03　臨床研究中如何選擇研究對象——納入標準與排除標準

彭曉霞?。ㄊ锥坚t科大學北京兒童醫院臨床流行病學與循證醫學中心主任）

研究對象是患有某種疾病的人群總體的一個樣本（子集），因此必須事先制定明確的納入與排除標準來定義研究對象，并設計研究對象的篩選流程。其意義在于：①如果臨床試驗證明某藥溶栓有效，納入排除標準可以讓同行了解該藥針對哪一類患者有效。②研究對象的篩選標準可以幫助同行對研究結果的真實性進行評估，如采用某種中藥治療甲型流行性感冒，試驗結果顯示無效，同行對其研究對象的基線特征進行分析，發現研究對象均為60歲以上的老年患者，且多數合并有高血壓、冠心病等慢性病。因此，這樣的研究結果很可能是由于研究對象的選擇不當造成的，而不是這種中藥治療甲型流行性感冒的真實反應。③明確的研究對象納入、排除標準有助于同行對研究結果進行重復和驗證，并可以指導同行的臨床實踐。我們在設計研究對象的納入、排除標準時，應參照以下幾個方面評估研究對象是否有助于實現研究目的。

3.1　納入標準

選擇什么樣的患者作為研究對象取決于研究者對干預作用機制所掌握的知識。首先評價研究對象對治療措施是否有反應，治療措施產生的效果是否足夠“大”，可以保證在一定的研究期間、一定的樣本例數下，確實能觀察到不同干預措施之間的療效差異。如在王辰等的研究中，納入標準為：①有溶栓指征的大面積肺栓塞急性發作病例，急性肺栓塞經CT肺血管掃描證實；②患者年齡在18～75歲；③從出現癥狀到入組不超過15天的患者。由于還要考慮研究對象的代表性、可獲得的樣本量與研究結果的可外推性，納入標準制定一般比較寬泛，除非有特殊的考慮，才會對疾病的診斷分型、嚴重程度分期等進行限定。

3.2　排除標準

根據納入標準，我們可以將臨床實踐中存在的病例最大范圍地納入到臨床試驗中來，但療效的差異可能在一個同質人群（homogeneous population）中更容易觀察到，因為他們在某些與干預效應有關的臨床特征方面比較相似，如診斷分型相同、病情嚴重程度相似、都沒有共存疾病、年齡分布在一定范圍內等。同時，應考慮是否存在競爭風險（competing risk），即研究對象可能患有其他嚴重疾病，導致患者在達到干預效果的終點前，因為其他疾病而發生死亡或退出試驗。如在評價rt-PA治療肺栓塞的療效時，如果納入的研究對象中有合并腫瘤的患者，當研究的終點指標為死亡時，合并腫瘤的患者可能在到達溶栓治療的終點之前就死于腫瘤。此外，許多干預措施都會發生不良事件（adverse events），在選擇研究對象時，研究者應權衡患者的可能獲益與風險。如有胃出血的患者是評價溶栓效果試驗的絕對禁忌證。因此在滿足納入標準的研究對象中，我們需要設計排除標準，以增加研究對象的同質性、減少不良事件發生的風險與競爭風險產生的偏倚。如在王辰等的研究中，就排除了有溶栓禁忌證和接受靜脈點滴肝素溶栓超過72小時的患者。

設計研究對象的來源和標準時需要考慮的問題有以下幾個。

① 在研究對象的同質性（更有益于觀察到療效的差異）和代表性（更有益于研究結果的外推）之間進行權衡。臨床研究樣本一般很難通過隨機抽樣獲得，而是按照預先設計好的選擇標準篩選“理想的”研究對象。無論是通過選擇獲得的研究對象還是招募志愿者，研究樣本均具有某種特性，而不能真正地代表研究總體。一方面，我們可以根據一些可測量的已知變量，如性別、年齡、病情嚴重程度等，比較研究樣本與總體之間的差異；對于一些未知的影響疾病預后的因素，如不同地區之間醫療技術水平的差異等，可以通過“多中心”納入病例增加研究結果的外推性，即外部效度。另一方面，我們需要在病例選擇過程中詳細記錄滿足診斷標準的病例中被排除的原因及病例數，那些不能簽署知情同意書的研究對象的基本特征與病例數。這樣的話，我們就可以計算由于各種原因而被排除的病例所占百分比，比較同意參加試驗的患者與不同意參加試驗的患者之間的差異，估計研究樣本的代表性。

② 是否可獲得足夠的研究病例數，即滿足樣本含量的要求。研究的排除標準比較嚴格時，會增加研究樣本的同質性；選擇依從性較好的病例，有利于為回答研究問題提供足夠的信息。但嚴格的選擇標準會增加研究病例選擇的難度，嚴重時會導致“合格”研究病例過少，從而影響臨床試驗的進度。如果要在臨床試驗啟動后修改納入排除標準，必須經過倫理委員會的再次審批。

③ 多中心臨床試驗時，要考慮不同參與單位的臨床醫生是否能很好地把握研究對象的診斷標準。根據研究的要求選擇研究中心。

參 考 文 獻

［1］彭曉霞，馮福民．臨床流行病學．北京：北京大學醫學出版社，2014．

［2］Hulley S B，Cummings S R，Browner W S，Grady D G，Newman T B．Designing clinical research．4th edition．Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins，2013．