第四章　血管外科基本并發癥的預防與處理

第一節　周圍血管疾病的溶栓與抗凝治療

什么是周圍血管疾病？從廣義上講：除去心臟和顱內動脈以外的血管疾病均可以劃歸為周圍血管疾病。而無論是動脈或靜脈，周圍血管疾病均可分成三大類，即：血管擴張性疾病、血管阻塞性疾病和血管畸形性疾病。而與前兩者相比后者是少見的。面對血管擴張性疾病和阻塞性疾病，根據其發生的部位，出現的急、慢性特點和器官與臟器受累程度，需要我們進行正確的判斷和選擇合理的方法進行干預、修復，最終目的是消除不良情況，維持血管腔內的通暢和保證臟器的血液循環與功能。然而要想到達上述的目標，血管內的溶栓和抗凝是不可缺少的。周圍血管疾病的溶栓與抗凝治療看似簡單但卻很復雜，看似規范但卻很茫然。盡管很早就在我國臨床工作上被廣泛應用，但是合理性、科學性、有效性的缺乏卻屢屢可見，甚至有時為我們帶來災難。作為血管外科醫師，我們應該在不斷努力學習和更新理論知識的同時著眼于臨床實踐進行更深刻的思索與探討。

一、抗凝與溶栓療法的歷史

McLean和Howell分別在1916年和1928年在狗的肝臟組織內分離出一種被稱為磷脂類物質具有強力的抗凝作用，后被稱為肝素。1937年Crafoord在世界上第一個報告了應用肝素可以有效預防血栓形成，1940年Murray首先將肝素應用于血管外科。1885年Shiali提出人尿有溶解血塊的作用，1947年Macfarlance等首次報告尿內含有纖維活性物質，1952年Sobel將之命名為尿激酶（urokinase，UK），1958年Sokal把尿激酶應用于臨床。1933年Tillentt和Garne在Johns Hopkins Medical School發現了溶血性鏈球菌的培養濾液有溶解纖維蛋白原的作用，這就是鏈激酶（streptokinase，SK）的前身。1940年Tillett和Sherry應用鏈球菌激酶局部溶解機化分隔的血胸。1955年Tillett首次在世界上將這種溶栓藥通過血管內給藥應用于11例患者。除了獲得相應的溶栓療效也出現了發熱與低血壓的不良反應。1956年EE Clifftion在紐約確認了血管內給予SK的溶栓作用，次年報告了40例的臨床應用經驗，從此被廣泛應用于臨床。

二、血栓發生的機制與演變

血栓是血液成分在血液循環中與血管或心臟內膜表面形成的血液凝塊或沉積物，它可以發生在體內任何部位血管內，導致血液流動停止或血液流動淤積。血栓是一種非均勻性結構的固態物體，由于參與血栓形成的成分不同，所產生的類型也不同。如：在混合血栓中，血栓的頭部主要由血小板構成，尾部以纖維蛋白為主，中間部位夾雜有紅細胞和白細胞。栓子表面光滑而有彈性。而血塊則與血栓不同，血塊是在非流動的血液中形成的血液凝塊，其結構是均質性的，凝塊質地脆且無頭、體、尾之分。體內血栓形成并非是一種永久性的結構，它在不同條件下產生不同的演變過程。

血栓形成后發生延伸與滋長的病理過程主要見于下肢靜脈血栓。大多數（80%）的下肢靜脈血栓局限在最初的發病部位，只有6%～20%的下肢靜脈血栓發生延伸與滋長。

約1／3血栓在形成后發生自發性溶解，這種溶解由栓子中央開始，隨后擴向四周，因此在栓子中央會形成空洞現象，直至整個血栓全部溶解。

血栓形成后就會有新生肉芽組織長入栓子結構內，隨著栓子自身的溶解和吸收，最后栓子結構逐漸被結締組織所取代，此過程稱之血栓機化。機化起始于血栓形成后24～48小時，由栓子中央到外周。在此時期內，粒細胞釋放的中性蛋白酶促纖維蛋白網架分解，血管內皮細胞也向血栓內增殖長入，在栓子內出現成纖維細胞，增強栓子在管壁上附著的牢固。一般至血栓發生的第10日，可見到栓子內有大量的膠原纖維和網狀纖維形成，至2周時栓子內出現組織細胞，隨后有一些營養滋生的毛細血管長入栓子內，血管腔的直徑逐漸擴大，同時腔內充滿血液。在機化過程中，栓子收縮和溶解使栓子與血管壁之間出現間隙，血管內皮細胞長入并覆蓋栓子表面，形成血流通道，稱之再通。下肢深靜脈血栓在栓子形成后數月或數年內會有35%發生完全自發性再通，55%發生部分自發性再通。

新鮮的或未完全機化的血栓可以發生部分或全部脫落而順血流進入下游血管被稱之為栓塞。

三、抗凝、溶栓療法的解讀與演繹

1.首先應該明白我們抗凝、溶栓的目的是什么？我們要到達什么效果？我們的抗凝、溶栓是在什么情況下進行的？因為患者的發病原因、發病時間、發病特點（急性與漫性）、患者狀態、伴隨疾病、需要干預的部位（動脈或靜脈）、需要干預的時期（手術前、手術中、手術后）等的不同，抗凝、溶栓所采用的方法與程度也不同。比如同為預防血栓發生而對患者應用抗凝藥物，如果患者體內被植入人造材料，抗凝程度必須達到規范標準。在多數情況下抗凝是可以進行的，只是程度和有效性的控制問題。而溶栓卻是不同的，大塊的血栓或超過時間窗的血栓是很難溶開的。顯然全身系統溶栓療效不如局部直接溶栓，應用中、小劑量藥物分次溶栓不如大劑量藥物集中溶栓。但我們必須時刻牢記：出血并發癥對人體的危害一定是大于血栓并發癥對人體的危害。如果患者沒有相應的禁忌證，手術取栓要比溶栓效果好。作為醫師，我們的最終目的是徹底消除病魔給患者帶來的痛苦。在此前提下，應該始終為患者選擇最佳的、最科學的治療方法和手段，如果這些方法、手段不屬我們的業務特長，應該積極尋求技術支援。我們要讓治療方法跟隨疾病走，而不是讓疾病跟隨治療方法走。我們應該善于把復雜的問題簡單化而是把簡單的問題復雜化。比如：對于急性肢體動脈栓塞或血栓形成，通過一個小切口，用Fogarty取栓導管多數情況下能很容易將血栓取出，既簡單又能快速恢復肢體的血液供應。而在動脈內植入導引導管，持續進行溶栓方法既耗時又耗力，不但治療成本高而且還容易發生出血并發癥。作者在臨床工作中曾多次處理過由其他醫院轉來的應用導引導管溶栓失敗的急性動脈栓塞患者，其中一些因喪失了最佳治療時機而被迫截肢。然而在對待內臟或顱內血管內血栓形成的患者，如：早期腸系膜動脈栓塞或血栓形成，通過局部置管溶栓常可獲得良好的效果，是我們應該選擇的好方法。

2.動脈血栓形成與靜脈血栓形成的原理是不同的，動脈血栓形成多數首先發生動脈內膜損傷，中層纖維細胞游走，脂類物質沉積，內膜粥樣化形成，血管壁出現炎性損傷和病理性改變，再進一步內膜發生破裂、潰瘍，血小板聚集，增生因子釋放，血栓形成。在動脈血管內膜發生病變的早期，由于動脈血是高壓的，并沒有明顯影響受累臟器的血液供應，而當血栓形成后，血流中斷，會發生較為嚴重的血管事件，如：心肌梗死、卒中、下肢壞疽甚至突然死亡。所以動脈血栓形成具有不可預知性。動脈血栓是在血小板聚積同時附有少量的纖維蛋白，因此抑制動脈血栓形成的主要策略應該是抗血小板同時輔助抗凝預防纖維蛋白的沉積。

3.靜脈血栓形成多數是由于臥床、血液淤滯、低氧使局部內皮活化，促炎癥細胞因子表達，引發高凝狀態。靜脈血栓是在血流緩慢情況下多數在肢體深靜脈內形成的并隨靜脈血淤滯而擴展，血栓主要由纖維蛋白與紅細胞組成，在血栓形成早期相對不夠穩定，有脫落發生肺動脈栓塞的危險。因此靜脈血栓治療的主要策略應該是首選抗凝藥物來控制血栓的進一步發展，同時要預防肺動脈栓塞發生。

4.許多疾病伴隨著肢體深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT），DVT通常也是某些疾病的第一表現，如：腫瘤、腎病綜合征等。同時動脈血栓患者也常伴有心血管問題，如：動脈硬化、高血脂、高血壓、糖尿病等。這些疾病無論是對動脈血栓還是靜脈血栓的發生和發展都有重大影響。因此我們要善于發現這些疾病的存在，積極治療這些疾病，從而方能獲得良好的抗栓效果。

5.在多數情況下，抗凝與抗血小板是一項長期工作而不是短期效應。對待有人造材料植入的患者，我們推薦終身抗凝。另外抗凝、抗血小板應該在客觀指標監測下達到相應的有效性和安全性，同時也要根據患者的年齡、病因、狀態不同，選擇不同的種類和強度。

6.關于肝素，無論是普通肝素（平均分子量15 000）還是低分子肝素（分子量3200～6500），其抗凝的主要原理是與血漿中抗凝血酶（antithrombin，AT）結合，使其活性增強2000倍，AT具有滅活凝血酶等絲氨酸蛋白酶活性作用。同時肝素還有抗血小板、增強纖溶酶原激活劑、抗血脂作用。然而肝素的抗凝效果卻受AT影響，個體差異大，如果AT在血漿內含量少，肝素抗凝作用明顯減弱。因為肝素進入血液后要與多種血漿蛋白結合，由此會導致抗凝作用的不可預測和肝素的抵抗，誘發血小板減少癥（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）及血栓形成綜合征和骨質疏松癥。美國每年有近1200萬人因心血管原因需要接受肝素治療，其中36萬人將出現HIP，并有12萬人可能發生血栓并發癥，如：卒中、截肢，3.6萬人發生死亡。我們要注意HIT的發生，當既往沒有接受肝素治療的患者在使用肝素5天后，血小板下降了50%即可以診斷，一旦發現立即停藥，改用直接凝血酶抑制劑替代，如：阿加曲班等。

四、抗血栓藥物分類

抗血栓藥物（antithrombotic drugs）是個新名詞，它是防止血栓形成藥物的總稱，臨床上分為抗血小板藥物（antiplatelet drugs），抗凝藥物（anticoagulant drugs），也有人把抗凝、溶栓、抗血小板、降纖溶藥物等均稱為抗血栓藥。

①環氧化酶抑制劑：阿司匹林、吲哚美辛、布他酮、磺吡酮等；②磷脂酶抑制劑：阿托品、氫化可的松等；③TXA₂合成抑制劑：如咪唑類藥物；④TXA₂受體拮抗劑：0N0-3708等。

①纖維蛋白原受體抑制劑：氯吡格雷、蛇毒等；②ADP-受體拮抗劑：腺苷及其類似物；③膠原受體抑制劑；④腎上腺能受體抑制劑：酚妥拉明、普萘洛爾；⑤血清素受體抑制劑：賽庚啶等；⑥凝血酶受體抑制劑：肝素等。

①cAMP興奮劑：前列腺素E等；②磷酸二酯酶抑制劑：雙嘧達莫等。

如鈣離子拮抗劑、西洛他唑等。

1.凝血因子直接抑制劑　直接Ⅹ因子抑制劑，如：利伐沙班（rivaroxaban）、阿哌沙班（apixaban）、依度沙班（edoxaban）和直接凝血酶（Ⅱ因子）抑制劑，如：希美加群（ximelagatran）、達比加群（dabigatran）、重組水蛭素、阿加曲班等。

2.凝血酶的間接抑制劑　①普通肝素：肝素鈉、肝素鈣；②低分子肝素：依諾肝素鈉、達肝素鈉、低分子肝素鈣等。

3.凝血酶生成抑制劑。

4.重組內源性抗凝劑。

5.凝血酶受體拮抗劑。

6.維生素K依賴性抗凝劑　香豆素類、華法林。

溶栓過程是通過溶栓藥物將纖溶酶原激活為纖溶酶，纖溶酶裂解纖維蛋白，溶解已形成血栓的過程。與凝血機制一樣，纖溶機制也是由一系列酶催化的，纖溶酶（plasmin，PL）是其中最主要和最關鍵的一個絲氨酸蛋白酶。PL的生成可歸納兩條途徑：①內激活途徑：由因子Ⅻa、Ⅺa、激肽釋放酶（K）、高分子量激肽酶以及存在于血液和體液中由K所激活的PL前蛋白（pro-plasmin）組成；②外源激活途徑：由組織型纖溶酶原激活物（t-PA）和尿激酶型纖溶酶原激活物（u-PA）和藥源性UK、葡激酶（SaK）等組成。

第一代制劑：①SK：它是由β-溶血性鏈球菌培養液中提出的一種非酶性單鏈蛋白質，現臨床上應用為重組鏈激酶（rSK）。SK通過間接方式激活纖溶酶原轉變纖溶酶，從而溶解血栓；②UK：是從人尿或腎細胞組織培養液中提出的一種絲蛋白酶，它通過直接方式激活纖溶酶原轉變纖溶酶。第二代制劑：①組織型纖溶酶原激活劑（t-PA，重組型rt-PA）：直接激活纖溶酶原轉變纖溶酶；②乙酰化纖溶酶原-鏈激酶激活復合物（APSAC）；③前尿激酶（pro-UK）；④葡激酶（SaK）。第三代制劑：有許多種，如：溶栓藥物的突變體、溶栓藥物的嵌合體等，第三代制劑目前正在研究和臨床試用階段。

五、抗凝、溶栓治療的監測

抗凝溶栓治療應該在規范、科學的監測下進行，既不能因劑量不足而達不到應有的效果，也不能因劑量過大而發生出血。臨床上常用的監測有如下幾種：

要求較正常對照組延長1.5～2.5倍（國人可以控制在1.5～2.0倍）后可以達到最佳的抗凝效果而出血風險最小。APTT達到1.5倍時被稱是肝素起效閾值，APTT應該6小時檢測1次。

正常參考值為74～125秒，在體外循環下維持為360～450秒。當大于500秒或出現出血現象時，可以用魚精蛋白中和，使之達到80～120秒內。

正常為11～13秒，在治療期間應該維持在25秒內。

1992年世界衛生組織制定了口服抗凝治療監測的統一標準，即INR。INR=（患者PT／平均正常PT），ISI是國際敏感度指數。對于國人來講，INR控制在2.0～2.5為宜，當INR為4.0時，出血的危險性明顯增加，當INR是5.0時，患者處于出血的危險狀態。有學者將364例DVT患者被分成兩組，口服華法林6個月。組一：192例（52.7%），INR 1.9～2.5。組二：172例（47.3%），INR 1.2.6～3.5。結果顯示，小出血：組一為1.04%，組二為4.06%；較大出血：組一為1.04%，組二為6.03%。兩者差異明顯（小出血：鼻出血、皮下出血。大出血：胃腸道出血、關節積血等）。降低INR有三種方法：

1.停用抗凝藥　停藥后INR從2.0～3.0降至正常需4～5天。

2.口服維生素K₁　1～2.5mg／d，可以使95%INR在4～10之間的患者，24小時內發生不同程度降低。

3.在應用華法林嚴重過量或已出現較嚴重出血情況下，最快速有效方法是輸新鮮血漿或凝血酶原復合物。

肝素的抗凝血作用主要依賴于AT，正常血漿AT：A是80%～120%。當AT：A低于60%時，肝素效果減低，當低于30%時，肝素幾乎失去了抗凝作用。因此在應用肝素過程中，務必要保持AT：A在80%左右，如低于60%，要及時補充血漿或抗凝血酶制劑。

是溶栓治療的主要監測指標，正常為200～400mg／100ml，如低于80mg／100ml可導致出血。

六、目前我國抗凝與溶栓所存在的問題

1.抗凝與溶栓所涉及藥品和方法很多，但缺少系統化、科學化、規范化。盡管每個血管外科中心都有自己豐富的經驗，但看不到多中心性、大樣本性、對比性和隨訪性的有說服力文獻報道。我們現在所參考的規范和方法還都是依據國外資料，缺少本民族性。

2.抗凝與溶栓療法是否可以同時聯合應用？對于各種血管疾病來講，溶栓時間窗的具體范圍，溶栓藥物的最佳劑量和時間是什么？到目前為止尚無令人信服的、具有科學性和說服力的證據。

3.伴隨血管腔內干預手段的高科技發展，目前治療動、靜脈血栓的各種介入方法、技術和設備不斷涌向臨床，并造就了一批中青年醫師。人們驚嘆既往臨床上應用多時的傳統方法似乎可以被廢除或取代了，于是醫學界的格局在悄悄地發生變化并進行了重新劃分。但是我們要切忌滋生浮躁，夸大其實，盲目效仿。僅僅少數病例的成功不能代表一切，真正的科學是經得起歷史考驗并遠離商業味道的。