15　1+1=2？——結局指標的同質性

趙一鳴

在前一篇文章中，我們討論了研究對象的同質性問題，這里我們將繼續討論臨床結局指標的同質性問題。

結局指標是臨床研究最終落地的“點”，決定了研究結果的臨床意義和價值有多大。結局指標的臨床意義包括兩方面，結局指標本身和結局指標測量評價的時間點。如多臟器衰竭臨床治療的結局評價指標可以選擇存活或死亡；評價的時間點可以選擇進入ICU后的第28天，用“28天病死率”評價治療效果。

結局指標的同質性有時候很好解決，有時候很麻煩。如死亡的評價相對比較容易，頭痛的評價就比較麻煩，針對頭痛的療效評價指標的選擇和設計有一定難度。客觀指標受到干擾的機會比較少，同質性比較好；主觀指標的測量受許多因素影響，保證測量同質性的難度較大。改善主觀評價指標的同質性有多種方法，如頭痛的療效評價可以用視覺模擬評分（VAS），使主觀評價指標相對客觀化，可以在一定程度上改善同質性。

結局指標的同質性還與患者和研究者相關。如患者知道自己進入了試驗組，認為試用新藥的療效更好，在主觀評價療效時，往往會無意識地夸大療效；而分配到對照組的患者則不會無意識地夸大療效，導致兩組療效評價結局指標的同質性出現差異。在研究者測量結局指標時也會出現類似情況。針對這類問題，臨床研究中往往采用盲法，在患者和（或）研究者不知情的盲態下測量結局指標，以保證結局指標的同質性。

結局指標的測量時間點在某些情況下可以做到同質性，即在同一時間點進行測量評價，但在某些情況下很難，要做適當變通。如前面的案例中，進入ICU的多臟器衰竭患者的死亡發生在不同時間點，用病死率評價時必須有一個確定的時間點。在臨床工作和臨床研究中，人為規定將患者進入ICU后的第28天作為結局指標的觀察時間點，以這個時間點上患者存活或死亡作為結局評價的終點。Meta分析中，一些文獻的結局評價時間點是治療后第6個月，另一些是第9個月，顯然兩者不完全相同。在這種情況下文獻資料能否合并做Meta分析？核心問題是這些數據是否具有同質性。這類問題的同質性評價主要依靠專業，如治療第6個月專業上被認為已經進入治療后的穩定期，患者的狀態不會繼續發生明顯的變化。在這種情況下，第6個月和第9個月的數據具有相對同質性，可以考慮合并，下結論時可以定義為6個月及以上的療效。

臨床研究結局指標要做到完全同質非常困難，研究中可以做到的往往是相對同質。因此，1加1不一定完全等于2，能夠做到的是近似2。相對同質能否滿足研究需要，能否保證在下結論時不發生偏差，關鍵是專業知識的介入，要有一個合理的解釋，下結論時要留有余地?？磥恚?加1等于2？”最后的問號是有實質性意義的，在臨床研究中“1加1等于2？”是相對真理，盡可能接近于真實情況是研究者追求的目標，相對同質性是同質性概念的延伸，研究者要在科學性和可行性之間找平衡點。