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  • 鹵化反應(yīng)原理
  • 孫昌俊 房士敏主編
  • 5453字
  • 2020-08-13 19:31:41

第一節(jié) 芳烴的直接鹵化

芳烴的鹵化反應(yīng)主要是氯化和溴化反應(yīng),而且包括芳環(huán)的鹵化和側(cè)鏈的鹵化。側(cè)鏈的鹵化與烷烴的鹵化相似,芳環(huán)α-碳上的氫容易被鹵代,這一點(diǎn)與烯丙基氫容易被鹵代相同。本節(jié)主要討論芳環(huán)上的鹵化反應(yīng)。

芳環(huán)的鹵化反應(yīng)主要指氯化和溴化。低溫時(shí)苯難以與氯或溴反應(yīng),但在催化劑如鋁-汞齊、吡啶或鐵、鹵化鐵、鹵化鋁等存在下,可首先生成單鹵代物,并也可生成鄰或?qū)Χu代物。以苯的溴化為例表示如下:

1.反應(yīng)機(jī)理

反應(yīng)分兩步進(jìn)行,第一步是σ-配合物[1]的形成。親電試劑溴分子受苯環(huán)π-電子的吸引,首先形成 π-配合物[1a],π-配合物異構(gòu)化為四電子五中心的離域碳正離子σ-配合物[1],這是決定反應(yīng)速率的一步反應(yīng)。第二步是σ-配合物失去質(zhì)子,恢復(fù)苯環(huán)的芳香共軛體系。整個(gè)過程是加成-消除過程。

2.主要影響因素

芳環(huán)的鹵化反應(yīng),常常加入Lewis酸作催化劑,例如,AlCl3、FeCl3、FeBr3、SnCl4、TiCl4、ZnCl2等。S2Cl2、SO2Cl2、(CH33COCl等也能提供氯正離子而具有催化作用。芳環(huán)上有強(qiáng)的給電子基團(tuán)(—OH、—NH2等)或使用較強(qiáng)的鹵化劑時(shí),不用催化劑反應(yīng)也能順利進(jìn)行。

鹵化反應(yīng)常用的溶劑有二硫化碳、稀醋酸、稀鹽酸、氯仿或其他鹵代烴。芳烴自身為液體時(shí)也可兼作溶劑。例如:

具有取代基的芳香化合物,鹵素原子的引入位置受取代基的電子效應(yīng)、空間位阻等的影響。鹵化劑的性質(zhì)和反應(yīng)條件也可影響取代的位置和異構(gòu)體的比例。例如藥物中間體(1)和(2)的合成;

使用溴和二氧六環(huán)作溴化試劑時(shí),溴和二氧六環(huán)首先生成復(fù)合物,這種體積很大的復(fù)合物與苯酚反應(yīng)時(shí)主要發(fā)生在酚羥基的對(duì)位,生成對(duì)溴苯酚(2)。生成的2,4,6-三溴苯酚(1)是消毒防腐藥三溴苯酚鉍(Xeroform)等的中間體,而對(duì)溴苯酚(2)是治療和預(yù)防乳腺癌藥物他莫昔芬(Tamoxifen)等的中間體。

苯酚直接用溴溴化很容易引入三個(gè)溴原子生成2,4,6-三溴苯酚,鈣拮抗劑鹽酸戈洛帕米(Gallopamil hydrochloride)的中間體2,6-二溴苯酚(3),可采用如下路線來合成。

間苯二酚用芐基三甲基三溴化銨作溴化劑,生成三溴化物,后者還原則生成2-溴間苯二酚(4),(4)為抗精神分裂癥藥物鹽酸瑞莫比利(Remoxipride hydrochloride)的中間體。

芳環(huán)上有給電子基團(tuán)時(shí),使芳環(huán)活化,鹵化反應(yīng)容易進(jìn)行,甚至發(fā)生多鹵化反應(yīng),產(chǎn)物以鄰、對(duì)位為主。芳環(huán)上有吸電子基團(tuán)時(shí),使芳環(huán)鈍化,以間位產(chǎn)物為主。鹵素原子使苯環(huán)鈍化,但仍是鄰、對(duì)位定位基。

鎮(zhèn)吐藥硫乙拉嗪(Thiethylperazine)等的中間體間硝基溴苯(5)的合成如下:

烷基芳烴用氯進(jìn)行氯代反應(yīng)時(shí),常伴有側(cè)鏈氯化的副反應(yīng)。若用NCS作氯化試劑時(shí),則氯代反應(yīng)全部發(fā)生在芳環(huán)上。

苯胺在水中鹵化,主要產(chǎn)物是2,4,6-三鹵代苯胺,但用NCS、NBS作鹵化劑時(shí),則生成一鹵代物,而且氨基不用保護(hù)。例如:

2,6-二氯苯胺(6)可以采用如下方法來合成,(6)為第三代喹諾酮類抗菌藥氧氟沙星(Ofoxacin)中間體(陳芬兒.有機(jī)藥物合成法:第一卷.北京:中國醫(yī)藥科技出版社,1999:933)。

吲哚美辛(Indomethacin)、非那西?。≒henacetin)等的中間體對(duì)溴乙酰苯胺的合成如下。

對(duì)溴乙酰苯胺p-Bromoacetanilide),C8H8BrNO,214.06。淡黃色晶體。mp 168℃,溶于苯、氯仿、乙酸乙酯,略溶于醇,不溶于冷水。

制法 孫昌俊,曹曉冉,王秀菊.藥物合成反應(yīng)——理論與實(shí)踐.北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2007:117.

于安有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器(連一導(dǎo)氣管吸收溴化氫)、滴液漏斗的反應(yīng)瓶中加入粉狀的乙酰苯胺(2)13.5 g(0.1 mol),冰醋酸45 mL,攪拌使溶解。冷水浴冷卻下滴加17 g(0.106 mol)溴溶于25 mL冰醋酸的溶液。加完后體系呈橙黃色(過量溴引起),并有部分結(jié)晶出現(xiàn),室溫放置30 min。將反應(yīng)物倒入400 mL冷水中,用水沖洗反應(yīng)瓶,攪拌下加入亞硫酸氫鈉溶液使溴的顏色退去。抽濾,冷水洗滌,乙醇重結(jié)晶,得無色化合物(1)18 g,收率84%,mp.167℃。

溫度對(duì)芳環(huán)上的鹵化反應(yīng)有一定影響,包括定位和引入鹵原子的數(shù)目。例如萘的溴化反應(yīng):

生成的1-溴萘和2-溴萘都是藥物合成的中間體。大體積富電子的萘環(huán)在藥物化學(xué)中常具有獨(dú)特的藥理作用,萘普生、萘美丁酮、萘甲唑啉、萘替芬等許多藥物均含有萘環(huán)結(jié)構(gòu)。

2-萘酚在冰醋酸中用溴溴化,生成1,6-二溴-2-萘酚,而后用錫還原,生成6-溴-2-萘酚(7),(7)為蛋白酶抑制劑甲磺酸萘莫司他(Nafamostat Mesilate)的中間體。

萘甲醚的溴化也是如此。生成的6-溴-2-萘甲醚(8)為長(zhǎng)效消炎鎮(zhèn)痛藥萘丁美酮的中間體(陳芬兒.有機(jī)藥物合成法:第一卷.北京:中國醫(yī)藥科技出版社,1999:435)。

溴化反應(yīng)通常在醋酸、乙醇、四氯化碳、氯仿等溶劑中進(jìn)行。反應(yīng)中常需另一分子的溴素來極化溴分子或加入少量的碘來促進(jìn)溴的極化,以加速反應(yīng)的進(jìn)行。

過溴季銨鹽與苯胺反應(yīng),生成對(duì)溴苯胺,氨基無需保護(hù)。例如:

溴的價(jià)格比起氯來要高得多。用溴進(jìn)行溴化反應(yīng)時(shí)要注意提高溴的利用率。副產(chǎn)物溴化氫可以氧化生成溴從而使溴再利用是一種比較經(jīng)濟(jì)的辦法。可以氧化溴化氫的試劑比較經(jīng)濟(jì)和環(huán)保的是氯氣、雙氧水等。

有時(shí)在溴化過程中使用發(fā)煙硫酸以提高溴的利用率。

有時(shí)也可以用溴化鈉/氯酸鉀為溴化試劑,例如阻燃劑四溴雙酚A的一條合成路線如下:

用70%的過氧化叔丁醇或34%的H2O2-HBr體系實(shí)現(xiàn)了芳環(huán)上的單溴代反應(yīng),特別是當(dāng)芳環(huán)上含有甲氧基等活化基團(tuán)時(shí),反應(yīng)收率可達(dá)98%,但當(dāng)含有氯等鈍化基團(tuán)時(shí)收率降低。用KBr-H2O2體系,以分子篩(HZSM-5)催化甲氧基苯和取代苯胺苯環(huán)的溴化,溴化收率可達(dá)90%以上,但無法對(duì)如溴苯之類的鈍化苯環(huán)進(jìn)行氧化溴化。在四丁基溴化銨催化下,用HBr-NaBO3可以實(shí)現(xiàn)苯和活化芳環(huán)的溴化,收率70%~88%,但不適用于鈍化芳環(huán)的溴代。

微波用于H2O2-HBr體系進(jìn)行芳環(huán)溴代也有報(bào)道。例如:

[bmim]Br3是一種芳香胺芳環(huán)上單溴化的良好區(qū)域選擇性溴化劑。反應(yīng)中溴原子引入芳環(huán)原來氨基的對(duì)位,若對(duì)位已有取代基,則可以引入原來氨基的鄰位,溴化物的收率很高。例如 重要的藥物合成中間體2-氨基-5-溴吡啶(9)的合成。

其他溴化劑還有NBS、HOBr、?;武逅狒ˋcOBr、CF3CO2Br等),尤其是后者,活性很高。一般而言,上述試劑往往是以整個(gè)分子參與反應(yīng)的,但可以同時(shí)生成溴正離子。Lewis酸可以催化生成溴正離子作為親電試劑。

近年來人們還發(fā)現(xiàn)了一類強(qiáng)親電能力的鹵化劑,例如二(均可力丁)溴(或碘)六氟磷酸酯A和B,它們可以對(duì)活性差的吡啶環(huán)進(jìn)行多鹵代反應(yīng)。該類試劑對(duì)于單或多鹵代無選擇性,即使控制其用量,也是得到單、多鹵代產(chǎn)物的混合物。隨著鹵代試劑用量的增加,多鹵代物的比例增加。

芳香酮類化合物在三氯化鋁催化劑存在下用溴進(jìn)行溴化時(shí),三氯化鋁的用量對(duì)反應(yīng)有明顯的影響。微量三氯化鋁催化芳香酮的烯醇化,Br2與烯醇式的C=C發(fā)生親電取代,生成C6H5COCH2Br。

當(dāng)有大量三氯化鋁時(shí),發(fā)生如下反應(yīng):

并進(jìn)一步發(fā)生苯環(huán)上的親電取代,乙酰基是間位定位基,從而主要得到間溴苯乙酮(10)。

芳雜環(huán)的鹵化比較復(fù)雜。吡咯、噻吩、呋喃的鹵化非常容易,但不同的五元雜環(huán)化合物鹵化時(shí)異構(gòu)體的比例差別很大。

噻吩在冰醋酸中于10℃以下與溴反應(yīng)生成抗凝藥噻氯匹啶(Ticlopidine)等的中間體α-溴代噻吩(11)。

如下溴化反應(yīng)發(fā)生在噻吩環(huán)的α-位,生成的產(chǎn)物(12)為催眠鎮(zhèn)靜藥溴替唑侖(Brotizolam)的中間體。

α-噻吩甲酸酯用溴作溴化劑,幾乎定量生成5-溴噻吩-2-甲酸酯(13)。

治療絕經(jīng)期后骨質(zhì)疏松癥的藥物鹽酸雷洛昔芬(Raloxifene hydrochloride)、乳腺癌治療藥阿唑昔芬(Arzoxifene)等的中間體3-溴-2-(4-溴苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩的合成如下。

3-溴-2-(4-溴苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩[3-Bromo-2-(4-bromophenyl)-6-methoxybenzo[b]thiophene],C15H10Br2OS,398.11。亮褐色固體。

制法 Qin Zhihui,Kastrati I,Chandrasena R P,et al.J Med Chem,2007,50:2682.

于安有攪拌器、回流冷凝器的干燥的250 mL反應(yīng)瓶中,加入2-(4-溴苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩(2)3.13 g,70 mL干燥的二氯甲烷,攪拌下室溫加入1.45 g N-溴代乙酰胺,攪拌反應(yīng)2 h。加入100 mL二氯甲烷稀釋,水洗,飽和鹽水洗,無水硫酸鈉干燥。過濾,減壓濃縮至干,殘余物用乙酸乙酯重結(jié)晶,得亮褐色固體(1)3.7 g,收率95%。

α-吡咯甲酸酯用溴作溴化劑時(shí),在與上述反應(yīng)相似的條件下,生成4-溴和5-溴吡咯-2-甲酸酯的混合物。而且4-溴代產(chǎn)物的生成量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于5-溴代產(chǎn)物。

吲哚的3-位活潑,用NCS在二氯甲烷中氯化,生成3-氯吲哚衍生物。例如消炎鎮(zhèn)痛藥氨芬酸鈉(Amfenac Sodium)中間體3-氯-7-苯甲酰基吲哚的合成。

3-氯-7-苯甲?;胚?/b>(3-Chloro-7-benzoylindole),C15H10ClNO,255.70。mp148~149.5℃

制法 陳芬兒.有機(jī)藥物合成法:第一卷.北京:中國醫(yī)藥科技出版社,1999:60.

7-苯甲?;胚幔?):于反應(yīng)瓶中,加人7-苯甲?;溥胚幔?b>2)223 g(1 mol),二氧化錳261 g(3 mol)和二氯甲烷2.23 L,加熱攪拌回流18 h。過濾,用熱二氯甲烷200 mL洗濾渣,合并濾液和洗液,得(3)的二氯甲烷溶液(直接用于下步反應(yīng))?;厥杖軇鋮s固化,得粗品(3)。用甲苯重結(jié)晶,得化合物(3),mp103~104℃。

3-氯-7-苯甲酰基吲哚(1):于干燥反應(yīng)瓶中,加入上步溶液(3),氮?dú)獗Wo(hù)下,于15~20℃,分四等份加入N-氯代琥珀酰亞胺119 g(0.87 mol),需時(shí)1.5 h,再攪拌1 h。反應(yīng)畢,水洗。水層用二氯甲烷200 mL提取,合并有機(jī)層,無水硫酸鈉干燥。回收溶劑,固化,得粗品(1)(直接用于下步反應(yīng))。用甲醇重結(jié)晶,mp 148~149.5℃。

如下反應(yīng)溴代發(fā)生在苯環(huán)上,生成的產(chǎn)物(14)為血管擴(kuò)張藥富馬酸溴長(zhǎng)春胺(Brovincamine Fumarate)的中間體。

吡啶鹵化時(shí),由于生成的鹵化氫以及加入的催化劑能與吡啶環(huán)上的氮原子結(jié)合,進(jìn)一步降低了環(huán)上的電子云密度,反應(yīng)更難進(jìn)行。但溴化時(shí)加入一些氧化劑如三氧化硫,除去生成的溴化氫,則收率明顯提高。例如3-溴吡啶(15)的合成,3-溴吡啶是抗菌藥巴洛沙星(Balofloxacin)中間體。

3-氨基吡啶用HCl-H2O2作氯化劑,生成抗消化性潰瘍藥哌侖西平(Pirenzepine)等的中間體2-氯-3-氨基吡啶(16)。

對(duì)于氟化反應(yīng)而言,用氟進(jìn)行氟化反應(yīng)難以控制,缺少實(shí)用價(jià)值。但在某些情況下仍可進(jìn)行。例如5-氟尿嘧啶(17),其中一條合成路線是用尿嘧啶直接用由氮?dú)庀♂尩姆鷼怏w進(jìn)行氟化:

17)是抗代謝類抗腫瘤藥物。此時(shí)反應(yīng)機(jī)理,可能是首先加成,而后再進(jìn)行消除得到5-氟尿嘧啶。

一般來說使用氟進(jìn)行單氟代是比較困難的,產(chǎn)物往往是多氟代物。使用氟反應(yīng)太劇烈,放熱量很大,難以控制,會(huì)造成碳-碳鍵的斷裂。氟氣高反應(yīng)活性的原因是F-F鍵較低的分裂能(153 kJ/mol)和F-C鍵的高鍵能(356~435 kJ/mol),反應(yīng)放熱量很大。使用氟直接氟化都在低溫下用惰性氣體如氮?dú)狻⒍趸蓟蚝膺M(jìn)行稀釋,并用惰性溶劑稀釋有機(jī)反應(yīng)底物,以利于有效控制。

異喹啉環(huán)不能被氟化,但在乙酸溶液中,N-甲基異喹諾酮可以被氟化。

同樣條件下,氟氣可以將3-甲氧羰基吡唑進(jìn)行氟化,得到4-氟-3-甲氧羰基吡唑。

氟的引入往往會(huì)對(duì)生物活性物質(zhì)產(chǎn)生特殊的作用,因而越來越受到重視,對(duì)于專一性強(qiáng)的氟化方法的研究也越來越活躍,并已經(jīng)取得了許多進(jìn)展。其中以元素氟和由元素氟衍生的新氟化試劑最突出,有不少已用于芳環(huán)或芳雜環(huán)的氟化反應(yīng)。直接由元素氟衍生的一些試劑如下:

這些氟化試劑可以看做是“F+”的親電性氟化劑。雖然它們的反應(yīng)機(jī)理尚不太清楚,但具體的氟化反應(yīng)的應(yīng)用已有不少報(bào)道。例如:

又如抗精神病特效藥三氟哌啶醇(Trifluperidol)等的中間體氟苯的合成。

氟苯(Fluorobenzene),C6H5F,96.10。無水液體。bp 82~83℃。,。與乙醇、乙醚混溶。

制法 Kollonitsch J,Barash L,Doldouras G A.J Am Chem Soc,1970,92(25):7494.

于安有磁力攪拌器、回流冷凝器的100 mL反應(yīng)瓶中,加入1.95 g(25 mmol)的無水苯(2)和80 mL的三氯氟甲烷,用液氮浴降溫至-78℃,用高壓汞燈(220 V,250 W)光照,于1 h內(nèi)通入2.1 g(20 mmol)的氟氧基三氟甲烷氣體。而后于-78℃光照攪拌反應(yīng)30 min,緩慢升至室溫?cái)嚢? h。氣-液色譜分析,其中(1)的收率65%。副產(chǎn)物三氟甲氧基苯收率10%。

碘的活性低,而且苯環(huán)上的碘化是可逆的,生成的碘化氫對(duì)有機(jī)碘化物有脫碘作用,只有不斷除去碘化氫才能使反應(yīng)順利進(jìn)行。除去碘化氫最常用的方法是加入氧化劑,例如硝酸、過氧化氫、碘酸鉀、碘酸、次氯酸鈉等。也可加入堿性物質(zhì)中和碘化氫,如氨、氫氧化鈉、碳酸鈉等。加入氧化鎂、氧化汞等可與碘化氫形成難溶于水的碘化物。常用的碘化劑有:碘-發(fā)煙硫酸、三碘化鋁-氯化銅、三氟乙酸碘、碘-過碘酸、碘-三氟甲磺酸汞、碘化鉀-三氧化二鉈、氯化碘等。例如治療甲狀腺疾病的甲狀腺素(18)的合成:

4-碘-2-三氟甲基苯胺(19)為平喘藥鹽酸馬布特羅(Mabuterol hydrochloride)的中間體。

芳環(huán)的碘化反應(yīng),氯化碘應(yīng)用比較多。例如非離子型X-CT造影劑碘海醇(Iohexol)中間體(20)的合成:

又如膽道造影劑碘番酸(Iopanoic acid)等的中間體2,4,6-三碘-3-氨基苯甲酸的合成。

2,4,6-三碘-3-氨基苯甲酸(3-Amino-2,4,6-triiodobenzoic acid),C7H4I3NO2,514.83。白色鱗片狀結(jié)晶體。mp 196~197.5℃,不溶于水。

制法 孫昌俊,曹曉冉,王秀菊.藥物合成反應(yīng)——理論與實(shí)踐.北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2007:120.

于燒杯中加入間氨基苯甲酸(2)40 g(0.292 mol),水1500 mL,濃鹽酸30 mL,攪拌使溶解。加熱,活性炭脫色,過濾,得無色溶液。將溶液轉(zhuǎn)入按有攪拌器的反應(yīng)瓶中,室溫下滴加5 mol/L氯化碘-氯化鉀溶液200 mL,加完后攪拌30 min。升溫至60℃反應(yīng)3 h。放置過夜,濾出析出的固體,依次用熱水、10%的亞硫酸氫鈉、冷水洗滌至不呈酸性,得褐色粉狀物。將其溶于10%的氫氧化鈉200 mL中,加熱至沸,趁熱過濾。濾液冷卻,滴加20%的氫氧化鈉溶液至不再析出固體。抽濾,水洗,將濾餅溶于1500 mL熱水中,活性炭脫色,過濾,得淺黃色溶液。用鹽酸調(diào)至酸性,析出鱗片狀結(jié)晶,抽濾,水洗,干燥,得化合物(1)120 g,收率75%。mp 192~195℃。

氯化碘為棕紅色液體,不太穩(wěn)定,與氯化鈉配成1:1的配合物(ICl-NaCl)則穩(wěn)定的多,在工業(yè)上得到應(yīng)用。

在三氟醋酸銀催化下,可以使用碘進(jìn)行芳環(huán)上的碘化反應(yīng),例如:

在四醋酸鉛存在下用碘可以使活潑芳環(huán)和芳雜環(huán)進(jìn)行碘化反應(yīng)。

對(duì)于碘代反應(yīng)的機(jī)理研究遠(yuǎn)不如溴代和氯代反應(yīng)清楚。碘自身不活潑,只能與苯酚等活潑底物直接反應(yīng),有很好的證據(jù)顯示,此時(shí)進(jìn)攻的實(shí)體是碘;當(dāng)采用過氧乙酸作催化劑時(shí),AcOI可能是進(jìn)攻的實(shí)體;當(dāng)采用SO3或HIO3作氧化劑時(shí),進(jìn)攻實(shí)體可能是。在有些情況下進(jìn)攻實(shí)體可能是I+

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