第三節 有關基團被鹵素原子取代
芳環上的羥基、硝基、巰基等可以被鹵素原子取代，芳環上的鹵素原子也可以被其他鹵素原子交換，生成新的化合物，這些反應同樣在藥物及其中間體的合成中應用廣泛。
一、羥基被鹵素原子取代
酚類化合物的羥基不像醇類那樣容易被鹵素原子取代（鹵化氫、鹵化磷等）。酚與鹵化磷反應僅得到很少量的鹵代苯（硝基酚除外），主要產物是亞磷酸酯或磷酸酯。
但，如果酚首先與三苯基膦和鹵素生成的配合物在乙腈中反應，生成芳氧基三苯基
鹵化物，后者再進行熱分解，則得到很高收率的芳基鹵化物。
芳環上有多個強吸電子基團的酚，例如2，4，6-三硝基苯酚，其羥基由于受到三個硝基的影響，可以與五氯化磷反應生成2，4，6-三硝基氯苯。
芳雜環的酮類化合物由于可能發生酮式-烯醇式互變，烯醇式羥基可以被鹵素原子取代而生成芳雜環的鹵素化合物。例如抗凝血藥莫哌達醇（Mopidamol）中間體（25）的合成（陳芬兒.有機藥物合成法：第一卷.北京：中國醫藥科技出版社，1999：431）：
口服抗腫瘤藥鹽酸埃洛替尼（Erlotinib hydrochloride）等的中間體4-氯-6，7-二-（2-甲氧基乙氧基）-喹唑啉的合成如下。
4-氯-6，7-二-（2-甲氧基乙氧基）-喹唑啉[4-Chloro-6，7-di-（2-methoxyethoxy） quinazoline]，C14H17ClN2O4，312.5。類白色固體粉末。mp 107～109℃。
制法 ①Lueth Anja，Loewe Werner.J Med Chem，2008，43（7）：1478.②李銘東，曹萌，吉民.中國醫藥工業雜志，2007，38（4）：257.
于安有攪拌器、回流冷凝器（頂部安氯化鈣干燥管并與氯化氫、二氧化硫氣體吸收裝置相連）的反應瓶中，加入6，7-二-（2-甲氧基乙氧基）-4（3H）-喹唑啉酮（2）15 g（0.051 mol），氯化亞砜100 mL，而后加入DMF 0.5 mL，于50℃反應6 h。減壓蒸出過量的氯化亞砜。加入干燥的苯30 mL，減壓蒸出苯，并重復一次。剩余物中加入氯仿100 mL，用碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌兩次，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸出溶劑，得類白色固體粉末（1）14.2 g，收率89％，mp 107～109℃（文獻值108～109℃）。
中樞性降壓藥莫索尼定（Moxonidine）等的中間體（26）的合成如下[Norman M H，Chen Ning，Chen Zhidong，et al.J Med Chem，2000，43（22）：4288]：
用于治療消化性潰瘍和佐-埃二氏綜合征、反饋性食管炎的藥物奧美拉唑（Omeprazole）的中間體（27）可以用如下方法來合成：
二、巰基被鹵素原子取代
芳環上的巰基可以被鹵素原子取代，生成含鹵素原子在化合物。例如抗真菌藥物氟康唑類化合物等的中間體2-氯代苯并噻唑的合成。
2-氯代苯并噻唑（2-Chlorobenzothiazole，2-Chlorobezthiazole），C7H4ClNS，169.56。淺黃色液體。bp 110～120℃/2.67 kPa。溶于乙醚、氯仿、苯，微溶于水。
制法 ①Shibata Koichi，Mitsanobu Oyo.Bulletin of the Chemical Society.Japan，1992，65（11）：3163.②孫昌俊，曹曉冉，王秀菊.藥物合成反應——理論與實踐.北京：化學工業出版社，2007：119.
于安有攪拌器、溫度計、回流冷凝器（連一導氣管吸收氯化氫和二氧化硫）、滴液漏斗的反應瓶中，加入2-巰基苯并噻唑（2）85 g（0.5 mol），氯苯150 mL，攪拌下加熱至全溶。加入亞磷酸三苯酯適量。于60～70℃滴加氯化亞砜63 g（0.053 mol），約4 h加完，而后于100～105℃反應4 h。降溫至40℃，用碳酸鈉溶液調至弱堿性，濾去析出的硫。減壓蒸餾，收集110～120℃/2.6 kPa的餾分，得淺黃色液體2-氯代苯并噻唑（1）83 g，收率95.3％。經氣相色譜法測定，含量為97.5％。
又如如下反應，生成的五氟溴苯（28）是醫藥、農藥中間體，也是液晶材料在中間體。
三、硝基被鹵素原子取代
芳環上的硝基在一定的條件下也可以被鹵素原子取代，生成芳基鹵化物。
抗真菌藥氟康唑等的中間體2，4-二氟苯甲酸可以按照如下反應來合成。
2，4-二氟苯甲酸（2，4-Difluorobenzoic acid），C7H4F2O2，158.11。無色晶體。mp 188～190℃。
制法 孫昌俊，曹曉冉，王秀菊.藥物合成反應——理論與實踐.北京：化學工業出版社，2007：111.
于安有攪拌器、溫度計的反應瓶中，加入2，4-二硝基苯甲酸（2）15 g（0.072 mol），二甲亞砜75 mL，加熱至130～140℃。敞口脫水1～2 h，冷后加入干燥研細的氟化鈉12 g（0.28 mol），安上回流冷凝器，頂部安一只氯化鈣干燥管，干燥管末端連一導氣管通向水面，控制在80～90℃反應10 h。減壓蒸去二甲亞砜，加水100 mL，用濃鹽酸調至pH 2～3。抽濾，水洗，干燥，得無色晶體（1）11.5 g，收率56.5％，mp 187～189℃，文獻值188～190℃。
又如高效、速效、安全的質子泵抑制劑雷貝拉唑（Rabeprazole）的重要中間體4-氯-2，3-二甲基吡啶-1-氧化物的合成。
4-氯-2，3-二甲基吡啶-1-氧化物（4-Chloro-2，3-dimethylpyridine 1-oxide），C7H8ClNO，157.60。亮黃色結晶。mp 100～103℃。
制法 馮曉亮，呂延文，吾國強.合成化學，2006，12：20.
于安有攪拌器、回流冷凝器、通氣導管的500 mL的反應瓶中，加入280 mL無水乙醇，攪拌下加入2，3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物（2）40 g，2 g無水氯化鋅。攪拌下加熱至回流，通入氯化氫氣體。通氣反應8 h后取樣，HPLC分析，轉化率不低于98％后，常壓回收乙醇至液溫達90℃。將殘余物倒入400 mL冰水中，用碳酸鈉中和至pH=9。冷至室溫，過濾，濾餅水洗。濾液用氯仿萃取三次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓濃縮至干，得亮黃色結晶（1）35 g，mp 100～103℃，收率94.6％。
四、鹵素原子的互換
芳環上的鹵素原子，特別是氯、溴，容易被氟原子取代，生成含氟化合物。例如托氟沙星（Tosufloxacin）、氟苯水楊酸（Diflunisal）等的中間體2，4-二氟苯胺（29），可以采用如下方法來合成（段云風.寧波化工，2012，2：14）：
又如2-氟-4-硝基-α，α，α-三氟甲氧基苯的合成[陳其亮，徐杰.精細化工，2001，18（7）：432]：
含氟芳香族化合物是醫藥、農藥、染料等精細化學品的重要中間體，制備方法主要有重氮鹽的鹵素取代和鹵素交換法等。鹵素交換主要用于電子云密度較低或易發生親核取代的芳香族原料（如含有硝基、氰基的鹵代芳烴）。有機鹵化物與無機鹵化物之間進行鹵素交換的反應稱為Finkelstein鹵素交換反應。
用氟置換其他鹵素原子的反應又稱置換氟化反應，該類反應屬于親核取代反應，首先是F-進攻芳環上與離去基團相連的碳原子，生成環狀負離子中間體，而后離去基帶著一對電子離去，生成氟代產物。
由于C-L鍵能（C-Cl 339 kJ/mol，C-NO2305 kJ/mol等）小于C-F鍵能（432 kJ/mol），所以，氯和硝基等容易被氟原子取代。該反應屬于動力學控制反應。環上的活化基A由于其誘導作用和共軛作用使得其鄰、對位上電子云密度降低，從而容易受到氟負離子的進攻而發生親核取代反應。但是，盡管C-F鍵在熱力學上強度很大，氟卻是較易離去的基團，這主要是其極強的電負性所決定的。極強的電負性使其過渡態較穩定，在動力學上容易被—OH、—NH2等親核試劑進攻而發生取代副反應。所以，氟化反應多在高溫、無水條件下于非質子惰性有機溶劑中進行，以減少副反應的發生。
置換氟化反應由于原料易得、工藝簡單、操作安全而得到迅速發展。現在的主要研究方向集中在氟化劑、溶劑、催化劑以及新技術手段等方面。
目前報道的氟化劑很多，如NH4F、LiF、NaF、KF、CsF、AgF、SbF3、BrF3、MnF3等以及四甲基氟化銨等。但在工業上具有制備價值的是堿金屬和堿土金屬的氟化物，其中尤以氟化鉀為首要選擇。有時也可以將無機氟化劑混合使用以提高氟化效果。KF的表面狀態影響反應效果，30％的KF水溶液經300～500℃噴霧干燥制得的SD-KF，因其顆粒小、比表面積大、氟化活性高等特點，成為置換氟化的主要氟化試劑。
司帕沙星（Sparfloxacin）等喹諾酮類抗菌藥中間體2，3，4，5，6-五氟苯甲酸的合成如下。
2，3，4，5，6-五氟苯甲酸（2，3，4，5，6-Pentafluorobenzoic acid），C7HF5O2，212.08。白色固體。mp 100～102℃。
制法 葛雅莉，林原斌，蘇瓊，尹建湘，趙輝.中國醫藥工業雜志，2007，38（1）：14.
五氟芐腈（3）：于安有攪拌器、溫度計、回流冷凝器的反應瓶中，加入五氯苯甲腈（2）10 g（0.036 mol）和1 g聚乙二醇-2000，活化的氟化鉀，快速攪拌，加熱至200～220℃反應36 h。反應畢減壓蒸餾，收集58～60℃/0.8～1.1 kPa餾分（文獻：bp 161～162℃），得油狀物（3）3.2 g，收率45.7％，nD1.4428。
五氟苯甲酸（1）：將上述化合物（3）25 g（0.130 mol）加至70 mL 50％硫酸中，于140℃攪拌反應10 h。冷卻后過濾，濾餅用少量水洗滌，得白色固體（1）26.8 g，mp 100～102℃（文獻：100～102℃），收率97.5％。
常用的置換氟化的溶劑有N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、二甲砜、環丁砜等強極性非質子溶劑。極性較弱的非質子極性溶劑如乙腈、苯甲腈、硝基苯等有時也可以使用。研究發現，相轉移催化劑可以提高氟化鹽在溶劑中的溶解度。離子液體在該類反應中的應用也有不少報道。
超聲波、微波等技術在置換氟化反應中也有廣泛的應用。
同鹵素交換反應相比，氟化脫硝基反應被認為是合成間氟芳香族化合物的更有效的途徑。但以氟化鉀為脫硝基試劑時，由于副反應較多，反應常處于失控狀態。硝基與氯相比，硝基具有更大的離去能力，因此，氟化脫硝基的反應條件相對于鹵素交換來說更溫和一些。反應中沒有棕色氧化氮生成，反應中脫去的亞硝酸根離子與四甲基銨正離子結合生成了較穩定的（CH3）4NNO2，從而避免了由KF直接進行氟化脫硝而由亞硝酸根分解為氧化氮引起的氧化副反應。用TMAF為氟化脫硝基試劑，是合成含氟芳香族化合物的一種方便的方法。例如農藥、醫藥、染料中間體2-氟苯甲腈的合成：
2-氟苯甲腈（2-Fluorobenzonitrile），C7H4FN，121.11。無色液體。bp 90℃/2.80 kPa。
。閃點73℃。有刺激性。
制法 ①Nubia Boechat，James H Clark.J Chem Soc Chem Commun，1993：921.②沈之芹，陳金華，肖景嫻等.石油化工，2003，32：408.
于安有攪拌器、溫度計、回流冷凝器的250 mL反應瓶中，加入鄰硝基苯甲腈（2）20 g（0.13 mol）和40 mL DMSO，攪拌下加入15.1 g的TMAF（四甲基氟化銨），升溫至80℃，攪拌反應1 h。冷至室溫，倒入100 mL冰水中，用乙酸乙酯萃取三次。合并有機相，水洗，無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓濃縮至干，得液體化合物（1）16.3 g，收率約100％。