?jǐn)?shù)表示，定義為在對(duì)映體混合物中一個(gè)異構(gòu)體比另一個(gè)異構(gòu)體多出來的量占總量的百分?jǐn)?shù)。