第二節(jié)　抗凝藥物發(fā)展的歷史及最新進展

人體具有高效率的凝血機制來防止血液從損傷的血管內(nèi)流出，但是在病理狀態(tài)下，循環(huán)系統(tǒng)會通過凝血機制形成血栓，從而導(dǎo)致血栓栓塞性疾病。凝血過程是一個瀑布式的酶促反應(yīng)鏈，其放大效應(yīng)能使各種復(fù)雜的凝血因子在短時間內(nèi)發(fā)生反應(yīng)，形成纖維蛋白。抗凝藥物的功能是通過抑制凝血因子來減少血栓生成或防止已形成血栓進一步發(fā)展。抗凝藥物用于血管疾病的治療已經(jīng)超過70年，但是隨著科學(xué)技術(shù)的不斷更新，臨床實際工作的需要，抗凝藥物種類及應(yīng)用理念在不斷發(fā)展和變化，縱觀抗凝藥物發(fā)展史，到目前為止筆者認為可以將之歸納為三個時代（圖4-2-1）：第一代抗凝藥物產(chǎn)生，如普通肝素、華法林。第二代抗凝藥物產(chǎn)生，如低分子肝素（速碧林、法安明等）。與第一代抗凝藥物普通肝素相比，低分子肝素降低了分子量（低分子肝素4000～6000，普通肝素15 000），延長了半衰期，保留了抗凝特色，減少了出血不良反應(yīng)的發(fā)生率。第二代半抗凝藥物的產(chǎn)生——磺達肝癸鈉，該藥屬于低分子肝素，但與傳統(tǒng)的生物合成普通肝素和低分子肝素相比，它為優(yōu)化后的化學(xué)合成，分子量更低（1500），半衰期更長（普通肝素30分鐘、低分子肝素200～300分鐘、磺達肝癸鈉17小時），如此改良使該藥的抗凝性加強，降低了各種并發(fā)癥的發(fā)生，特別是肝素誘導(dǎo)下血小板減少綜合征的發(fā)生率明顯減少。但盡管如此，它仍然與第一代、第二代抗凝藥物還是基本相同的，都是多靶點作用，是凝血因子Ⅱ、Ⅹ的間接抑制劑，因此筆者將之稱為第二代半抗凝藥物。第三代抗凝藥物產(chǎn)生——利伐沙班、阿哌沙班、達比加群等。第三代抗凝藥物在抗凝的作用機制上發(fā)生改進，成為單靶點作用，是凝血因子Ⅱ、Ⅹ的直接抑制劑。不但保留了抗凝作用，而且明顯減少了各種不良反應(yīng)發(fā)生，用藥劑量不受性別、年齡、種族、食物和其他藥物的影響，不需要監(jiān)測凝血指標。

一、歷史回顧

肝素類抗凝藥物是最早應(yīng)用于臨床的抗凝藥，主要包括從動物身上提純的普通肝素，類肝素，低分子肝素以及人工合成的磺達肝癸鈉、依達肝素。

1916年，美國約翰霍普金斯大學(xué)的博士生Mclean發(fā)現(xiàn)了一種能使小牛患上出血性疾病的物質(zhì)。在此基礎(chǔ)上，Mclean的導(dǎo)師Howell最終提煉出這種物質(zhì)，并命名為“肝素”。1937年，多倫多科學(xué)家Best和他的同事成功提純了肝素。肝素是分子量在3000～30 000Da的硫酸多糖（現(xiàn)在稱作“普通肝素”）。普通肝素通過肝素與抗凝血酶結(jié)合，形成肝素-抗凝血酶復(fù)合物，復(fù)合物與多種凝血因子結(jié)合，抑制它們的活性（Ⅱa，Ⅹa，Ⅸa，Ⅺa，Ⅻa等）。

普通肝素的發(fā)現(xiàn)開啟了抗凝治療的歷史篇章，大大改進了血栓性疾病的治療手段。但是，普通肝素抑制多種凝血因子，增加了藥物的副作用。因此，科學(xué)家們開始努力尋找特異性抑制凝血因子的藥物。

1974年，舒洛地特首次上市，標志著類肝素類抗凝藥物正式走進臨床。它是由快速移動肝素和硫酸皮膚素組成的混合物。舒洛地特在歐洲、南美和亞洲地區(qū)已上市多年后，2005年被批準在美國進行3期和4期臨床試驗。有動物實驗證明，舒洛地特有減緩末期腎病的進展，逆轉(zhuǎn)2型糖尿病腎病的作用，因此受到較多內(nèi)科醫(yī)師的關(guān)注。

除了舒洛地特，類肝素還包括達那肝素。達那肝素曾被認為是低分子肝素中的一員，但是其化學(xué)成分與低分子肝素不同，因而屬于類肝素。達那肝素是一種混合物，用于預(yù)防和治療深靜脈血栓形成和肝素誘導(dǎo)性血小板減少癥。

舒洛地特可以口服或靜脈給藥，通過促進抗凝血酶、肝素輔助因子Ⅱ與凝血酶結(jié)合發(fā)揮抗凝作用。達那肝素通過抑制Ⅹ因子發(fā)揮抗凝作用。

20世紀80年代，普通肝素雖然已廣泛應(yīng)用于臨床，但存在分子量大，半衰期短，需要頻繁監(jiān)測凝血指標，易引起肝素誘導(dǎo)性血小板較少癥等缺點。1987年，全球第一個LMWH——那曲肝素出現(xiàn)。之后，其他低分子肝素陸續(xù)開發(fā)成功。

LMWH從普通肝素分離而得，抗凝機制與普通肝素相似——通過與抗凝血酶結(jié)合而發(fā)揮作用。但低分子肝素分子鏈較短，不能與抗凝血酶和其他凝血因子同時結(jié)合成復(fù)合物。因此，低分子肝素主要與抗凝血酶、Ⅹa因子結(jié)合形成復(fù)合物發(fā)揮抗凝作用，對其他凝血因子影響較小。相比普通肝素，低分子肝素憑著半衰期較長（表4-2-1），不需頻繁監(jiān)測凝血指標，生物利用度高，使用方便，較少引起HIT等優(yōu)點，逐步取代普通肝素。

磺達肝癸鈉是完全人工合成的戊糖，其設(shè)計的基礎(chǔ)是普通肝素和低分子肝素中均包含的天然戊糖結(jié)構(gòu)。通過結(jié)構(gòu)改良，磺達肝癸鈉對抗凝血酶的親和力顯著增加，致Ⅹa因子快速抑制。

依達肝素的化學(xué)結(jié)構(gòu)以及抗凝機制都與磺達肝癸鈉很相似。但是，依達肝素的半衰期是磺達肝癸鈉的5～6倍（意味著每周只需給藥1次），若出現(xiàn)出血并發(fā)癥難以處理，故臨床應(yīng)用較少。

20世紀30年代，美國威斯康星大學(xué)的Link從腐敗的甜苜蓿葉中發(fā)現(xiàn)了雙香豆素，一種可以使小牛患上出血性疾病的物質(zhì)。1941年，雙香豆素獲得專利并開始用作殺鼠藥。幾年后，Link在雙香豆素的基礎(chǔ)上開發(fā)了一系列具有抗凝作用的殺鼠藥并將其中效力最強的藥物命名為華法林。起初大家都認為華法林對人體有害，所以只將其用于殺滅老鼠。1951年，一個美國士兵試圖服用華法林自殺未遂，提示華法林用于人類不會致命。科學(xué)家們由此受到了啟發(fā)，紛紛開始研究能否將華法林用于臨床抗凝。研究結(jié)果證實了科學(xué)家們的猜想。1955年，華法林開始用于臨床治療血栓性疾病。

VKA共同的抗凝機制是抑制依賴維生素K的凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子）的合成。口服給藥大大方便了臨床的使用，特別是院外患者的使用。但是，華法林與多種食物、藥物的相互作用較大并且抗凝效果因人而異，因此需要頻繁監(jiān)測凝血指標指導(dǎo)劑量調(diào)節(jié)。

DTIs是近年來研究的熱點藥物。它能直接地特異性抑制凝血酶，而對其他凝血因子的影響卻很小。

1884年，Haycraft首先在水蛭的唾液里發(fā)現(xiàn)了一種具有抗凝作用的物質(zhì)。1957年，Markwardt F從水蛭中成功分離了天然水蛭素。1986年，F(xiàn)ort Kamp著手研究基因重組水蛭素。1997年，重組水蛭素來匹盧定上市，用于預(yù)防和治療HIT患者的血栓栓塞癥。同類藥物比伐盧定、地西盧定分別于2000年、2009年于美國上市。有臨床薈萃分析指出，重組水蛭素比肝素類藥物有更高的安全性和有效性。但是此類藥物在我國還沒有上市。

①阿加曲班是合成的左旋精氨酸衍生物，2000年上市，同年美國食品藥物管理局批準其用于嚴重腎功能不全和HIT患者的抗凝治療；②希美拉群是一種小分子類肽，曾被認為有巨大的市場潛力，口服吸收后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為美拉加群而發(fā)揮抗凝作用。但是由于肝毒性，2006年已從歐洲市場撤回，美國未批準上市；③達比加群酯的特點是口服吸收，不需要進行INR監(jiān)測，藥物相互作用發(fā)病率低，適用于HIT患者。

2008年，新型口服抗凝藥利伐沙班在歐洲和意大利上市，標志著第一個口服直接Ⅹ因子抑制劑的出現(xiàn)。沙班類藥物對Ⅹa因子有高度的選擇性，它與Ⅹa因子的活性位點結(jié)合后阻斷Ⅹa因子與底物的相互作用，從而發(fā)揮抗凝效果。其他Ⅹ因子抑制劑包括：阿哌沙班（apixaban）、依度沙班（edoxaban）等也正在研發(fā)中。

二、抗凝藥物分類

抗凝藥的主要作用靶點有：Ⅹ因子、維生素K依賴的凝血因子（包括Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子）、凝血酶（即Ⅱ因子）以及其他因子。按其作用靶點和作用機制不同，可以將抗凝藥分為以下3大類（表4-2-2）。由于Ⅹ因子和凝血酶均是最后共同通路的關(guān)鍵因子，因此直接Ⅹ因子抑制劑和直接凝血酶抑制劑比傳統(tǒng)抗凝藥更高效，也更具有市場潛力。

新型抗凝藥物主要包括直接Ⅹ因子抑制劑，如：利伐沙班（rivaroxaban）、阿哌沙班（apixaban）、依度沙班（edoxaban）和直接凝血酶（Ⅱ因子）抑制劑，如：希美加群（ximelagatran）、達比加群（dabigatran）。與傳統(tǒng)的抗凝藥物相比，新型抗凝藥物具有明顯的優(yōu)勢，為什么呢？首先我們要明確理想的抗凝藥物應(yīng)該具備哪些要素？而傳統(tǒng)的抗凝藥物存在哪些問題？新型抗凝藥物（以在我國上市的利伐沙班為例）又具備哪些優(yōu)點？（表4-2-3～表4-2-7）。當然任何新生事物好與壞都需要長期的臨床驗證方能得到確切的答案，如新型抗凝藥物的優(yōu)勢還需要進一步的臨床實踐來檢驗，但是就目前研究結(jié)果來看，它確實給我們帶來了希望的曙光。

三、新型抗凝藥物（利伐沙班）拮抗劑的研究進展

抗凝藥物在臨床上應(yīng)用的意義是毋庸置疑，但是過分的抗凝將導(dǎo)致出血并發(fā)癥的發(fā)生，而就筆者多年的臨床實踐體會而言，出血給人體帶來的危害是明顯大于血栓帶來的危害的。因此每當一種抗凝藥物出現(xiàn)后，人們非常關(guān)注它是否有拮抗劑。對于新型的抗凝藥物，盡管目前尚沒有發(fā)布其拮抗劑，但相應(yīng)的研究與開發(fā)在緊鑼密鼓地進行中。作為特異性Ⅹa抑制劑解毒劑——PRT4445，屬于一類新藥（first-in-class），是一種通用型Ⅹa因子抑制劑的解毒劑，可高度特異性靶向結(jié)合Ⅹa因子抑制劑。一旦與Ⅹa因子抑制劑結(jié)合，Ⅹa因子抑制劑將無法再與Ⅹa因子結(jié)合、無法抑制Ⅹa因子，從而恢復(fù)正常的凝血過程，同時不會促進血栓形成。已獲得FDA“加速批準”通道，并被FDA授予“突破性療法”，目前Ⅱ期研究已完成，Ⅲ期研究正在進行中，相信在不久的將來我們期待的拮抗劑將會產(chǎn)生并應(yīng)用臨床。

四、特殊情況下的臨床應(yīng)用

抗凝藥主要用于靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）的預(yù)防和治療。臨床上通常根據(jù)具體患者的具體情況及醫(yī)師的經(jīng)驗來選用藥物。但也有一些特殊情況需要我們關(guān)注。

妊娠婦女的血液往往呈高凝，易發(fā)生靜脈血栓性疾病。妊娠婦女深靜脈血栓的發(fā)病率比同類人群高4～5倍。但目前尚無大樣本的臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)指導(dǎo)妊娠婦女的抗凝用藥，臨床推薦用藥僅僅是基于病例報道和專家經(jīng)驗。有報道指出華法林可通過胎盤致胎兒出血或早產(chǎn)，以及神經(jīng)損害，所以普遍認為華法林對胎兒有害，妊娠患者禁用；肝素和低分子肝素不能通過胎盤，對妊娠婦女和胎兒都是安全的，可供臨床選用；其他抗凝藥物用于妊娠患者尚未有報道。

大部分抗凝藥是經(jīng)過腎臟代謝的（表4-2-1），若患者腎臟功能受損，藥物無法有效清除會大大增加出血的風險，所以腎衰患者需要選擇經(jīng)其他途徑代謝的抗凝藥。普通肝素的腎臟清除比例是最低的，阿加曲班的腎臟清除比例也很少，這兩種藥物是腎衰患者的理想選擇（表4-2-1）。美國胸科醫(yī)師協(xié)會（American College of Chest Physicians，ACCP）推薦對腎功能嚴重受損的患者使用普通肝素。另外，來匹盧定、地西盧定、比伐盧定和阿加曲班已被美國食品藥品管理局批準用于嚴重腎功能受損者，但前三者應(yīng)減少劑量，阿加曲班不需減量。

HIT的特征是血液中出現(xiàn)肝素-血小板因子4復(fù)合物的抗體。復(fù)合物形成后，血小板被激活、聚集，造成血栓形成和血漿中血小板數(shù)量減少。因此，患者主要表現(xiàn)為血栓形成，但出血癥狀少見。

HIT一般發(fā)生在肝素（包括普通肝素和低分子肝素）應(yīng)用后5～10天（但3個月內(nèi)有肝素使用史的患者可在數(shù)小時內(nèi)出現(xiàn)血小板數(shù)大幅下跌）。有報道指出，在術(shù)后預(yù)防血栓栓塞疾病（VTE）方面，普通肝素比低分子肝素更易引起HIT。

血清中查出肝素依賴性抗體便可以診斷為HIT。一旦確診，應(yīng)立即停用肝素，改用直接凝血酶抑制劑——來匹盧定、阿加曲班、比伐盧定或達那肝素。也有一些醫(yī)師改用磺達肝癸鈉。磺達肝癸鈉由于分子量較小不與血小板因子4結(jié)合，故理論上講使用磺達肝素不可能發(fā)生肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥，但已有個案報道HIT可能與應(yīng)用磺達肝素有關(guān)，應(yīng)引起臨床醫(yī)師的注意。

傳統(tǒng)的觀點認為腫瘤患者出血風險較高，應(yīng)禁忌抗凝治療。但是，近年來的研究表明，腫瘤患者靜脈血栓栓塞癥的發(fā)病率是正常人的4～7倍，VTE發(fā)生在4%～20%的腫瘤患者身上，這些患者往往有較高的病死率。因此，對于發(fā)生VTE的腫瘤患者應(yīng)積極給予抗凝治療。曾發(fā)生急性VTE的腫瘤患者，VTE復(fù)發(fā)率是無腫瘤患者的2倍以上。一組200例患者應(yīng)用LMWH與VKA 1年隨訪比較，VTE復(fù)發(fā)率分別為6%和16%，出血并發(fā)癥無區(qū)別。因此我們推薦腫瘤患者長期使用LMWH進行抗凝。