三

討論了原初的理論依據，討論了最近的臨床信息，我們最后再來看看這當中生物學機制的研究。

陳小平的這項研究，從原理上說，是用瘧原蟲引發患者全身性的免疫反應（高熱就是一個證明），然后寄希望于這種免疫反應能夠幫助人體殺傷腫瘤細胞，治療癌癥。這部分工作，部分發表于2011年的PLoS ONE雜志。

也就是說，陳小平團隊發現，如果給小鼠接種癌細胞的同時也注射一些攜帶瘧原蟲的紅細胞，那么腫瘤的生長會受到明顯的抑制。他們也分析了幾個免疫學指標，發現這些小鼠體內的天然免疫系統和獲得性免疫系統都被激活，因此推測免疫系統的激活殺傷了癌細胞。

這個現象本身其實并不奇怪。一種高毒性病原體的入侵理所當然地會激活動物身體的免疫系統；而免疫系統也確確實實能夠殺傷癌細胞。其實說白了，這就是最近幾年火熱的“癌癥免疫”的思路嘛。熟悉新聞的人應該還記得，2018年的諾貝爾生理或醫學獎，就發給了開啟“癌癥免疫療法”的兩位科學家。他們的貢獻，就是幫助人類找到了一條對抗癌癥的革命性道路：通過重啟免疫系統的功能，殺傷人體癌細胞，治療癌癥。

更重要的是，在他們的研究指引下，好幾種癌癥免疫藥物已經上市，并且在好多不同的癌癥類型當中都取得了很好的效果。

這種癌癥免疫藥物和瘧原蟲抗癌，有關系嗎？

不是沒有可能。

癌癥免疫療法這個思路，最早的發軔，可以追溯到100多年前。19世紀末，美國醫生威廉·科利（William Coley）偶然發現某些癌癥患者在出現細菌感染、高熱之后，癌癥居然奇跡般地消失了。這個現象也把科利醫生徹底帶上了一條全新的治療道路。他自己制備了很多致病細菌的培養液（所謂“科利毒素”），給不同的癌癥患者接種，試圖重現高熱殺死癌癥的奇跡。據說，他可能在數百位患者身上做過類似的嘗試，還頗有一些患者的腫瘤出現了緩解甚至被治愈。

只是由于這種操作可控性非常差（每個患者需要注射的劑量次數都不一樣），安全性也很差（持續高熱對于很多癌癥患者是致命的），科利醫生又始終無法解釋他的治療效果是因何而來，所以慢慢就被新興的放射性治療和化療藥物給取代了。直到最近20年，人類才徹底搞清楚這背后的機理，并且開發出了全新的革命性藥物——也就是上面提到的癌癥免疫藥物。

說到這，你可能已經意識到了：科利醫生在100多年前的嘗試，和陳小平如今的嘗試，其實從現象上看，是非常相似的。他們都是用病原體感染人體（細菌vs寄生蟲），引發人體系統性的免疫反應（持續的高熱就是證明），然后期待這種系統性的免疫反應能夠幫助殺死癌細胞。

那這么說，陳小平的研究，機制上是靠譜的？別急著下結論。我們先問一個假設性的問題：

在人類已經發明了更加可靠、安全和有效的癌癥免疫藥物，能夠更加特異地激活針對癌細胞的免疫功能，在不引發過度強烈的人體炎癥反應的前提下有效殺傷癌細胞的時候，如果讓你選擇，你還會主動放棄O藥和K藥，專門去給自己打一針劇毒細菌，用其實歷史更悠久、但是療效和副作用都難以控制的科利毒素來治病嗎？你會嗎？我猜你不會。

那如果把科利毒素換成不光副作用難以控制，而且直到現在都還缺乏有價值的臨床療效信息（“5個有效2個治好”的神話，我已經討論過真實性了）的瘧原蟲，你的選擇是什么？

這才是問題的關鍵。

陳小平關于瘧原蟲抗癌的小鼠模型研究，確有可能真實有效。和科利毒素類似，瘧原蟲確實有可能恰好通過激發了某些患者體內的某種特殊的免疫反應，起到了治病的效果。如果搞清楚這背后的機理再加以利用，走出一條全新的對抗癌癥的道路也不是不可能。而不是：急吼吼地把這種生物學機制仍然幾乎是空白的研究推向臨床；急吼吼地在臨床都還沒有得到什么有意義的信息的時候，就對著全國人民喊話“已經有5個患者有效，2個患者好像已經治好了”；急吼吼地在這個階段借機放出臨床試驗負責人的聯系方式，讓沒有太多醫學知識儲備的老百姓盲目地加入其中！

這樣不對，那應該怎么做？我們來做一個簡單的比較，看看真正的癌癥免疫療法是怎么一步步走到今天的吧。

看著名的癌癥免疫藥物歐迪沃（Opdivo，俗稱O藥）的發明歷史，其中有幾個非常重要的節點（為了簡化討論，我省略了一些比較曲折的歷史變遷，請業內專家見諒）：

● 19世紀末，科利醫生發現細菌感染引起的高熱有時候能夠治療癌癥，但并不理解原因。

● 在20世紀，伴隨著免疫學的研究，人類逐漸開始猜測，科利毒素的作用可能是激活人體免疫反應，殺傷癌細胞。

● 20世紀90年代，日本人本庶佑發現小鼠如果缺乏一個名為PD-1的蛋白質，很容易患上像類風濕關節炎這樣的自身免疫疾病。換句話說，小老鼠的免疫系統功能變得太活躍了。這個發現說明，PD-1蛋白質很可能能夠抑制免疫系統的功能。

● 世紀之交，華人科學家陳列平發現一個名為PD-L1的蛋白質也有類似功能，而且PD-L1在腫瘤組織中高度富集。他的工作因此提示了一個可能性，就是癌癥細胞可能是通過激發PD-L1蛋白質的活動，給免疫系統踩剎車，從而逃脫并存活下來的。

● 世紀之交，本庶佑和合作者發現PD-1和PD-L1相互結合恰為一對。因此理論上說，如果能夠用一種藥物抑制PD-1或者PD-L1，都能起到重新喚醒免疫系統、殺傷癌細胞的作用。

● 又歷經超過10年的開發之后，2014年，一種針對PD-1的單克隆抗體藥物納武單抗（Nivolumab）上市，這就是鼎鼎大名的O藥。

不知道你看到區別沒有？

在研究開始的時候，研究者們面對的其實都是一個簡單的、難以完全理解的現象——病原體引發的高熱可能會殺傷腫瘤。但是從科利毒素到PD-1和PD-L1的發現，再到O藥的開發和臨床試驗，人類用了一個多世紀時間，把一種復雜難解的、充滿不可控因素的原始毒素，變成了如今可以大規模生產和廣泛應用的革命性藥物。

陳小平做的瘧原蟲抗癌的研究，從發表的數據來看，確實存在一種可能性，那就是瘧原蟲感染可能激活了人體的天然或者獲得性免疫系統，從而對癌細胞產生了一定的殺傷效果。但是這種可能性仍然需要非常審慎的處理。比如說，他們2011年的研究并沒有比較瘧原蟲感染的抗癌效果是不是就比簡單的發一場高熱更好（如果不是，那為什么要用會帶來嚴重副作用的瘧原蟲）；沒有比較各種毒性不同的瘧原蟲是不是同樣有效（如果確實是，那就沒有必要選用對人體傷害較大的類型）；沒有研究更多的肺癌動物模型，更沒有測試其他的癌癥模型（如果沒有，怎么可以隨便在人身上測試其他種類的癌癥）……在這些機制問題得到嚴肅探究之前，輕率地開展人體實驗不是一個合理的選擇。

退一萬步說，即便這種可能性得到了嚴格證明，在科利毒素誕生100多年后的今天，在人類對抗癌癥的技術、人類理解生命現象的能力已經鳥槍換炮的背景下，更應該做的是，就像上面講述的O藥發明歷程一樣，去深入挖掘這背后的機理，搞清楚瘧原蟲究竟激活了人體的什么免疫細胞，如何激活，哪部分激活是有意義的，而哪部分激活是非特異性的而需要避免的，最終引導我們開發出有效、安全的新藥。說得更直白點，就是一種模擬甚至加強瘧原蟲抗癌效果，同時規避瘧原蟲強烈副作用的藥物，而不是去簡單粗暴地模仿100多年前的科利醫生，直接把毒素注入人體。

屠呦呦先生找出了青蒿素，那么今天的瘧疾患者就不需要再去用成捆的青蒿泡水了——后者既麻煩，又沒有多少藥物成分，而且還有植物毒素中毒的可能。瘧原蟲的研究，難道不是應該也見賢思齊嗎？