第一節(jié)　芳烴的直接鹵化

芳烴的鹵化反應(yīng)主要是氯化和溴化反應(yīng)，而且包括芳環(huán)的鹵化和側(cè)鏈的鹵化。側(cè)鏈的鹵化與烷烴的鹵化相似，芳環(huán)α-碳上的氫容易被鹵代，這一點(diǎn)與烯丙基氫容易被鹵代相同。本節(jié)主要討論芳環(huán)上的鹵化反應(yīng)。

芳環(huán)的鹵化反應(yīng)主要指氯化和溴化。低溫時(shí)苯難以與氯或溴反應(yīng)，但在催化劑如鋁-汞齊、吡啶或鐵、鹵化鐵、鹵化鋁等存在下，可首先生成單鹵代物，并也可生成鄰或?qū)Χu代物。以苯的溴化為例表示如下：

1.反應(yīng)機(jī)理

反應(yīng)分兩步進(jìn)行，第一步是σ-配合物[1]的形成。親電試劑溴分子受苯環(huán)π-電子的吸引，首先形成 π-配合物[1a]，π-配合物異構(gòu)化為四電子五中心的離域碳正離子σ-配合物[1]，這是決定反應(yīng)速率的一步反應(yīng)。第二步是σ-配合物失去質(zhì)子，恢復(fù)苯環(huán)的芳香共軛體系。整個(gè)過程是加成-消除過程。

2.主要影響因素

芳環(huán)的鹵化反應(yīng)，常常加入Lewis酸作催化劑，例如，AlCl₃、FeCl₃、FeBr₃、SnCl₄、TiCl₄、ZnCl₂等。S₂Cl₂、SO₂Cl₂、（CH₃）₃COCl等也能提供氯正離子而具有催化作用。芳環(huán)上有強(qiáng)的給電子基團(tuán)（—OH、—NH₂等）或使用較強(qiáng)的鹵化劑時(shí)，不用催化劑反應(yīng)也能順利進(jìn)行。

鹵化反應(yīng)常用的溶劑有二硫化碳、稀醋酸、稀鹽酸、氯仿或其他鹵代烴。芳烴自身為液體時(shí)也可兼作溶劑。例如：

具有取代基的芳香化合物，鹵素原子的引入位置受取代基的電子效應(yīng)、空間位阻等的影響。鹵化劑的性質(zhì)和反應(yīng)條件也可影響取代的位置和異構(gòu)體的比例。例如藥物中間體（1）和（2）的合成；

使用溴和二氧六環(huán)作溴化試劑時(shí)，溴和二氧六環(huán)首先生成復(fù)合物，這種體積很大的復(fù)合物與苯酚反應(yīng)時(shí)主要發(fā)生在酚羥基的對(duì)位，生成對(duì)溴苯酚（2）。生成的2，4，6-三溴苯酚（1）是消毒防腐藥三溴苯酚鉍（Xeroform）等的中間體，而對(duì)溴苯酚（2）是治療和預(yù)防乳腺癌藥物他莫昔芬（Tamoxifen）等的中間體。

苯酚直接用溴溴化很容易引入三個(gè)溴原子生成2，4，6-三溴苯酚，鈣拮抗劑鹽酸戈洛帕米（Gallopamil hydrochloride）的中間體2，6-二溴苯酚（3），可采用如下路線來合成。

間苯二酚用芐基三甲基三溴化銨作溴化劑，生成三溴化物，后者還原則生成2-溴間苯二酚（4），（4）為抗精神分裂癥藥物鹽酸瑞莫比利（Remoxipride hydrochloride）的中間體。

芳環(huán)上有給電子基團(tuán)時(shí)，使芳環(huán)活化，鹵化反應(yīng)容易進(jìn)行，甚至發(fā)生多鹵化反應(yīng)，產(chǎn)物以鄰、對(duì)位為主。芳環(huán)上有吸電子基團(tuán)時(shí)，使芳環(huán)鈍化，以間位產(chǎn)物為主。鹵素原子使苯環(huán)鈍化，但仍是鄰、對(duì)位定位基。

鎮(zhèn)吐藥硫乙拉嗪（Thiethylperazine）等的中間體間硝基溴苯（5）的合成如下：

烷基芳烴用氯進(jìn)行氯代反應(yīng)時(shí)，常伴有側(cè)鏈氯化的副反應(yīng)。若用NCS作氯化試劑時(shí)，則氯代反應(yīng)全部發(fā)生在芳環(huán)上。

苯胺在水中鹵化，主要產(chǎn)物是2，4，6-三鹵代苯胺，但用NCS、NBS作鹵化劑時(shí)，則生成一鹵代物，而且氨基不用保護(hù)。例如：

2，6-二氯苯胺（6）可以采用如下方法來合成，（6）為第三代喹諾酮類抗菌藥氧氟沙星（Ofoxacin）中間體（陳芬兒.有機(jī)藥物合成法：第一卷.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，1999：933）。

吲哚美辛（Indomethacin）、非那西?。≒henacetin）等的中間體對(duì)溴乙酰苯胺的合成如下。

對(duì)溴乙酰苯胺（p-Bromoacetanilide），C₈H₈BrNO，214.06。淡黃色晶體。mp 168℃，溶于苯、氯仿、乙酸乙酯，略溶于醇，不溶于冷水。

制法　孫昌俊，曹曉冉，王秀菊.藥物合成反應(yīng)——理論與實(shí)踐.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2007：117.

于安有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器（連一導(dǎo)氣管吸收溴化氫）、滴液漏斗的反應(yīng)瓶中加入粉狀的乙酰苯胺（2）13.5 g（0.1 mol），冰醋酸45 mL，攪拌使溶解。冷水浴冷卻下滴加17 g（0.106 mol）溴溶于25 mL冰醋酸的溶液。加完后體系呈橙黃色（過量溴引起），并有部分結(jié)晶出現(xiàn)，室溫放置30 min。將反應(yīng)物倒入400 mL冷水中，用水沖洗反應(yīng)瓶，攪拌下加入亞硫酸氫鈉溶液使溴的顏色退去。抽濾，冷水洗滌，乙醇重結(jié)晶，得無色化合物（1）18 g，收率84％，mp.167℃。

溫度對(duì)芳環(huán)上的鹵化反應(yīng)有一定影響，包括定位和引入鹵原子的數(shù)目。例如萘的溴化反應(yīng)：

生成的1-溴萘和2-溴萘都是藥物合成的中間體。大體積富電子的萘環(huán)在藥物化學(xué)中常具有獨(dú)特的藥理作用，萘普生、萘美丁酮、萘甲唑啉、萘替芬等許多藥物均含有萘環(huán)結(jié)構(gòu)。

2-萘酚在冰醋酸中用溴溴化，生成1，6-二溴-2-萘酚，而后用錫還原，生成6-溴-2-萘酚（7），（7）為蛋白酶抑制劑甲磺酸萘莫司他（Nafamostat Mesilate）的中間體。

萘甲醚的溴化也是如此。生成的6-溴-2-萘甲醚（8）為長(zhǎng)效消炎鎮(zhèn)痛藥萘丁美酮的中間體（陳芬兒.有機(jī)藥物合成法：第一卷.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，1999：435）。

溴化反應(yīng)通常在醋酸、乙醇、四氯化碳、氯仿等溶劑中進(jìn)行。反應(yīng)中常需另一分子的溴素來極化溴分子或加入少量的碘來促進(jìn)溴的極化，以加速反應(yīng)的進(jìn)行。

過溴季銨鹽與苯胺反應(yīng)，生成對(duì)溴苯胺，氨基無需保護(hù)。例如：

溴的價(jià)格比起氯來要高得多。用溴進(jìn)行溴化反應(yīng)時(shí)要注意提高溴的利用率。副產(chǎn)物溴化氫可以氧化生成溴從而使溴再利用是一種比較經(jīng)濟(jì)的辦法。可以氧化溴化氫的試劑比較經(jīng)濟(jì)和環(huán)保的是氯氣、雙氧水等。

有時(shí)在溴化過程中使用發(fā)煙硫酸以提高溴的利用率。

有時(shí)也可以用溴化鈉/氯酸鉀為溴化試劑，例如阻燃劑四溴雙酚A的一條合成路線如下：

用70％的過氧化叔丁醇或34％的H₂O₂-HBr體系實(shí)現(xiàn)了芳環(huán)上的單溴代反應(yīng)，特別是當(dāng)芳環(huán)上含有甲氧基等活化基團(tuán)時(shí)，反應(yīng)收率可達(dá)98％，但當(dāng)含有氯等鈍化基團(tuán)時(shí)收率降低。用KBr-H₂O₂體系，以分子篩（HZSM-5）催化甲氧基苯和取代苯胺苯環(huán)的溴化，溴化收率可達(dá)90％以上，但無法對(duì)如溴苯之類的鈍化苯環(huán)進(jìn)行氧化溴化。在四丁基溴化銨催化下，用HBr-NaBO₃可以實(shí)現(xiàn)苯和活化芳環(huán)的溴化，收率70％～88％，但不適用于鈍化芳環(huán)的溴代。

微波用于H₂O₂-HBr體系進(jìn)行芳環(huán)溴代也有報(bào)道。例如：

[bmim]Br₃是一種芳香胺芳環(huán)上單溴化的良好區(qū)域選擇性溴化劑。反應(yīng)中溴原子引入芳環(huán)原來氨基的對(duì)位，若對(duì)位已有取代基，則可以引入原來氨基的鄰位，溴化物的收率很高。例如　重要的藥物合成中間體2-氨基-5-溴吡啶（9）的合成。

其他溴化劑還有NBS、HOBr、?；武逅狒ˋcOBr、CF₃CO₂Br等），尤其是后者，活性很高。一般而言，上述試劑往往是以整個(gè)分子參與反應(yīng)的，但可以同時(shí)生成溴正離子。Lewis酸可以催化生成溴正離子作為親電試劑。

近年來人們還發(fā)現(xiàn)了一類強(qiáng)親電能力的鹵化劑，例如二（均可力丁）溴（或碘）六氟磷酸酯A和B，它們可以對(duì)活性差的吡啶環(huán)進(jìn)行多鹵代反應(yīng)。該類試劑對(duì)于單或多鹵代無選擇性，即使控制其用量，也是得到單、多鹵代產(chǎn)物的混合物。隨著鹵代試劑用量的增加，多鹵代物的比例增加。

芳香酮類化合物在三氯化鋁催化劑存在下用溴進(jìn)行溴化時(shí)，三氯化鋁的用量對(duì)反應(yīng)有明顯的影響。微量三氯化鋁催化芳香酮的烯醇化，Br₂與烯醇式的C=C發(fā)生親電取代，生成C₆H₅COCH₂Br。

當(dāng)有大量三氯化鋁時(shí)，發(fā)生如下反應(yīng)：

并進(jìn)一步發(fā)生苯環(huán)上的親電取代，乙酰基是間位定位基，從而主要得到間溴苯乙酮（10）。

芳雜環(huán)的鹵化比較復(fù)雜。吡咯、噻吩、呋喃的鹵化非常容易，但不同的五元雜環(huán)化合物鹵化時(shí)異構(gòu)體的比例差別很大。

噻吩在冰醋酸中于10℃以下與溴反應(yīng)生成抗凝藥噻氯匹啶（Ticlopidine）等的中間體α-溴代噻吩（11）。

如下溴化反應(yīng)發(fā)生在噻吩環(huán)的α-位，生成的產(chǎn)物（12）為催眠鎮(zhèn)靜藥溴替唑侖（Brotizolam）的中間體。

α-噻吩甲酸酯用溴作溴化劑，幾乎定量生成5-溴噻吩-2-甲酸酯（13）。

治療絕經(jīng)期后骨質(zhì)疏松癥的藥物鹽酸雷洛昔芬（Raloxifene hydrochloride）、乳腺癌治療藥阿唑昔芬（Arzoxifene）等的中間體3-溴-2-（4-溴苯基）-6-甲氧基苯并[b]噻吩的合成如下。

3-溴-2-（4-溴苯基）-6-甲氧基苯并[b]噻吩[3-Bromo-2-（4-bromophenyl）-6-methoxybenzo[b]thiophene]，C₁₅H₁₀Br₂OS，398.11。亮褐色固體。

制法　Qin Zhihui，Kastrati I，Chandrasena R P，et al.J Med Chem，2007，50：2682.

于安有攪拌器、回流冷凝器的干燥的250 mL反應(yīng)瓶中，加入2-（4-溴苯基）-6-甲氧基苯并[b]噻吩（2）3.13 g，70 mL干燥的二氯甲烷，攪拌下室溫加入1.45 g N-溴代乙酰胺，攪拌反應(yīng)2 h。加入100 mL二氯甲烷稀釋，水洗，飽和鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓濃縮至干，殘余物用乙酸乙酯重結(jié)晶，得亮褐色固體（1）3.7 g，收率95％。

α-吡咯甲酸酯用溴作溴化劑時(shí)，在與上述反應(yīng)相似的條件下，生成4-溴和5-溴吡咯-2-甲酸酯的混合物。而且4-溴代產(chǎn)物的生成量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于5-溴代產(chǎn)物。

吲哚的3-位活潑，用NCS在二氯甲烷中氯化，生成3-氯吲哚衍生物。例如消炎鎮(zhèn)痛藥氨芬酸鈉（Amfenac Sodium）中間體3-氯-7-苯甲酰基吲哚的合成。

3-氯-7-苯甲?；胚?/b>（3-Chloro-7-benzoylindole），C₁₅H₁₀ClNO，255.70。mp148～149.5℃

制法　陳芬兒.有機(jī)藥物合成法：第一卷.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，1999：60.

7-苯甲?；胚幔?）：于反應(yīng)瓶中，加人7-苯甲?；溥胚幔?b>2）223 g（1 mol），二氧化錳261 g（3 mol）和二氯甲烷2.23 L，加熱攪拌回流18 h。過濾，用熱二氯甲烷200 mL洗濾渣，合并濾液和洗液，得（3）的二氯甲烷溶液（直接用于下步反應(yīng)）?；厥杖軇鋮s固化，得粗品（3）。用甲苯重結(jié)晶，得化合物（3），mp103～104℃。

3-氯-7-苯甲酰基吲哚（1）：于干燥反應(yīng)瓶中，加入上步溶液（3），氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于15～20℃，分四等份加入N-氯代琥珀酰亞胺119 g（0.87 mol），需時(shí)1.5 h，再攪拌1 h。反應(yīng)畢，水洗。水層用二氯甲烷200 mL提取，合并有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥。回收溶劑，固化，得粗品（1）（直接用于下步反應(yīng)）。用甲醇重結(jié)晶，mp 148～149.5℃。

如下反應(yīng)溴代發(fā)生在苯環(huán)上，生成的產(chǎn)物（14）為血管擴(kuò)張藥富馬酸溴長(zhǎng)春胺（Brovincamine Fumarate）的中間體。

吡啶鹵化時(shí)，由于生成的鹵化氫以及加入的催化劑能與吡啶環(huán)上的氮原子結(jié)合，進(jìn)一步降低了環(huán)上的電子云密度，反應(yīng)更難進(jìn)行。但溴化時(shí)加入一些氧化劑如三氧化硫，除去生成的溴化氫，則收率明顯提高。例如3-溴吡啶（15）的合成，3-溴吡啶是抗菌藥巴洛沙星（Balofloxacin）中間體。

3-氨基吡啶用HCl-H₂O₂作氯化劑，生成抗消化性潰瘍藥哌侖西平（Pirenzepine）等的中間體2-氯-3-氨基吡啶（16）。

對(duì)于氟化反應(yīng)而言，用氟進(jìn)行氟化反應(yīng)難以控制，缺少實(shí)用價(jià)值。但在某些情況下仍可進(jìn)行。例如5-氟尿嘧啶（17），其中一條合成路線是用尿嘧啶直接用由氮?dú)庀♂尩姆鷼怏w進(jìn)行氟化：

（17）是抗代謝類抗腫瘤藥物。此時(shí)反應(yīng)機(jī)理，可能是首先加成，而后再進(jìn)行消除得到5-氟尿嘧啶。

一般來說使用氟進(jìn)行單氟代是比較困難的，產(chǎn)物往往是多氟代物。使用氟反應(yīng)太劇烈，放熱量很大，難以控制，會(huì)造成碳-碳鍵的斷裂。氟氣高反應(yīng)活性的原因是F-F鍵較低的分裂能（153 kJ/mol）和F-C鍵的高鍵能（356～435 kJ/mol），反應(yīng)放熱量很大。使用氟直接氟化都在低溫下用惰性氣體如氮?dú)狻⒍趸蓟蚝膺M(jìn)行稀釋，并用惰性溶劑稀釋有機(jī)反應(yīng)底物，以利于有效控制。

異喹啉環(huán)不能被氟化，但在乙酸溶液中，N-甲基異喹諾酮可以被氟化。

同樣條件下，氟氣可以將3-甲氧羰基吡唑進(jìn)行氟化，得到4-氟-3-甲氧羰基吡唑。

氟的引入往往會(huì)對(duì)生物活性物質(zhì)產(chǎn)生特殊的作用，因而越來越受到重視，對(duì)于專一性強(qiáng)的氟化方法的研究也越來越活躍，并已經(jīng)取得了許多進(jìn)展。其中以元素氟和由元素氟衍生的新氟化試劑最突出，有不少已用于芳環(huán)或芳雜環(huán)的氟化反應(yīng)。直接由元素氟衍生的一些試劑如下：

這些氟化試劑可以看做是“F⁺”的親電性氟化劑。雖然它們的反應(yīng)機(jī)理尚不太清楚，但具體的氟化反應(yīng)的應(yīng)用已有不少報(bào)道。例如：

又如抗精神病特效藥三氟哌啶醇（Trifluperidol）等的中間體氟苯的合成。

氟苯（Fluorobenzene），C₆H₅F，96.10。無水液體。bp 82～83℃。，。與乙醇、乙醚混溶。

制法　Kollonitsch J，Barash L，Doldouras G A.J Am Chem Soc，1970，92（25）：7494.

于安有磁力攪拌器、回流冷凝器的100 mL反應(yīng)瓶中，加入1.95 g（25 mmol）的無水苯（2）和80 mL的三氯氟甲烷，用液氮浴降溫至-78℃，用高壓汞燈（220 V，250 W）光照，于1 h內(nèi)通入2.1 g（20 mmol）的氟氧基三氟甲烷氣體。而后于-78℃光照攪拌反應(yīng)30 min，緩慢升至室溫?cái)嚢? h。氣-液色譜分析，其中（1）的收率65％。副產(chǎn)物三氟甲氧基苯收率10％。

碘的活性低，而且苯環(huán)上的碘化是可逆的，生成的碘化氫對(duì)有機(jī)碘化物有脫碘作用，只有不斷除去碘化氫才能使反應(yīng)順利進(jìn)行。除去碘化氫最常用的方法是加入氧化劑，例如硝酸、過氧化氫、碘酸鉀、碘酸、次氯酸鈉等。也可加入堿性物質(zhì)中和碘化氫，如氨、氫氧化鈉、碳酸鈉等。加入氧化鎂、氧化汞等可與碘化氫形成難溶于水的碘化物。常用的碘化劑有：碘-發(fā)煙硫酸、三碘化鋁-氯化銅、三氟乙酸碘、碘-過碘酸、碘-三氟甲磺酸汞、碘化鉀-三氧化二鉈、氯化碘等。例如治療甲狀腺疾病的甲狀腺素（18）的合成：

4-碘-2-三氟甲基苯胺（19）為平喘藥鹽酸馬布特羅（Mabuterol hydrochloride）的中間體。

芳環(huán)的碘化反應(yīng)，氯化碘應(yīng)用比較多。例如非離子型X-CT造影劑碘海醇（Iohexol）中間體（20）的合成：

又如膽道造影劑碘番酸（Iopanoic acid）等的中間體2，4，6-三碘-3-氨基苯甲酸的合成。

2，4，6-三碘-3-氨基苯甲酸（3-Amino-2，4，6-triiodobenzoic acid），C₇H₄I₃NO₂，514.83。白色鱗片狀結(jié)晶體。mp 196～197.5℃，不溶于水。

制法　孫昌俊，曹曉冉，王秀菊.藥物合成反應(yīng)——理論與實(shí)踐.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2007：120.

于燒杯中加入間氨基苯甲酸（2）40 g（0.292 mol），水1500 mL，濃鹽酸30 mL，攪拌使溶解。加熱，活性炭脫色，過濾，得無色溶液。將溶液轉(zhuǎn)入按有攪拌器的反應(yīng)瓶中，室溫下滴加5 mol/L氯化碘-氯化鉀溶液200 mL，加完后攪拌30 min。升溫至60℃反應(yīng)3 h。放置過夜，濾出析出的固體，依次用熱水、10％的亞硫酸氫鈉、冷水洗滌至不呈酸性，得褐色粉狀物。將其溶于10％的氫氧化鈉200 mL中，加熱至沸，趁熱過濾。濾液冷卻，滴加20％的氫氧化鈉溶液至不再析出固體。抽濾，水洗，將濾餅溶于1500 mL熱水中，活性炭脫色，過濾，得淺黃色溶液。用鹽酸調(diào)至酸性，析出鱗片狀結(jié)晶，抽濾，水洗，干燥，得化合物（1）120 g，收率75％。mp 192～195℃。

氯化碘為棕紅色液體，不太穩(wěn)定，與氯化鈉配成1:1的配合物（ICl-NaCl）則穩(wěn)定的多，在工業(yè)上得到應(yīng)用。

在三氟醋酸銀催化下，可以使用碘進(jìn)行芳環(huán)上的碘化反應(yīng)，例如：

在四醋酸鉛存在下用碘可以使活潑芳環(huán)和芳雜環(huán)進(jìn)行碘化反應(yīng)。

對(duì)于碘代反應(yīng)的機(jī)理研究遠(yuǎn)不如溴代和氯代反應(yīng)清楚。碘自身不活潑，只能與苯酚等活潑底物直接反應(yīng)，有很好的證據(jù)顯示，此時(shí)進(jìn)攻的實(shí)體是碘；當(dāng)采用過氧乙酸作催化劑時(shí)，AcOI可能是進(jìn)攻的實(shí)體；當(dāng)采用SO₃或HIO₃作氧化劑時(shí)，進(jìn)攻實(shí)體可能是。在有些情況下進(jìn)攻實(shí)體可能是I⁺。