第四節 重氮基被鹵素原子取代
脂肪族、芳香族、芳雜環類伯胺，在無機酸存在下與亞硝酸作用，生成重氮鹽的反應，稱為重氮化反應。
最常用的重氮化試劑是亞硝酸鈉。亞硝酸鈉與無機酸如鹽酸、硫酸等作用生成亞硝酸。新生成的亞硝酸立即與伯胺反應生成重氮鹽。亞硝酸很不穩定，只能在反應體系中生成后立即參與反應。
重氮鹽本身并無實用價值，但由于其活性很大，可發生許多反應，如取代、還原、偶合、水解反應等，從而轉化成各種類型的化合物，在有機合成中具有非常重要的用途。
關于重氮化反應的機理，目前認為是亞硝酰正離子（+NO）對伯胺氨基的親電取代反應，酸性的亞硝酸溶液為亞硝酰正離子的來源。以苯胺為例表示如下：
亞硝酰化合物[1]、[2]、[3]均可與芳胺的氨基進行親電反應，生成中間體[4]，[4]失去質子生成N-亞硝基化合物[5]，[5]進一步轉變為重氮鹽[7]。
[1]、[2]、[3]都是亞硝酰正離子的供給體，只是它們的結構不同。它們的生成與使用的酸的性質和濃度有關，也與重氮化反應速率有關。因此，在不同條件下進行重氮化反應，其反應情況也不同。
重氮化反應必須在酸性條件下進行，因為在堿性條件下重氮化試劑HNO2、N2O3、NOCl等不能存在。參加反應的伯胺應當是游離的，游離的胺親核性強，才能與重氮化試劑發生反應。芳胺在酸性條件下存在如下平衡：
體系中的游離胺是由銨鹽的水解而形成的，所以容易水解的銨鹽重氮化速率大于難以水解的銨鹽。
在有溴離子存在時可生成亞硝酰溴。在水溶液中生成亞硝酰溴的反應平衡常數比生成亞硝酰氯的將近大300倍，因而重氮化反應速率急劇增大。
除了亞硝酸鈉與無機酸作重氮化試劑外，有時也用亞硝酸酯，例如亞硝酸丁酯、亞硝酸戊酯等，稱為亞硝酸酯重氮化法。該法通常是將芳伯胺鹽溶于醇、冰醋酸或其他有機溶劑如丙酮、DMF等中，再以亞硝酸酯進行重氮化。
某些非芳香族胺也可以生成重氮鹽后被鹵素原子取代。例如藥物舒巴坦中間體（30）的合成：
影響重氮化反應的因素很多，但主要有如下幾個方面。
1.無機酸及其用量
重氮化反應的反應方程式如下：
理論上1 mol芳胺重氮化時需要2 mol一元酸，其中1 mol與亞硝酸鈉反應生成亞硝酸，1 mol與芳胺成鹽，增大其在水中的溶解度以便于成均相反應，同時形成重氮鹽。
但重氮化時酸的用量要遠遠大于理論量，最少不低于2.5 mol，甚至達到3～4 mol。若酸性不強，則生成的重氮鹽很容易與芳胺反應生成重氮氨基化合物。
該反應是可逆的，在過量無機酸存在下，重氮氨基化合物又可分解為重氮鹽和芳胺的無機酸鹽。
在弱酸性條件下，重氮化合物還可能與芳胺發生偶聯反應，生成偶氮化合物。
另外，亞硝酸存在如下平衡：
酸過量可抑制亞硝酸的離解，以保證亞硝酰氯或亞硝酸酐的生成，它們才是真正的重氮化試劑。
2.芳胺的結構
芳胺的結構與其堿性強弱有關，堿性強弱又與和酸成鹽的能力有關，因而不同結構的芳胺使用的重氮化方法也應有所不同。
芳胺堿性越強越有利于提高重氮化反應速率。但強堿性的芳胺，例如芳環上有鄰、對位定位基的芳胺，堿性較強，容易與酸成鹽，而銨鹽的水溶性較大，相對而言不容易以游離胺存在，使參加重氮化反應的游離胺濃度降低，從而抑制了重氮化反應速率。因而，酸的濃度低時，芳胺的堿性強弱是主要影響因素，堿性強，重氮化速率快；酸的濃度較高時，銨鹽的水解成為主要影響因素，堿性弱的芳胺重氮化速率快。堿性強的芳胺重氮化時常采用所謂順加法，即先將芳胺溶于稀酸水溶液中，再于低溫慢慢加入亞硝酸鈉水溶液。
芳環上有強吸電子基團，如硝基、磺酸基、鹵原子、氰基等的芳胺，堿性較弱，不太容易與酸成鹽，而且其銨鹽水溶性差，容易水解為游離胺，即游離胺的相對濃度大，重氮化反應速率較快。同時，生成的重氮鹽也容易與游離胺發生反應生成偶氮氨基化合物。這類化合物重氮化時常采用倒加法，即先將芳胺與亞硝酸鈉水溶液混合，然后慢慢加到冷的稀酸中進行重氮化反應。對氨基苯磺酸的重氮化即采用此方法。先將對氨基苯磺酸溶于碳酸鈉水溶液中，加入亞硝酸鈉，而后加到預先冷卻的稀鹽酸中。
對于堿性很弱的芳胺，例如1，4-硝基萘胺、2-氨基-4-硝基聯苯、2，4-二硝基苯胺、2-氰基-4-硝基苯胺以及某些雜環化合物如苯并噻唑衍生物等，其堿性很弱，在稀酸中幾乎完全以游離胺的形式存在，不溶于水，難以進行重氮化反應。但可溶于濃酸，這時可在濃硫酸或磷酸中進行重氮化，即所謂濃酸法。將該類芳胺溶于濃硫酸中，加入固體亞硝酸鈉或亞硝酸鈉的硫酸溶液，使其發生重氮化反應。此時的重氮化試劑是亞硝酰硫酸（ON—SO4H）。亞硝酰硫酸分解成亞硝酰正離子的速率較慢，因而重氮化反應速率慢，可加入冰醋酸或磷酸以加速反應。例如：
綜上所述，當酸的濃度低時，芳胺的堿性強弱往往是主要影響因素，堿性越強的芳胺重氮化反應速率越快；在酸的濃度較高時，銨鹽水解的難易往往成為主要影響因素，堿性弱的芳胺重氮化速率較快。而且在具體的重氮化反應操作方法上也不盡相同。
鄰苯二胺類化合物重氮化時，一個氨基首先被重氮化，而后重氮鹽與未重氮化的氨基反應，生成苯并三氮唑化合物。
若化合物分子中有兩個氨基時，根據其堿性強弱的差異，控制適當的酸度，有可能進行選擇性重氮化。例如：
3.反應溫度
溫度高時重氮化反應速率快，10℃時反應速率比0℃時快3～4倍。但重氮鹽不穩定，亞硝酸溫度高易分解，而且重氮化反應為放熱反應，所以，在實際操作時一般控制在0～5℃進行反應。堿性越強的芳胺重氮化反應溫度越低。若生成的重氮鹽比較穩定，可在較高溫度下進行重氮化，已有在30～40℃進行重氮化反應的報道。
工業上常采用連續重氮化法。由于反應的連續性，可提高重氮化反應溫度，重氮鹽一經生成立即發生后續反應，可以避免或大大減少重氮鹽的分解，從而提高了生產效率。
4.亞硝酸鈉的用量與反應終點控制
重氮化反應中常用理論量或略高于理論量（5％）的亞硝酸鈉。過量的亞硝酸鈉會使重氮鹽分解，若亞硝酸鈉用量不足，容易生成重氮氨基化合物。重氮化反應的終點可用淀粉-碘化鉀試紙或試液來測定。
反應液若使其變藍，表明已有過量的亞硝酸鈉存在，反應已達到終點。然后加入少量尿素或氨基磺酸，分解過量的亞硝酸。
過量的尿素和氨基磺酸對以后的反應無影響。
芳伯胺重氮化生成的重氮鹽[1]與重氮物[2]為互變異構體：
pH值低時以[1]為主，pH值高時以[2]為主。若pH值進一步升高，可發生如下變化。
因此，重氮化合物的結構隨pH值的改變而改變，在某一pH范圍內存在一種主要的結構形式。芳胺的結構不同，生成的重氮鹽發生上述變化的pH值也不同。
重氮鹽一般不穩定，干燥的重氮鹽受熱或劇烈震動會分解甚至引起爆炸，但在水溶液中低溫下比較穩定。因此，一般不分離重氮鹽，而是在溶液中直接進行下一步反應。
除了結構之外，重氮鹽的穩定性還與溫度、光、某些金屬離子以及氧化劑等有關。
為了提高重氮鹽的穩定性，有時可將其與氯化鋅反應生成固體復鹽，濾出后可室溫保存。
重氮化反應是有機合成的重要反應。重氮基分解可以生成碳正離子或自由基，從而實現芳環上的親核取代、自由基取代或加成反應。重氮鹽分解的一般傾向是，在強酸性條件下分解，產生芳基碳正離子；在中性或堿性條件下，或在非極性溶劑中，容易分解為自由基。重氮基可以被還原為芳肼類化合物，也可以作為親電試劑與芳胺或酚類化合物發生偶聯反應，生成偶氮化合物。這些反應廣泛用于有機合成中。
一、離子型取代反應
芳香族重氮鹽分解失去氮氣，生成芳基碳正離子，后者與親核試劑反應生成相應化合物。
該反應為一級反應，重氮鹽的分解是慢步驟。溶劑效應、芳環上的取代基性質等對反應速率有影響。芳環上有鄰、對位定位基如甲基、烷氧基、羥基等時，重氮鹽穩定性差，反應速率快，容易失去N2生成芳基碳正離子，后者與水、鹵負離子、硫負離子等結合，生成相應的化合物。
反應在水中進行，在親核取代反應中為了防止同其他負離子的競爭，重氮化所用的酸有時是有選擇的。例如，用碘負離子取代重氮基時，可以用鹽酸或硫酸，因為Cl-和
的親核性很小，但不能用氫溴酸，溴負離子的親核性較強，容易生成溴代物。
1.重氮基被氟、碘取代
重氮基被氟、碘取代分別生成氟代芳烴和碘代芳烴。
氟離子是很弱的堿，而且在水中形成很強的氫鍵，親核性很差，不能取代重氮基。若將重氮鹽轉化為氟硼酸重氮鹽，而后將該復鹽加熱分解，可生成氟代芳烴。
氟硼酸重氮鹽的熱分解屬于SN1反應（也有人認為是自由基型反應），生成芳基碳正離子，親核試劑不是F-，而是
，最后生成氟代芳烴和三氟化硼。該反應稱為Balz-Schiemann反應。
氟硼酸可用如下方法來制備：將310 g（5.0 mol）硼酸慢慢加到1.0 kg（20 mol）40％的氫氟酸中，生成氟硼酸。注意該反應為放熱反應。
Balz-Schiemann反應的收率受兩個因素的影響。一是復鹽的形成，二是復鹽的熱分解。復鹽的生成與芳環上取代基的性質和位置有關。氟硼酸鹽加熱分解時，必須在無水條件下進行，否則會生成酚類和樹脂狀物。芳環上無取代基或有給電子基團的復鹽，熱分解時收率較高，反之，有吸電子基團的復鹽，熱分解時收率較低。特別是含有硝基時，往往會產生很多焦油。同時分解速率過快，放出大量反應熱，會使溫度急劇升高，容易發生事故。復鹽熱分解時，常加入一些氟化鉀或銅鹽。為了便于控制分解溫度和氣體的逸出速度，曾提出許多方法。例如局部加熱引發法、加入惰性有機溶劑法、加入沙子法、以及將重氮氟硼酸鹽慢慢加入到熱的反應器中邊分解邊蒸出法等。
氟硼酸重氮鹽一般有兩種制備方法，一種是向普通的重氮鹽中加入氟硼酸或氟硼酸鹽，另一種方法是直接在氟硼酸中進行重氮化反應。例如用于治療心臟、肝臟和腎臟病引起的水腫病的藥物阿佐塞米（Azosemide）中間體（31）的合成（陳芬兒.有機藥物合成法.北京：中國醫藥科技出版社，1999：53）：
又如催眠、鎮靜藥氟西泮（Flurazepam）等的中間體鄰氟甲苯的合成。
鄰氟甲苯（o-Fluorotoluene），C7H7F，110.13。無色液體。bp 113～115℃。nD 1.4712。
。溶于苯、氯仿、乙酸乙酯等有機溶劑，不溶于水。
制法 ①Yoneda Norihiko，Fukuhara Tsuyoshi，et al.Synth Commun，1989，19（5～6）：865.②Laali K K，Gettwert V J.Journal of Fluorine Chemistry，2001，107（1）：31.
于安有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應瓶中，加入濃鹽酸165 mL，冷卻下慢慢加入鄰甲苯胺（2）107 g（1.0 mol），全溶后冷至0℃，滴加亞硝酸鈉75.9 g（1.1 mol）溶于100 mL水配成的溶液，控制反應溫度不超過4℃，用KI-淀粉試紙測定反應終點，過量的亞硝酸用氨基磺酸分解。
將1.3 mol的氟硼酸（硼酸加氟化氫）冷至0℃，攪拌下倒入上述重氮鹽溶液中，攪拌反應5 min。抽濾，濾餠依次用氟硼酸溶液、95％的乙醇、乙醚洗滌，真空干燥（不必加熱），得氟硼酸重氮鹽（3）。將氟硼酸重氮鹽加熱分解，收集餾出液。餾出液依次用10％的氫氧化鈉水溶液、水洗滌，無水碳酸鈉干燥，常壓蒸餾，收集113～115℃的餾分，得無色液體（1）72 g，收率65％。
亞硝酸酯也可以用作重氮化試劑，例如6-氟-L-多巴的中間體3，4-二甲氧基氟苯的合成。
3，4-二甲氧基氟苯（3，4-Dimethoxyfluorobenzene），C8H9FO2，156.12。無色液體。bp 94～96℃/1.3 kPa。溶于乙醇、乙醚、氯仿、乙酸乙酯、苯等有機溶劑，不溶于水。
制備 孫昌俊，曹曉冉，王秀菊.藥物合成反應——理論與實踐.北京：化學工業出版社，2007：331.
于安有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應瓶中，加入41％的氟硼酸水溶液40 mL，甲醇40 mL，慢慢加入3，4-二甲氧基苯胺（2）10 g（0.065 mol），溶解后冰鹽浴冷至-5℃。攪拌下滴加亞硝酸正丁酯10.0 mL。加完后繼續攪拌反應1.5 h。加入冷乙醚200 mL，0℃放置過夜。抽濾析出的固體，用冷乙醚洗滌，真空干燥，得淺紫色氟硼酸重氮鹽（3）15 g，收率90％。
于反應瓶中加入上述氟硼酸重氮鹽（3）24.7 g（0.1 mol），安上蒸餾裝置，接受瓶用冰水浴冷卻，電熱包加熱，使反應物分解，收集得到棕色油狀液體。用乙醚溶解后，依次用10％的氫氧化鈉水溶液、水洗滌，水層用乙醚提取，合并乙醚層，無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑后，減壓蒸餾，收集94～96℃/1.3 kPa的餾分，得化合物（1）5.4 g，收率36％。
重氮氟硼酸鹽從水中析出的收率與苯環上的取代基有關。一般而言，在重氮基的鄰位有取代基時，相應氟硼酸鹽的溶解度較大，收率低。對位有取代基時溶解度較小，收率高。間位取代基對重氮鹽的溶解度影響較小。苯環上有羥基、羧基等基團時，重氮氟硼酸鹽的溶解度增大，收率下降。必要時可以將芳胺環上的羥基（制成醚）或羧基（制成酯）保護，重氮化和分解氟化后再將保護基除去。
為了降低重氮鹽的溶解度，可以使用六氟磷酸或氟硅酸代替氟硼酸，但六氟磷酸或氟硅酸價格較高，且熱分解條件苛刻一些。例如由鄰溴苯胺制備鄰溴氟苯時，若使用相應重氮氟硼酸鹽熱分解，鄰溴氟苯的收率只有37％，而用相應重氮六氟磷酸鹽時，在165℃進行熱分解，鄰溴氟苯的收率可達73％～75％。
如下例子是2，6-二取代-3-氨基吡啶經重氮化制成的六氟磷酸重氮鹽在有機溶劑中熱分解生成相應氟化物（32），（32）是廣譜抗菌藥伊諾沙星（enoxacin）的中間體。
現在工業上芳香環氟取代系列產品的合成方法是采用改進的Balz-Schiemann方法。用無水氟化氫代替氟硼酸與亞硝酸鈉直接發生重氮化反應，生成的重氮氟化物不分離，直接在無水氟化氫中加熱分解生成芳基氟化物。
在HF-吡啶溶液中，加熱或用光解法分解重氮氫氟酸鹽，可以高收率的得到氟化物。而且，在常規方法中，對活性較低的鄰甲氧基苯胺等也可以在HF-吡啶中利用光照以較高收率得到芳基氟化物。
鄰二氟苯的合成如下（張虹.有機氟工業，2006，3：14）：
芳香雜環胺化合物也可以用HF-吡啶進行重氮化，而后熱分解得到高收率的氟化合物。例如2-氟-3-硝基吡啶的合成：
碘負離子是很強的親核試劑。所以，不管重氮鹽的負離子是Cl-還是
，在與碘負離子反應時，總是發生碘代反應。同時，重氮鹽與碘化鉀（鈉）反應生成I2，I-與I2反應生成
，后者是真正的進攻試劑。反應中有碘升華現象。
反應中也有自由基型反應發生：
該反應的主要副反應是生成偶氮苯和聯苯類化合物，說明反應中存在著自由基。
抗癌藥甲氧芳芥（Methoxymerphalan）等的中間體（33）的合成如下。
又如抗癌藥甲氨蝶呤（Methotrexate）等的中間體對碘苯甲酰谷氨酸的合成。
對碘苯甲酰谷氨酸（p-Iodobenzoylglutamic acid），C12H12INO5，377.13。白色或淺黃色固體。mp 172～177℃。
制法 孫昌俊，曹曉冉，王秀菊.藥物合成反應——理論與實踐.北京：化學工業出版社，2007：322.
于安有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應瓶中，加入水250 mL，硫酸25 mL，攪拌下分批加入對氨基苯甲酰谷氨酸（2）133 g（0.5 mol）。溶解后冷至0℃，滴加亞硝酸鈉37 g（0.53 mol）溶于55 mL水配成的溶液，約1 h加完，而后繼續反應15 min。以碘化鉀-淀粉試紙測定終點。
于另一反應瓶中加入碘254 g（1.0 mol），碘化鉀240 g（1.44 mol），水250 mL，攪拌成透明液，冰水冷卻，慢慢加入上述重氮鹽溶液，約30 min加完。攪拌反應6 h后，放置過夜。水浴加熱2 h，有大量碘蒸氣逸出。冷卻、抽濾，濾餅以酸性亞硫酸鈉溶液（將亞硫酸鈉溶于水后用硫酸調至pH4～5）充分洗滌，直至洗滌液呈淺黃色，水洗。于110℃干燥，得化合物（1）153 g，收率81％，mp 165～172℃。將其溶于稀堿，過濾，再用酸調至酸性進行提純，干燥后，mp 172～177℃。
對于一些反應較慢的碘取代反應，可加入一些銅粉催化，例如化合物（34）的合成：
二、自由基型反應
在氯化亞銅、溴化亞銅、氰化亞銅存在下，重氮基可分別被氯、溴、氰基取代，生成氯化物、溴化物和腈。這些反應通稱為Sandmeyer反應。
Sandmeyer反應已被公認為自由基型反應。重氮鹽首先與亞銅鹽生成配合物，然后經電子轉移生成芳香自由基，再進行自由基偶合生成產物。
在上述各步反應中，[2]、[3]兩步反應慢，是決定反應速率的步驟。[2]中形成配合物的反應速率與重氮鹽的結構有關。芳環上有吸電子基團時配合物容易生成，反應速率增大，故有如下反應速率高低排列順序：
p-NO2、p-Cl、H、p-CH3、p-CH3 O
生成的配合物進一步按[3]、[4]、[5]式表示的途經進行反應，生成氯代物、溴代物。因為反應按自由基型機理進行，兩個芳基自由基結合生成聯苯類化合物。配合物也可按下式進行反應。
生成的芳基負離子可發生如下反應：
這也是在Sandmeyer反應中生成偶氮化合物、芳烴等副產物的原因。
利用Sandmeyer反應進行氯代、溴代反應的操作方法有兩種。一種是將亞銅鹽的氫鹵酸溶液加熱到適當的溫度，慢慢加入重氮鹽的溶液，混合后立即發生反應，始終保持亞銅鹽過量。此法適用于反應速率快的重氮鹽。例如：
抗生素氯苯唑青霉素鈉等的中間體鄰氯甲苯的合成也可以采用該方法（孫昌俊，曹曉冉，王秀菊.藥物合成反應——理論與實踐.北京：化學工業出版社，2007：320）。
精神分裂癥治療藥三氟哌多（Trifluperidol）等的中間體間溴-α，α，α-三氟甲苯的合成如下。
間溴-α，α，α-三氟甲苯（m-Bromo-α，α，α-trifluorotoluene），C7H4BrF3，225.01。油狀液體。mp 1℃，bp 151～152℃，44～48℃/1.33Pa。d41.613，nD1.4716。溶于乙醚、氯仿、二氯甲烷、苯，不溶于水。
制法 孫昌俊，曹曉冉，王秀菊.藥物合成反應——理論與實踐.北京：化學工業出版社，2007：328.
于安有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應瓶中，加入40％的氫溴酸112 g，攪拌下慢慢加入間氨基三氟甲苯（2）50 g（0.31 mol），升溫至50℃使之完全溶解。冷至0℃，滴加亞硝酸鈉22 g（0.32 mol）溶于40 mL水配成的溶液，控制反應溫度不超過10℃，約50 min加完，以碘化鉀-淀粉試紙測定反應終點，得到重氮鹽（3）。
將重氮化溶液加至煮沸的溴化亞銅16.5 g溶于200 mL氫溴酸的溶液中，反應30 min，水蒸氣蒸餾至無有機物餾出。分出有機層，用濃硫酸洗滌，而后依次用水、5％的稀堿、水洗滌，無水氯化鈣干燥后減壓蒸餾，收集73～75℃/6.0 kPa的餾分，得（1）57.2 g，收率82％。
降壓藥鹽酸胍法辛（Guanfacine Hcl）中間體2，6-二氯甲苯的合成也是采用這種方法（陳芬兒.有機藥物合成法：第一卷.北京：中國醫藥科技出版社，1999：795）。
第二種方法是將重氮鹽一次性加入冷卻的亞銅鹽氫鹵酸溶液中，慢慢反應并加熱以使反應完全，重氮鹽處于過量狀態。該法適用于反應速率較慢的重氮鹽。例如：
有時也可將鹵化亞銅直接加入反應液中，而后慢慢加入亞硝酸鈉溶液，生成鹵化物，例如利尿藥呋塞米（Furosemide，Frusemide）中間體2，4-二氯甲苯的合成。呋塞米被世界反興奮劑機構列為違禁藥物。
2，4-二氯甲苯（2，4-Dichlorotoluiene），C7H6Cl2，161.03。無色液體。mp-13.5℃，bp 200℃，收集61～62℃/0.4 kPa。能與乙醇、乙醚、苯混溶，不溶于水。
制法 孫昌俊，曹曉冉，王秀菊.藥物合成反應——理論與實踐.北京：化學工業出版社，2007：329.
于安有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應瓶中，加入濃鹽酸1700 mL，2，4-二氨基甲苯（2）122 g（1.0 mol），氯化亞銅（由結晶硫酸銅75 g制備），攪拌升溫至60℃溶解。滴加亞硝酸鈉183 g（2.15 mol）溶于800 mL水配成的溶液，控制反應溫度60℃，約2～3 h加完。加完后保溫反應30 min。冷后分出油層，水洗至中性，水蒸氣蒸餾。分出餾出液中的油層，得2，4-二氯甲苯（1）116 g，收率72％。
催化劑鹵化亞銅的用量一般在重氮鹽的10％～20％。除應用亞銅鹽外，也可用銅粉作催化劑。用銅粉作催化劑將重氮基轉變成氯或溴原子的反應稱為Gatterman反應。
抗心律失常藥丙吡胺（Disopyramide）等的中間體2-溴吡啶的合成則采用另外一種方法，反應中不加入銅鹽催化劑。
2-溴吡啶（2-Bromopyridine），C5H4BrN，157.92。淺黃色油狀液體，bp 193～194℃，74～75℃/1.73 kPa，
。能與乙醇、乙醚、苯等混溶，可溶于水。
【制法】 ①孫昌俊，曹曉冉，王秀菊.藥物合成反應——理論與實踐.北京：化學工業出版社，2007：317.②丁世環，龔艷明.廣東化工，2013，40（16）：58。
于反應瓶中加入48％的氫溴酸370 mL，冰鹽浴冷至0℃，慢慢加入2-氨基吡啶（2）94.2 g（1.0 mol），攪拌至全溶。維持反應溫度不超過0℃滴加溴素112 mL，約45 min加完。而后于2 h內滴加由亞硝酸鈉138 g（2.0 mol）溶于200 mL水配成的溶液，控制滴加溫度不超過0℃。加完后攪拌反應30 min（0℃以下）。滴加50％的氫氧化鈉溶液560 g（7 mol），控制反應溫度不超過20℃，調至pH>10。
反應液用乙醚提取（120 mL×4），合并乙醚提取液，水洗，無水硫酸鈉干燥。回收乙醚后減壓蒸餾，收集73～75℃/1.7 kPa的餾分，得2-溴吡啶（1）133g，收率83.8％。