官术网_书友最值得收藏!

  • 鹵化反應(yīng)原理
  • 孫昌俊 房士敏主編
  • 5453字
  • 2020-08-13 19:31:41

第一節(jié) 芳烴的直接鹵化

芳烴的鹵化反應(yīng)主要是氯化和溴化反應(yīng),而且包括芳環(huán)的鹵化和側(cè)鏈的鹵化。側(cè)鏈的鹵化與烷烴的鹵化相似,芳環(huán)α-碳上的氫容易被鹵代,這一點與烯丙基氫容易被鹵代相同。本節(jié)主要討論芳環(huán)上的鹵化反應(yīng)。

芳環(huán)的鹵化反應(yīng)主要指氯化和溴化。低溫時苯難以與氯或溴反應(yīng),但在催化劑如鋁-汞齊、吡啶或鐵、鹵化鐵、鹵化鋁等存在下,可首先生成單鹵代物,并也可生成鄰或?qū)Χu代物。以苯的溴化為例表示如下:

1.反應(yīng)機理

反應(yīng)分兩步進行,第一步是σ-配合物[1]的形成。親電試劑溴分子受苯環(huán)π-電子的吸引,首先形成 π-配合物[1a],π-配合物異構(gòu)化為四電子五中心的離域碳正離子σ-配合物[1],這是決定反應(yīng)速率的一步反應(yīng)。第二步是σ-配合物失去質(zhì)子,恢復(fù)苯環(huán)的芳香共軛體系。整個過程是加成-消除過程。

2.主要影響因素

芳環(huán)的鹵化反應(yīng),常常加入Lewis酸作催化劑,例如,AlCl3、FeCl3、FeBr3、SnCl4、TiCl4、ZnCl2等。S2Cl2、SO2Cl2、(CH33COCl等也能提供氯正離子而具有催化作用。芳環(huán)上有強的給電子基團(—OH、—NH2等)或使用較強的鹵化劑時,不用催化劑反應(yīng)也能順利進行。

鹵化反應(yīng)常用的溶劑有二硫化碳、稀醋酸、稀鹽酸、氯仿或其他鹵代烴。芳烴自身為液體時也可兼作溶劑。例如:

具有取代基的芳香化合物,鹵素原子的引入位置受取代基的電子效應(yīng)、空間位阻等的影響。鹵化劑的性質(zhì)和反應(yīng)條件也可影響取代的位置和異構(gòu)體的比例。例如藥物中間體(1)和(2)的合成;

使用溴和二氧六環(huán)作溴化試劑時,溴和二氧六環(huán)首先生成復(fù)合物,這種體積很大的復(fù)合物與苯酚反應(yīng)時主要發(fā)生在酚羥基的對位,生成對溴苯酚(2)。生成的2,4,6-三溴苯酚(1)是消毒防腐藥三溴苯酚鉍(Xeroform)等的中間體,而對溴苯酚(2)是治療和預(yù)防乳腺癌藥物他莫昔芬(Tamoxifen)等的中間體。

苯酚直接用溴溴化很容易引入三個溴原子生成2,4,6-三溴苯酚,鈣拮抗劑鹽酸戈洛帕米(Gallopamil hydrochloride)的中間體2,6-二溴苯酚(3),可采用如下路線來合成。

間苯二酚用芐基三甲基三溴化銨作溴化劑,生成三溴化物,后者還原則生成2-溴間苯二酚(4),(4)為抗精神分裂癥藥物鹽酸瑞莫比利(Remoxipride hydrochloride)的中間體。

芳環(huán)上有給電子基團時,使芳環(huán)活化,鹵化反應(yīng)容易進行,甚至發(fā)生多鹵化反應(yīng),產(chǎn)物以鄰、對位為主。芳環(huán)上有吸電子基團時,使芳環(huán)鈍化,以間位產(chǎn)物為主。鹵素原子使苯環(huán)鈍化,但仍是鄰、對位定位基。

鎮(zhèn)吐藥硫乙拉嗪(Thiethylperazine)等的中間體間硝基溴苯(5)的合成如下:

烷基芳烴用氯進行氯代反應(yīng)時,常伴有側(cè)鏈氯化的副反應(yīng)。若用NCS作氯化試劑時,則氯代反應(yīng)全部發(fā)生在芳環(huán)上。

苯胺在水中鹵化,主要產(chǎn)物是2,4,6-三鹵代苯胺,但用NCS、NBS作鹵化劑時,則生成一鹵代物,而且氨基不用保護。例如:

2,6-二氯苯胺(6)可以采用如下方法來合成,(6)為第三代喹諾酮類抗菌藥氧氟沙星(Ofoxacin)中間體(陳芬兒.有機藥物合成法:第一卷.北京:中國醫(yī)藥科技出版社,1999:933)。

吲哚美辛(Indomethacin)、非那西汀(Phenacetin)等的中間體對溴乙酰苯胺的合成如下。

對溴乙酰苯胺p-Bromoacetanilide),C8H8BrNO,214.06。淡黃色晶體。mp 168℃,溶于苯、氯仿、乙酸乙酯,略溶于醇,不溶于冷水。

制法 孫昌俊,曹曉冉,王秀菊.藥物合成反應(yīng)——理論與實踐.北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2007:117.

于安有攪拌器、溫度計、回流冷凝器(連一導(dǎo)氣管吸收溴化氫)、滴液漏斗的反應(yīng)瓶中加入粉狀的乙酰苯胺(2)13.5 g(0.1 mol),冰醋酸45 mL,攪拌使溶解。冷水浴冷卻下滴加17 g(0.106 mol)溴溶于25 mL冰醋酸的溶液。加完后體系呈橙黃色(過量溴引起),并有部分結(jié)晶出現(xiàn),室溫放置30 min。將反應(yīng)物倒入400 mL冷水中,用水沖洗反應(yīng)瓶,攪拌下加入亞硫酸氫鈉溶液使溴的顏色退去。抽濾,冷水洗滌,乙醇重結(jié)晶,得無色化合物(1)18 g,收率84%,mp.167℃。

溫度對芳環(huán)上的鹵化反應(yīng)有一定影響,包括定位和引入鹵原子的數(shù)目。例如萘的溴化反應(yīng):

生成的1-溴萘和2-溴萘都是藥物合成的中間體。大體積富電子的萘環(huán)在藥物化學(xué)中常具有獨特的藥理作用,萘普生、萘美丁酮、萘甲唑啉、萘替芬等許多藥物均含有萘環(huán)結(jié)構(gòu)。

2-萘酚在冰醋酸中用溴溴化,生成1,6-二溴-2-萘酚,而后用錫還原,生成6-溴-2-萘酚(7),(7)為蛋白酶抑制劑甲磺酸萘莫司他(Nafamostat Mesilate)的中間體。

萘甲醚的溴化也是如此。生成的6-溴-2-萘甲醚(8)為長效消炎鎮(zhèn)痛藥萘丁美酮的中間體(陳芬兒.有機藥物合成法:第一卷.北京:中國醫(yī)藥科技出版社,1999:435)。

溴化反應(yīng)通常在醋酸、乙醇、四氯化碳、氯仿等溶劑中進行。反應(yīng)中常需另一分子的溴素來極化溴分子或加入少量的碘來促進溴的極化,以加速反應(yīng)的進行。

過溴季銨鹽與苯胺反應(yīng),生成對溴苯胺,氨基無需保護。例如:

溴的價格比起氯來要高得多。用溴進行溴化反應(yīng)時要注意提高溴的利用率。副產(chǎn)物溴化氫可以氧化生成溴從而使溴再利用是一種比較經(jīng)濟的辦法。可以氧化溴化氫的試劑比較經(jīng)濟和環(huán)保的是氯氣、雙氧水等。

有時在溴化過程中使用發(fā)煙硫酸以提高溴的利用率。

有時也可以用溴化鈉/氯酸鉀為溴化試劑,例如阻燃劑四溴雙酚A的一條合成路線如下:

用70%的過氧化叔丁醇或34%的H2O2-HBr體系實現(xiàn)了芳環(huán)上的單溴代反應(yīng),特別是當(dāng)芳環(huán)上含有甲氧基等活化基團時,反應(yīng)收率可達98%,但當(dāng)含有氯等鈍化基團時收率降低。用KBr-H2O2體系,以分子篩(HZSM-5)催化甲氧基苯和取代苯胺苯環(huán)的溴化,溴化收率可達90%以上,但無法對如溴苯之類的鈍化苯環(huán)進行氧化溴化。在四丁基溴化銨催化下,用HBr-NaBO3可以實現(xiàn)苯和活化芳環(huán)的溴化,收率70%~88%,但不適用于鈍化芳環(huán)的溴代。

微波用于H2O2-HBr體系進行芳環(huán)溴代也有報道。例如:

[bmim]Br3是一種芳香胺芳環(huán)上單溴化的良好區(qū)域選擇性溴化劑。反應(yīng)中溴原子引入芳環(huán)原來氨基的對位,若對位已有取代基,則可以引入原來氨基的鄰位,溴化物的收率很高。例如 重要的藥物合成中間體2-氨基-5-溴吡啶(9)的合成。

其他溴化劑還有NBS、HOBr、酰基次溴酸酐(AcOBr、CF3CO2Br等),尤其是后者,活性很高。一般而言,上述試劑往往是以整個分子參與反應(yīng)的,但可以同時生成溴正離子。Lewis酸可以催化生成溴正離子作為親電試劑。

近年來人們還發(fā)現(xiàn)了一類強親電能力的鹵化劑,例如二(均可力丁)溴(或碘)六氟磷酸酯A和B,它們可以對活性差的吡啶環(huán)進行多鹵代反應(yīng)。該類試劑對于單或多鹵代無選擇性,即使控制其用量,也是得到單、多鹵代產(chǎn)物的混合物。隨著鹵代試劑用量的增加,多鹵代物的比例增加。

芳香酮類化合物在三氯化鋁催化劑存在下用溴進行溴化時,三氯化鋁的用量對反應(yīng)有明顯的影響。微量三氯化鋁催化芳香酮的烯醇化,Br2與烯醇式的C=C發(fā)生親電取代,生成C6H5COCH2Br。

當(dāng)有大量三氯化鋁時,發(fā)生如下反應(yīng):

并進一步發(fā)生苯環(huán)上的親電取代,乙酰基是間位定位基,從而主要得到間溴苯乙酮(10)。

芳雜環(huán)的鹵化比較復(fù)雜。吡咯、噻吩、呋喃的鹵化非常容易,但不同的五元雜環(huán)化合物鹵化時異構(gòu)體的比例差別很大。

噻吩在冰醋酸中于10℃以下與溴反應(yīng)生成抗凝藥噻氯匹啶(Ticlopidine)等的中間體α-溴代噻吩(11)。

如下溴化反應(yīng)發(fā)生在噻吩環(huán)的α-位,生成的產(chǎn)物(12)為催眠鎮(zhèn)靜藥溴替唑侖(Brotizolam)的中間體。

α-噻吩甲酸酯用溴作溴化劑,幾乎定量生成5-溴噻吩-2-甲酸酯(13)。

治療絕經(jīng)期后骨質(zhì)疏松癥的藥物鹽酸雷洛昔芬(Raloxifene hydrochloride)、乳腺癌治療藥阿唑昔芬(Arzoxifene)等的中間體3-溴-2-(4-溴苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩的合成如下。

3-溴-2-(4-溴苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩[3-Bromo-2-(4-bromophenyl)-6-methoxybenzo[b]thiophene],C15H10Br2OS,398.11。亮褐色固體。

制法 Qin Zhihui,Kastrati I,Chandrasena R P,et al.J Med Chem,2007,50:2682.

于安有攪拌器、回流冷凝器的干燥的250 mL反應(yīng)瓶中,加入2-(4-溴苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩(2)3.13 g,70 mL干燥的二氯甲烷,攪拌下室溫加入1.45 g N-溴代乙酰胺,攪拌反應(yīng)2 h。加入100 mL二氯甲烷稀釋,水洗,飽和鹽水洗,無水硫酸鈉干燥。過濾,減壓濃縮至干,殘余物用乙酸乙酯重結(jié)晶,得亮褐色固體(1)3.7 g,收率95%。

α-吡咯甲酸酯用溴作溴化劑時,在與上述反應(yīng)相似的條件下,生成4-溴和5-溴吡咯-2-甲酸酯的混合物。而且4-溴代產(chǎn)物的生成量遠遠高于5-溴代產(chǎn)物。

吲哚的3-位活潑,用NCS在二氯甲烷中氯化,生成3-氯吲哚衍生物。例如消炎鎮(zhèn)痛藥氨芬酸鈉(Amfenac Sodium)中間體3-氯-7-苯甲酰基吲哚的合成。

3-氯-7-苯甲酰基吲哚(3-Chloro-7-benzoylindole),C15H10ClNO,255.70。mp148~149.5℃

制法 陳芬兒.有機藥物合成法:第一卷.北京:中國醫(yī)藥科技出版社,1999:60.

7-苯甲酰基吲哚(3):于反應(yīng)瓶中,加人7-苯甲酰基二氫吲哚(2)223 g(1 mol),二氧化錳261 g(3 mol)和二氯甲烷2.23 L,加熱攪拌回流18 h。過濾,用熱二氯甲烷200 mL洗濾渣,合并濾液和洗液,得(3)的二氯甲烷溶液(直接用于下步反應(yīng))。回收溶劑,冷卻固化,得粗品(3)。用甲苯重結(jié)晶,得化合物(3),mp103~104℃。

3-氯-7-苯甲酰基吲哚(1):于干燥反應(yīng)瓶中,加入上步溶液(3),氮氣保護下,于15~20℃,分四等份加入N-氯代琥珀酰亞胺119 g(0.87 mol),需時1.5 h,再攪拌1 h。反應(yīng)畢,水洗。水層用二氯甲烷200 mL提取,合并有機層,無水硫酸鈉干燥。回收溶劑,固化,得粗品(1)(直接用于下步反應(yīng))。用甲醇重結(jié)晶,mp 148~149.5℃。

如下反應(yīng)溴代發(fā)生在苯環(huán)上,生成的產(chǎn)物(14)為血管擴張藥富馬酸溴長春胺(Brovincamine Fumarate)的中間體。

吡啶鹵化時,由于生成的鹵化氫以及加入的催化劑能與吡啶環(huán)上的氮原子結(jié)合,進一步降低了環(huán)上的電子云密度,反應(yīng)更難進行。但溴化時加入一些氧化劑如三氧化硫,除去生成的溴化氫,則收率明顯提高。例如3-溴吡啶(15)的合成,3-溴吡啶是抗菌藥巴洛沙星(Balofloxacin)中間體。

3-氨基吡啶用HCl-H2O2作氯化劑,生成抗消化性潰瘍藥哌侖西平(Pirenzepine)等的中間體2-氯-3-氨基吡啶(16)。

對于氟化反應(yīng)而言,用氟進行氟化反應(yīng)難以控制,缺少實用價值。但在某些情況下仍可進行。例如5-氟尿嘧啶(17),其中一條合成路線是用尿嘧啶直接用由氮氣稀釋的氟氣體進行氟化:

17)是抗代謝類抗腫瘤藥物。此時反應(yīng)機理,可能是首先加成,而后再進行消除得到5-氟尿嘧啶。

一般來說使用氟進行單氟代是比較困難的,產(chǎn)物往往是多氟代物。使用氟反應(yīng)太劇烈,放熱量很大,難以控制,會造成碳-碳鍵的斷裂。氟氣高反應(yīng)活性的原因是F-F鍵較低的分裂能(153 kJ/mol)和F-C鍵的高鍵能(356~435 kJ/mol),反應(yīng)放熱量很大。使用氟直接氟化都在低溫下用惰性氣體如氮氣、二氧化碳或氦氣進行稀釋,并用惰性溶劑稀釋有機反應(yīng)底物,以利于有效控制。

異喹啉環(huán)不能被氟化,但在乙酸溶液中,N-甲基異喹諾酮可以被氟化。

同樣條件下,氟氣可以將3-甲氧羰基吡唑進行氟化,得到4-氟-3-甲氧羰基吡唑。

氟的引入往往會對生物活性物質(zhì)產(chǎn)生特殊的作用,因而越來越受到重視,對于專一性強的氟化方法的研究也越來越活躍,并已經(jīng)取得了許多進展。其中以元素氟和由元素氟衍生的新氟化試劑最突出,有不少已用于芳環(huán)或芳雜環(huán)的氟化反應(yīng)。直接由元素氟衍生的一些試劑如下:

這些氟化試劑可以看做是“F+”的親電性氟化劑。雖然它們的反應(yīng)機理尚不太清楚,但具體的氟化反應(yīng)的應(yīng)用已有不少報道。例如:

又如抗精神病特效藥三氟哌啶醇(Trifluperidol)等的中間體氟苯的合成。

氟苯(Fluorobenzene),C6H5F,96.10。無水液體。bp 82~83℃。。與乙醇、乙醚混溶。

制法 Kollonitsch J,Barash L,Doldouras G A.J Am Chem Soc,1970,92(25):7494.

于安有磁力攪拌器、回流冷凝器的100 mL反應(yīng)瓶中,加入1.95 g(25 mmol)的無水苯(2)和80 mL的三氯氟甲烷,用液氮浴降溫至-78℃,用高壓汞燈(220 V,250 W)光照,于1 h內(nèi)通入2.1 g(20 mmol)的氟氧基三氟甲烷氣體。而后于-78℃光照攪拌反應(yīng)30 min,緩慢升至室溫攪拌1 h。氣-液色譜分析,其中(1)的收率65%。副產(chǎn)物三氟甲氧基苯收率10%。

碘的活性低,而且苯環(huán)上的碘化是可逆的,生成的碘化氫對有機碘化物有脫碘作用,只有不斷除去碘化氫才能使反應(yīng)順利進行。除去碘化氫最常用的方法是加入氧化劑,例如硝酸、過氧化氫、碘酸鉀、碘酸、次氯酸鈉等。也可加入堿性物質(zhì)中和碘化氫,如氨、氫氧化鈉、碳酸鈉等。加入氧化鎂、氧化汞等可與碘化氫形成難溶于水的碘化物。常用的碘化劑有:碘-發(fā)煙硫酸、三碘化鋁-氯化銅、三氟乙酸碘、碘-過碘酸、碘-三氟甲磺酸汞、碘化鉀-三氧化二鉈、氯化碘等。例如治療甲狀腺疾病的甲狀腺素(18)的合成:

4-碘-2-三氟甲基苯胺(19)為平喘藥鹽酸馬布特羅(Mabuterol hydrochloride)的中間體。

芳環(huán)的碘化反應(yīng),氯化碘應(yīng)用比較多。例如非離子型X-CT造影劑碘海醇(Iohexol)中間體(20)的合成:

又如膽道造影劑碘番酸(Iopanoic acid)等的中間體2,4,6-三碘-3-氨基苯甲酸的合成。

2,4,6-三碘-3-氨基苯甲酸(3-Amino-2,4,6-triiodobenzoic acid),C7H4I3NO2,514.83。白色鱗片狀結(jié)晶體。mp 196~197.5℃,不溶于水。

制法 孫昌俊,曹曉冉,王秀菊.藥物合成反應(yīng)——理論與實踐.北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2007:120.

于燒杯中加入間氨基苯甲酸(2)40 g(0.292 mol),水1500 mL,濃鹽酸30 mL,攪拌使溶解。加熱,活性炭脫色,過濾,得無色溶液。將溶液轉(zhuǎn)入按有攪拌器的反應(yīng)瓶中,室溫下滴加5 mol/L氯化碘-氯化鉀溶液200 mL,加完后攪拌30 min。升溫至60℃反應(yīng)3 h。放置過夜,濾出析出的固體,依次用熱水、10%的亞硫酸氫鈉、冷水洗滌至不呈酸性,得褐色粉狀物。將其溶于10%的氫氧化鈉200 mL中,加熱至沸,趁熱過濾。濾液冷卻,滴加20%的氫氧化鈉溶液至不再析出固體。抽濾,水洗,將濾餅溶于1500 mL熱水中,活性炭脫色,過濾,得淺黃色溶液。用鹽酸調(diào)至酸性,析出鱗片狀結(jié)晶,抽濾,水洗,干燥,得化合物(1)120 g,收率75%。mp 192~195℃。

氯化碘為棕紅色液體,不太穩(wěn)定,與氯化鈉配成1:1的配合物(ICl-NaCl)則穩(wěn)定的多,在工業(yè)上得到應(yīng)用。

在三氟醋酸銀催化下,可以使用碘進行芳環(huán)上的碘化反應(yīng),例如:

在四醋酸鉛存在下用碘可以使活潑芳環(huán)和芳雜環(huán)進行碘化反應(yīng)。

對于碘代反應(yīng)的機理研究遠不如溴代和氯代反應(yīng)清楚。碘自身不活潑,只能與苯酚等活潑底物直接反應(yīng),有很好的證據(jù)顯示,此時進攻的實體是碘;當(dāng)采用過氧乙酸作催化劑時,AcOI可能是進攻的實體;當(dāng)采用SO3或HIO3作氧化劑時,進攻實體可能是。在有些情況下進攻實體可能是I+

主站蜘蛛池模板: 秦安县| 鄂托克旗| 加查县| 永济市| 昌黎县| 丰顺县| 满城县| 新邵县| 双辽市| 宣恩县| 云林县| 西华县| 冕宁县| 鲁甸县| 富蕴县| 大荔县| 亚东县| 扎鲁特旗| 玉山县| 托克逊县| 桓仁| 平江县| 宣汉县| 广水市| 马关县| 古蔺县| 武汉市| 临湘市| 五莲县| 鹰潭市| 霞浦县| 达州市| 禹城市| 修武县| 乐亭县| 四会市| 阿荣旗| 甘泉县| 鱼台县| 清徐县| 延长县|