第三節　抗凝溶栓治療及并發癥的預防和處理

藥物的應用在血管疾病防治中承擔十分重要的角色，在血管疾病手術后，患者往往需要接受各類藥物進行鞏固治療，保證手術效果，從而延緩病情發展，改善生存質量?？鼓c溶栓治療是保證血管通暢最重要的治療手段之一，是血管外科醫師除手術之外必須掌握的重要工具，然而，現實當中，許多患者在接受成功的血管外科手術或血管腔內干預之后，由于對抗凝溶栓藥物臨床應用的理解與掌控不夠，有時會導致藥物相關的并發癥發生并引起嚴重的后果，實屬遺憾。因此，重視抗凝與溶栓治療的并發癥的預防與處理對血管外科醫師至關重要。

一、凝血與纖溶生理簡述

自Macfarlane及Davies和Ratnoff分別提出凝血的瀑布學說后，人們對凝血過程有了全面的認識。血液能夠在血管內周而復始的流動，不發生出血事件，也不發生血栓栓塞事件，依賴于血管壁的完整，更依賴于體內凝血系統、抗凝系統及纖維蛋白溶解系統之間的動態平衡，當血管壁受到損傷時，在血小板的輔助下、各種凝血因子激活最終生成的纖維蛋白凝血塊保護了血管壁的完整性，防止血液從血管內流出，此過程稱為止血，而機體的抗凝系統及纖維蛋白溶解系統阻止了凝血因子過度的激活，并且分解纖維蛋白凝血塊，防止凝血塊不斷增大形成血栓堵塞血管，同時啟動了組織的修復與再生，延續血管壁的完整。因此血小板、凝血因子、抗凝因子、纖溶系統在生理性止血、血栓形成、血栓溶解中起決定性作用，也必然是抗栓、溶栓治療的靶點。

二、與凝血及纖溶過程相關的常用實驗室檢測

正常參考值（100～300）×10⁹／L。①血小板計數＞400×10⁹／L為血小板增多；②血小板計數＜100×10⁹／L為血小板減少，＜50×10⁹／L時，輕度損傷可有皮膚紫癜，手術后可致出血，＜20×10⁹／L時，可有自發性出血。

是藥物對血小板抑制作用強度的常用檢測方法，其中比濁法最常用。血小板聚集誘導劑包括ADP、膠原、花生四烯酸和瑞斯托霉素等。常常用來監測抗血小板藥物對血小板的抑制強度，篩查藥物抵抗患者，指導個體化抗血小板治療。

測定內源性凝血系統較為靈敏和最常用的篩選試驗，正常參考值30～45秒，與正常對照相差10秒以上為異常。APTT的臨床意義：APTT為內源性凝血系統的一項有價值的篩選試驗。APTT縮短見于DIC早期、妊娠期高血壓疾病高凝狀態。APTT延長見于：①因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅴ、Ⅺ、Ⅻ缺乏；②慢性肝病、維生素K缺乏、DIC、纖溶亢進等所致的多種凝血因子缺乏；③抗凝物質增多，因此它是肝素抗凝治療中的一項重要監測指標，APTT達到1.5倍時被稱為肝素起效閾值，（國人可以控制在1.5～2.0倍）后可以達到最佳的抗凝效果而出血風險最小。使用肝素的過程中，APTT應該6小時檢測1次。

正常參考值為11～13秒，與正常對照相差3秒以上有臨床意義；凝血酶原活動度（PA）的正常參考值為80%～120%；國際標準化比值（INR）為0.8～1.2。PT的臨床意義：PT為外源性凝血系統的一項有價值的篩選試驗。PT延長見于：①先天性凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ缺乏和纖維蛋白原缺乏癥；②慢性肝病、阻塞性黃疸、維生素K缺乏、纖溶亢進、DIC后期、抗凝藥（如雙香豆素）的應用等引起的上述凝血因子缺乏；③可用做雙香豆素抗凝治療的監測指標，INR達到2.0～3.0為宜。PT縮短見于：口服避孕藥、血液高凝狀態及血栓性疾病。

按要求監測INR，保障了抗凝患者安全有效的抗凝治療。目前我國患者的INR檢測主要在醫院的中心實驗室完成，易于家庭操作的INR即時檢測技術（point-of-care test，POCT）也已經開始推廣，該技術采集1滴指血，可即時報告檢測結果，簡化了抗凝治療的檢測流程。

監測血凝時間的一種客觀、有效的方法，正常參考值為74～125秒?？捎糜谛呐K手術體外循環時凝血時間的監測以和心臟或外周血管旁路術、支架植入術、溶栓以及肝素治療時凝血時間的測定。通過ACT值的測定，確定血液所需肝素抗凝及魚精蛋白拮抗的劑量，是確保心臟等手術安全和成功的有效手段之一。

即凝血因子Ⅰ，是凝血過程中的主要蛋白質，正常參考值：2～4g／L。臨床意義：①纖維蛋白原減少：見于彌散性血管內凝血（DIC）和原發性纖溶癥，重癥肝炎和肝硬化，也見于溶栓治療過程中，故是溶栓治療的監測指標，當FIB＜1.5g／L時，溶栓藥物要減量，當FIB＜1.0g／L時要及時停用溶栓藥物，以免引起嚴重出血；②纖維蛋白原增加：纖維蛋白原是一種急性時相蛋白，其增加往往是機體的一種非特異反應，常見于下列疾?。憾狙Y、肺炎、輕型肝炎、膽囊炎、肺結核及長期的局部炎癥；腎病綜合征、風濕熱、風濕性關節炎、惡性腫瘤等；外科手術、放射治療、月經期及妊娠期也可見輕度增高。

抗凝血酶（AT）起主要作用的是AT-Ⅲ，主要功能是滅活FⅩa和凝血酶，其抗凝活性與肝素密切相關，肝素的抗凝血作用主要依賴于AT，正常血漿AT：A是80%～120%。當AT：A低于60%時，肝素療效降低；當低于30%時、肝素幾乎失去了抗凝作用。因此，在應用肝素過程中，務必要保持AT：A在80%左右，如低于60%要及時補充血漿或抗凝血酶制劑。

D-dimer是交聯纖維蛋白降解的特異性分子標志物，即只有在血栓形成后才會在血漿中增高。正常參考值（膠乳試劑）＜0.5mg／L。臨床意義：D-dimer增高見于深靜脈血栓形成、肺梗死、心肌梗死、腦梗死等血栓性疾病。DIC患者的血漿D-dimer顯著增高。而原發性纖溶亢進患者正常，故D-dimer檢測是鑒別兩者的重要指標。在臨床上疑有血栓形成時，若D-dimer＜0.5mg／L，則血栓形成的可能性?。蝗襞R床上已有明確的血栓形成，而D-dimer仍＜0.5mg／L時，則應考慮患者可能有纖溶低下。溶栓治療患者的D-dimer可明顯增高，當血栓完全溶解后，其含量可降至正常，故D-dimer檢測對溶栓治療監測有重量意義。

檢測可溶性纖維蛋白單體的試驗，是診斷DIC篩選指標之一，正常人應為陰性。臨床意義：3P試驗陽性主要見于DIC，但應注意損傷性靜脈穿刺、非DIC引起的腹腔內大出血或肌肉血腫等亦可以出現3P試驗陽性；而DIC晚期FDP（纖維蛋白降解產物）以小碎片為主，已無明顯可溶性纖維蛋白單體，3P試驗可出現陰性。

一種檢測凝血動態變化的分析手段，能提供血塊形成至溶解的連續的實時的全部信息，根據在低切變率條件下凝塊形成的黏彈性（viscoelastic point-of-care haemostatic assays，VHA）原理，可觀測到凝血啟動到纖維蛋白形成、血小板聚集、纖維蛋白聯結等凝血全貌。TEG重要組成部分血小板圖（platelet mapping）獲得專利并上市，與旋轉血栓彈性測定儀（RoTEM）合稱為床邊診斷體外實驗（point-of-care，POC），并出現了改良TEG（mTEG）、快速TEG（rapid thrombelastography，r-TEG）從而極大提高了檢測的敏感性、時效性和準確性。

血栓彈力圖的主要指標有：①R（反應時間）＞9分鐘提示為內源性凝血因子缺乏，或使用抗凝劑；R＜4分鐘提示為血液呈高凝狀態。②K（凝血塊形成時間）＞3分鐘和（或）α-Angle＜48°提示為凝血酶形成不足或纖維蛋白原功能低下；K＜1min和（或）α-Angle＞73°診斷為纖維蛋白原功能亢進。③MA（凝血塊強度）＜54mm提示為血小板功能減少和凝血因子缺乏，MA＞72mm提示為動靜脈為高凝狀態，易形成血栓。④LY30（MA后30分鐘凝塊溶解百分比）＞7.5%提示為纖溶亢進。⑤CI（凝血參數）＜-3提示低凝狀態，CI＞3提示高凝狀態。

其功能主要有：①監測術后出血，指導成分輸血；②快速評估心血管疾病、術后、重癥患者的血栓形成傾向，指導個體化血栓預防；③檢測血小板減少癥、凝血因子缺乏癥患者和使用肝素或香豆素后的低凝狀態；④作為常規凝血實驗的重要補充，指導個體化抗凝治療。

三、常用抗栓溶栓藥物概述

血栓一旦形成，往往造成嚴重后果，因此防重于治（一級預防），抗栓療法能有效地防治血栓，明顯減少因血栓致死、致殘事件的發生。患有血栓栓塞的患者，除早期積極治療和后期康復以外，此類患者進一步發生血栓栓塞的機會明顯大于沒有發生過血栓栓塞的患者，因此，血栓栓塞后防止復發對于患者來說至關重要（二級預防），對于血栓的防治，主要有三類藥物用于臨床，即抗凝藥物（anticoagulants）、抗血小板藥物（antiplatelet agents），兩者合稱為抗栓藥物（antithrombotics）和溶栓（纖溶）藥物（thrombolytics，fibrinolytics）。

①阿司匹林：阿司匹林（aspirin）是目前臨床一線的抗血小板抑制藥物，通過不可逆地乙?；鸵种蒲“瀛h氧合酶-1（COX-1）發揮其抗血小板聚集作用從而達到抗血栓形成的目的，其被廣泛應用于動脈疾病患者的抗栓治療與二級預防。通常的用量為每日1次，推薦用量為每日75～150mg之間。當需要加快抑制血小板的時候，首次劑量應至少給予160mg。《歐洲心臟病2014年急性肺栓塞診斷治療指南》提高了阿司匹林在急性肺栓塞二級預防中的地位，對于不能耐受或拒絕服用任何口服抗凝藥物的患者，可以考慮口服阿司匹林進行預防，可以降低30%～35%的靜脈血栓栓塞的復發率。②噻吩并吡啶類藥物：噻吩并吡啶類藥物是一種復合物，通過不可逆地阻礙P2Y12來選擇性抑制ADP誘導的血小板聚集，這類藥物包括噻氯匹定和氯吡格雷，它們必須通過肝臟的細胞色素P-450（CYP）酶系統的代謝來獲得活性，因此，當給予常規劑量時，起效時間要推遲數日。噻氯匹定每天服用兩次，每次劑量為250mg。更有效的氯吡格雷的劑量是每日1次，一次75mg，當需要快速阻斷ADP受體時應給予負荷劑量的氯吡格雷。

包括雙香豆素、華法林、醋硝香豆素等，目前臨床應用最廣泛的仍是華法林。由于VKAs起效慢，而且對內源性抗凝因子（如蛋白C）有抑制作用，因此在疾病的急性期不能單獨使用。VKA可在肝素／低分子肝素／磺達肝素使用的第3～5天內聯合使用，也可以在治療開始的第1天即與肝素／低分子肝素／磺達肝素聯合使用，當INR值2.0后停用肝素／低分子肝素／磺達肝素，維持INR在2.0～3.0之間。

是一種從哺乳動物組織的肥大細胞中分離出來的硫酸化多聚糖，主要來源于豬腸黏膜和牛肺。相對分子量介于5000～30 000Da，平均15 000Da。其主要的作用機制是通過其戊多糖序列與抗凝血酶（antithrombin，AT）結合，介導AT活性部分構象改變，加速AT對Ⅹa因子的中和。肝素的常規用量是0.5～1.0mg／kg。作為預防性治療，通常皮下注射5000U，2～3次／天，這種小劑量使用情況下不需要監測。用于治療目的時，通常一次性靜脈注射50 000U，繼而靜脈滴注12～15U／（kg·h），維持APTT在正常值的1.5～2.5倍之間。

由普通肝素直接分離而得或由普通肝素降解后再分離而得，其平均分子量為5000Da，相當于普通肝素的1／3。和普通肝素一樣，LMWH也是通過AT的激活發揮作用，但低分子肝素分子鏈較短，不能與AT和凝血酶同時結合成復合物。因此，LMWH主要與AT，Ⅹa因子結合形成LMWH-AT-Ⅹa復合物發揮抗凝作用。依諾肝素、那曲肝素、達肝素等均屬于此類藥。低分子肝素半衰期較長，約4小時。一般情況下不需頻繁監測凝血指標，生物利用度高90%，HIT的發生率是普通肝素的1／5，已逐步取代普通肝素。

是完全人工合成的戊糖，其設計的基礎是普通肝素和低分子肝素中均包含的天然戊糖結構，與凝血酶的親和力更強，抑制Ⅹa因子更迅速，幾乎不引起HIT。由于此藥通過腎臟代謝，當肌酐清除率＜50ml／min時慎用，＜30ml／min時禁用?！禔CCP 2012年靜脈血栓栓塞癥防治指南》將磺達肝素作為靜脈抗凝治療的A類推薦藥物。預防用藥，劑量為2.5mg每天1次，治療劑量5～7.5mg每天1次。

注射用直接凝血酶抑制劑：①水蛭素類：1997年匹盧定上市，用于防治HIT患者血栓栓塞癥。比伐盧定、重組水蛭素-地西盧定分別于2000、2009年在美國上市，但在我國尚未上市。②非水蛭素類：阿加曲班，屬于精氨酸的衍生物，是化學合成藥物，可以與凝血酶的催化活性位點結合，滅活凝血酶，它分子量小，能夠進入血栓的內部，直接滅活已經與纖維蛋白結合的凝血酶，還可以調節內皮細胞功能，抑制血管收縮，下調導致炎癥和血栓的細胞因子。阿加曲班在肝臟代謝，通過膽汁和糞便排出，腎功能不全時不需要減量，但肝功能不全的患者應加強監測，并適當減量。無免疫原性，與肝素抗體沒有任何交叉反應。不產生任何中和（或）非中和抗體，效價恒定，一般情況下用藥過程中不需要進行劑量調整。阿加曲班與常用藥物（包括阿司匹林）之間不產生相互作用和干擾，合并用藥不需要進行劑量調整。于2000年上市并獲得美國食品藥物管理局（FDA）批準用于嚴重腎功能不全和HIT患者抗血栓治療?？诜苯幽敢种苿哼_比加群是一種合成的Ⅱa因子直接抑制劑，結合于凝血酶的纖維蛋白特異結合位點，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷血栓形成，發揮抗凝作用?？煽诜蠹s2小時血清濃度達到峰值，抗凝起效快，半衰期12～17小時，不需要進行INR監測，藥物相互作用發生率低，適用于HIT患者。2008年，達比加群被歐盟批準用于靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）的預防與治療。同年，被加拿大批準用于膝、髖關節置換術后患者的血栓預防。由于達比加群80%以原形經腎臟排泄，所以對于嚴重腎功能不全的患者禁用。

利伐沙班（rivaroxaban）是第一個口服直接Ⅹ因子抑制劑。通過與Ⅹa因子直接、可逆的結合阻斷凝血連鎖反應。它對Ⅹa因子的作用具有高度選擇性，是其他凝血因子的10 000倍?？梢种朴坞x、結合的Ⅹa因子和促凝血酶原活性而不需要輔助因子。口服后3～4小時血漿濃度達到峰值，半衰期在年輕患者中為5～9小時，老年患者為11～13小時，主要經腎臟代謝。任何患者都可以口服固定劑量的利伐沙班而不需要監測。歐盟和加拿大已批準用于膝、髖關節置換后VTE的預防，推薦劑量10mg，對于急性VTE患者的治療劑量是15mg每天兩次，3周后改為20mg每天1次，一般應用時間可以為3～12個月。而預防劑量為10mg每天1次。同類產品還有阿哌沙班（apixaban）于2012年12月經FDA批準在美國上市，依度沙班（edoxaban）日本上市用于預防骨科大手術后VTE的發生。

四、常用溶栓藥物概述

溶栓療法具有直接溶解已形成血栓的獨特優點，并能即刻改善或緩解臨床癥狀，是抗栓治療中最有效和最有前途的治療方法。基本過程是：溶栓藥物激活纖溶酶原，經纖溶酶降解纖維蛋白，以此來溶解血栓。需要強調的是，當血栓事件發生之后，防止新的血栓形成也就是抗栓治療的重中之重，溶栓治療只有在充分的抗栓治療基礎上，才可以達到滿意的效果。常用溶栓藥物介紹如下：

由β溶血性鏈球菌產生的蛋白激酶中提純分離而來。SK不直接激活纖維酶原，而以1∶1的比例與纖溶酶原形成復合物，再催化纖溶酶原轉變為纖溶酶。SK曾被FDA批準用于急性心肌梗死、VTE和動脈血栓栓塞性疾病，由于其具有抗原性，易引發變態反應，且容易引發全身纖溶亢進，加之更好的溶栓藥物的出現，SK已很少使用。近年來，新型的組織型SK（重組鏈激酶）又回到臨床。

UK是從人尿或腎細胞組織培養液中提出的一種絲蛋白酶，通過直接激活纖溶酶原變成纖溶酶而溶解血栓。其特點是無抗原性，缺點是選擇性差，治療的同時會降解纖維蛋白原，誘發全身性纖溶狀態。UK的劑量尚無統一標準，中國急性肺血栓栓塞癥診斷治療專家共識中建議溶栓方案為：尿激酶20 000U／kg靜脈點滴2小時治療高危肺栓塞。也可以按15 000U／kg生理鹽水配置后肺動脈內注入，必要時，可根據情況調整劑量。外周血管置管溶栓時建議每天50萬～100萬U，同時與肝素一起使用，保持APTT在正常參考值的1.5～2.5倍之間，并監測纖維蛋白原（fibrinogen）及D-dimer變化，FIB小于1.5g／L時注意出血風險，小于1.0g／L時停用尿激酶。D-dimer升高后再降低，說明溶栓有效。

又稱重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue-type，plasminogen activator，rt-PA），商品名艾通立，是應用DNA重組技術生產的一種絲氨酸蛋白酶，為內源性溶栓劑，其活性成分是一種糖蛋白，可以直接激活纖溶酶原轉變為纖溶酶。生理條件下，內皮細胞產生t-PA，rt-PA與t-PA有相同的分子結構和特性，故少有過敏反應報道。FDA批準rt-PA用于急性心肌梗死，肺栓塞和腦梗死。rt-PA主要在肝臟代謝，半衰期4～5分鐘，用藥20分鐘后血漿中的含量可以減少到低于最初值的10%。《急性肺血栓栓塞癥診斷治療中國專家共識》中溶栓方案中建議：50～100mg序貫靜脈點滴2小時治療高危肺栓塞。在第一次50mg使用完之后需要評價患者的不良反應。

1996年由美國FDA批準用于治療AMI。其特點是對纖維蛋白的結合力不如t-PA，使藥物更易自由地擴散到凝塊中，促使纖溶酶原轉換成纖溶酶溶解血栓。其半減期較長，可靜脈推注給藥，與t-PA等效。

它的特點是對于纖維蛋白特異性強，比t-PA提高了14倍，顯示出對凝血塊有更大親和力，減少全身纖溶酶原活化。其半衰期長，血漿清除率下降4倍，可單次靜脈推注，給藥方便，持續時間長。另一特點是對抗纖溶酶原激活劑抑制-1（PAI-1）能力比t-PA強80倍。

葡激酶（Sak）是由溶血性金葡球菌分泌的一種蛋白水解酶，其基因經克隆在大腸埃希菌中表達，提取分離得重組葡激酶。Sak本身不是酶，不直接活化纖溶酶原，而是與纖溶酶原形成1∶1的分子復合物Sak-Pg，在凝血塊表面纖溶酶作用下，轉變成Sak-Pm，激活游離的纖溶酶原變成纖溶酶，溶解血栓。

五、抗凝治療并發癥的預防與處理

出血是抗栓治療的普遍并發癥，也是主要的并發癥之一，若不及時發現或者處理，會帶來嚴重的后果。出血并發癥可能是輕微的出血，如紫癜、鼻出血或血尿、眼部出血（主要是結膜出血），女性表現為月經過多，也可能是嚴重的出血，表現血腫、關節腔出血、腹膜后、胃腸道甚至顱內出血，導致失血性休克甚至危及患者生命。常規劑量抗血小板藥物出血風險不大，但與其他抗血小板藥物或抗凝藥物合用時出血風險增加；肝素導致出血的風險隨著肝素劑量的增加而升高，若同時服用其他影響止血的藥物，如抗血小板藥或纖維蛋白溶解劑，大大增加出血風險；在使用LMWH治療患者時若同時應用抗血小板或纖溶藥物則出血更加常見。近期手術、外傷或潛在的止血缺陷也增加了LMWH出血的風險。華法林引起的出血并發癥至少有一半是在INR超出治療范圍的情況下發生的；新型抗凝藥物的出血問題尚缺乏有效的評估。最新薈萃分析中發現，新型口服抗凝藥物可能會增加消化道出血風險。

1.用藥前評估出血風險　抗栓治療可增加患者出血性并發癥風險，因此在治療前以及治療過程中應注意對患者出血風險進行評估，并據評估結果確定相應的治療方案。目前有多種評估方法應用于臨床：

（1）院外患者出血風險評分（OBRI）：此評分表包括4項內容，各為1分，分別是：①年齡大于65歲；②既往腦卒中病史；③既往消化道潰瘍出血病史；④有以下并發癥中的任意一種：近期出現心肌梗死、血細胞比容小于30%、肌酐大于1.5mg／L、糖尿病病史。總分0分為低危，1～2分為中危，3分以上為高危。

（2）出血風險預測簡化版評分（SBRP），又稱Kuijer評分，是1項僅包括年齡、性別及腫瘤病史3項簡單變量的風險評估模型，具體公式為：總分=［1.6×年齡］＋［1.3×性別］＋［2.2×腫瘤］，其中年齡≥60歲，女性及活動期腫瘤各計1分。0分為低危組，1～3分為中危組，3分以上為高危組。該評分是目前已知最早預測VTE患者抗凝治療出血風險模型。

（3）歐洲多中心靜脈血栓栓塞癥注冊登記研究評分（RIETE）：是一項旨在評價VTE患者抗凝治療3個月內大出血風險的預測模型。評分具體為：近期大出血病史2分，肌酐＞1.2mg／L及貧血各1.5分，腫瘤、年齡＞75歲、臨床癥狀明顯的肺栓塞患者分別為1分?？偡?分為低危組、1～4分為中危組、＞4分為高危組。

2.嚴格掌握抗栓治療的禁忌證　有出血性疾病或出血傾向的患者；嚴重的、藥物控制無效的高血壓患者；近期腦血管意外損傷、腦卒中或顱內手術患者；新近接受大手術患者；重要部位新近有出血癥狀（顱內、消化道、眼底、肺部等）的患者；嚴重肝腎功能不全的患者；血小板計數＜50×10⁹／L，以上均為抗栓治療禁忌。

3.嚴格把握相關監測指標。

4.長期隨訪與患者管理，提倡個體化抗栓治療　結合患者性別、年齡、種族、基礎疾病、經濟及家庭條件、文化程度，權衡血栓與出血風險，制訂符合患者自身情況的個體化抗栓方案，從而增加患者治療過程中的依存性，提高抗栓效果，減少血栓再次發生，大大降低出血等并發癥的發生。對于接受規律抗栓患者，應做好長期隨訪工作，如華法林治療INR達標后每2周檢測1次，期間需要患者主動配合醫師共同完成抗栓目標，達到早日康復。

肝素治療的患者若出現嚴重的出血，應立即停用或減量應用肝素，一般4小時后抗凝作用多會消失。嚴重者可用硫酸魚精蛋白中和。硫酸魚精蛋白注射液1～1.5mg可中和1mg肝素，以最后一次肝素劑量計算。用藥時間離注射肝素的時間愈長，所用魚精蛋白的劑量愈小。一般注射肝素后30分鐘，應用肝素劑量的半量魚精蛋白對抗，1小時后用1／3的肝素量的魚精蛋白即可。魚精蛋白的1次用量不能超過50mg。肝素鈉或肝素鈣皮下注射可使局部出現瘀斑，如果面積沒有迅速擴大，一般不必停藥，可改換注射部位。LMWH除非嚴重出血，可不予處理。

口服抗血小板藥物的患者出現嚴重現象，可以停服抗血小板藥物，口服華法林INR應該保持在治療范圍內，對于INR在3.5～4.5之間的出血癥狀患者，華法林應該減量直至INR回到治療范圍內。如果INR高于4.5，可以通過舌下含服低劑量維生素K讓INR更加迅速地回到治療范圍內。對于INR在4.9～9之間使用1mg的維生素K，當INR大于9時維生素K可用到2～3mg。如果要快速逆轉INR或者INR過高，還可使用更大劑量的維生素K。有嚴重出血的患者除給予10mg維生素K緩慢靜脈滴注外，還應補充新鮮冷凍血漿以提供維生素K依賴性凝血蛋白。對于危及生命的出血，應該給予負荷劑量的維生素K（100～200mg）迅速使凝血酶時間恢復正常，同時也可以重組Ⅶa因子（recombinant factorⅦa，rFⅦa）或凝血酶原復合物（prothrombin complex concentrates，PCC）糾正出血，挽救生命。

對于新型口服抗凝藥物使用過程中的出血：①輕度出血：觀察及適當延后下一次服藥或停藥；②中、重度出血：采取對癥治療、給予出血部位機械性壓迫、及時外科介入手術、患者補液、若距上次服藥時間小于2小時，則可嘗試藥用炭口服治療；③危及生命的出血：應用PCC 50IU／kg或rFⅦa 210μg／kg治療。

截至2015年2月，FDA已將2種新型拮抗劑定性為突破性進展治療。①Ⅱa因子抑制劑的拮抗劑Idarucizumab由德國殷格翰公司研制，目前正在患者人群中開展一項名為REVERSE-AD的全球性研究，評估該拮抗劑在口服達比加群患者發生難以控制的出血事件后或需要接受急診手術時的效果。此項研究將在超過35個國家和地區的500多個研究中心招募符合資質要求的患者。②Portola制藥發布聲明，稱對抗新型抗凝藥物Ⅹa因子抑制劑的拮抗藥物PRT064445（Andexanet alfa）的3期臨床研究已獲得肯定結果，ANNEXA-A研究顯示靜脈注射該拮抗劑能迅速且顯著逆轉阿哌沙班的抗凝作用。目前，以上2種新型拮抗劑處于研發過程中，期待早日獲準應用于臨床，造?；颊摺?/p>

抗血小板藥物是一柄“雙刃劍”，阿司匹林通過抑制環氧化酶（COX），一方面能抑制血小板活化和血栓形成，另一方面能損傷消化道黏膜，導致潰瘍形成和出血，極嚴重時可致患者死亡；其他抗血小板藥物如氯吡格雷也能加重消化道損傷，損傷以消化系統為主，其中以上消化道損傷常見，病變為食管炎、消化道糜爛、潰瘍、威脅生命的消化道出血及穿孔，以及較少見的腸膜樣狹窄等?？沙霈F惡心、嘔吐、上腹不適或疼痛、腹瀉、嘔血、黑便等癥狀。

（1）建議長期服用抗血小板藥物的患者篩查并根除幽門螺桿菌（helicobacter pylori，Hp），對高危患者同時給予有效的抑酸藥物或胃黏膜保護劑，首選質子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPI）。

（2）嚴格掌握長期聯合應用抗血小板藥物的適應證并調整至最低有效劑量。

（3）臨床醫師和患者均需監測消化道損傷的發生，按流程對高?；颊哌M行評估和篩查，尤其在用藥最初12個月內，重點是有高危因素的患者（高齡、幽門螺桿菌感染等），需要注意有無黑便或不明原因的貧血，以早期發現不良反應。建議患者每1～3個月定期檢查便潛血。

（1）發生消化道損傷后是否停藥需平衡患者的血栓和出血的風險。

（2）對于阿司匹林導致的消化道潰瘍、出血患者，不建議氯吡格雷替代阿司匹林治療，建議阿司匹林聯合PPI。

（3）發生潰瘍、出血的患者，應積極給予抑酸藥和胃黏膜保護劑，首選PPI，并根除HP，必要時輸血。

通常是指阿司匹林治療未能引起預期的生物學效應（如抑制血小板聚集、抑制血栓素的生物合成、使出血時間延長）或未能預防動脈硬化血栓事件的現象。臨床研究發現服用阿司匹林過程中有一些患者的血小板聚集能力不被抑制或者僅被輕度抑制。其發生率估計在5%～45%之間。可分為兩種情況：一是服用阿司匹林不能預防缺血性血管事件的發生，稱為“臨床阿司匹林抵抗”；另一種是實驗室檢查阿司匹林不能有效抑制血小板功能產生預期效應，包括不能抑制血栓素的生物合成和血小板聚集等，被稱為“生化阿司匹林抵抗”。

與阿司匹林抵抗相似，在服用氯吡格雷的患者中也發現有抵抗性的現象。其定義是血小板在20μmol／L二磷酸腺昔（ADP）作用下其聚集率的抑制僅在基礎值的10%以下，這些人術后發生血栓形成，顯示出對藥物有抵抗，與術后血栓形成有關。

采用相關檢測方法，及時判斷抗血小板藥物抵抗。一般臨床采用光學比濁法，目前重復性和精確度較高的方法，較常用。床邊VerifyNow系統，檢測敏感性和特異性較好。PFA-100（血小板功能分析儀）對標本要求高，采血后4～6小時完成檢測。

①增加藥物劑量，規范用藥；②改善藥物依從性；③增加藥物使用頻率；④聯合其他抗血小板藥物，阿司匹林聯合氯吡格雷雙抗，或者加用西洛他唑的三聯抗，有效減少支架內血栓形成；⑤同機制藥物替代，普拉格雷，替卡格雷具有更高的前體藥物活性代謝轉化率和生物利用度；⑥指導患者改善不良生活習慣，如：戒煙、戒酒；控制及治療高脂血癥、糖尿病等心血管并發癥。

HIT是由肝素類藥物引起的一種以血小板減少為特征的并發癥，主要表現為血小板減少、血小板激活和（或）血栓形成。不僅可發生在動脈，也可發生在靜脈，包括肺栓塞、缺血肢體壞死、急性心肌梗死和卒中等，有時成為心血管圍術期復雜的并發癥之一。所有接受肝素類藥物治療的患者均有可能發生HIT，其發生可不依賴于藥物的劑量和給藥途徑，有時使用肝素鹽水沖洗的介入導管也可引起HIT。臨床表現：①連續發生的血栓栓塞，動脈血栓栓塞最常發生于腦、大外周動脈或留置導管部位，引起急性動脈栓塞，而可導致卒中、四肢缺血或器官缺血、梗死；②局部皮膚損害，通常肝素治療5天后，局部注射部位出現痛性紅斑或皮膚壞死，皮下注射肝素的皮膚反應也可在24小時內出現；③全身反應，急性反應包括寒戰、肌僵直、發熱、心動過速、大汗及惡心等，罕見癥狀有急性一過性遺忘，重者出現順行性遺忘，一般不超過24小時。

接受肝素和低分子肝素治療的患者在治療前檢測血小板基線水平，用藥期間監測血小板計數。在靜脈血栓栓塞癥的治療中盡量使用低分子肝素。HIT的危險人群可按下列分級：①高危（發生率＞1%）：術后或創傷患者，特別是應用普通肝素的心臟、血管或矯形手術后患者；②中危（發生率0.1%～1%）：普通肝素輸注、應用低分子肝素的術后患者，普通肝素預防或治療劑量應用的內科或產科患者；③低危（發生率＜0.1%）：低分子肝素治療的內科或產科患者。根據不同危險的患者決定監測的頻率。美國胸科醫師協會關于肝素誘導的血小板減癥治療和預防指南建議：對于臨床醫師所認為的肝素治療期間出現肝素誘導的血小板減少癥發病風險＞1%的患者，建議監測血小板計數（每2～3天1次，從肝素治療開始后4～14天或直至停止肝素治療）；對于臨床醫師所認為的肝素治療期間出現肝素誘導的血小板減少癥發病風險＜1%的患者，建議不予監測血小板計數。

高度懷疑或明確有HIT時立即停用各種類型肝素，包括去除肝素涂層的各類導管以及肝素水的洗刷。因為即使立即停用肝素，發生血栓的危險仍有25%～50%，可考慮使用非肝素類替代抗凝劑控制HIT患者凝血酶活性。對于伴有血栓形成的HIT患者或單純性HIT患者，如果腎功能正常，HIT患者合并血栓形成，建議用非肝素抗凝劑。目前有3種抗凝劑即達那肝素（danaparoid）、重組水蛭素（lepirudin）和阿加曲班（argatroban）用于治療HIT。這3種抗凝劑能直接抑制凝血酶活性或抑制凝血酶生成，而與AHPF4無交叉。lepirudin由腎臟清除，較適用于有肝臟疾病的患者；阿加曲班在體內由肝臟清除，適于腎功能不全的患者，故對尿毒癥血透患者是一個較好的選擇。且不與AHPF4產生交叉反應，但其效用和安全性尚待更多的臨床研究證實。HIT患者的治療時間難以確定，但抗凝治療至少應持續2～3個月，以防止栓塞發生。雖然HIT患者嚴重血小板減少，只是在出血或進行侵入性操作出現風險大的時候輸注血小板。磺達肝癸鈉（fondaparinux）和新型口服抗凝藥在治療肝素誘導的血小板減少癥中的作用有待進一步研究來評估。

強烈懷疑或確診HIT的患者，如正使用維生素K拮抗劑時，需停用并口服維生素K。因為維生素K拮抗劑可通過抑制蛋白S和蛋白C，增加血栓形成的風險。除非有出血，急性期HIT應盡量避免輸血小板，因為即使血小板低于20×10⁹／L，出血的風險仍較低，而且輸血小板有增加血栓事件發生的風險。除非血小板已基本恢復正常水平才考慮維生素K拮抗劑。維生素K拮抗劑宜從小劑量開始。

當使用華法林抗凝的患者存在先天或后天的蛋白C或蛋白S缺乏時，在華法林治療的初期這些患者體內的血漿蛋白C或S水平急劇下降，因而在華法林發揮抗凝作用之前消除了這一重要的抗凝途徑，從而產生促凝狀態引發血栓形成，常常導致真皮和皮下毛細血管、小靜脈和深靜脈內形成彌漫性微血栓，伴隨內皮細胞損傷，引起皮膚缺血性壞死和顯著地紅細胞滲出，作為華法林罕見的并發癥，這樣的表現通常是開始治療后2～5天出現皮膚壞死。表現為在大腿、臀部、乳房或腳趾處形成界限清楚的紅斑病變，24小時內進展為界限清楚的出血性大皰。

在華法林使用初期，國際標準化比值未達到2.0～3.0之間時，一定要與非VKAs僑聯使用，INR穩定24小時后方可單獨使用華法林。對于HIT患者，在替代肝素使用時，避免使用華法林。

出現WISN后立即停用華法林，可用維生素K或者新鮮的冰凍血漿提高血漿蛋白C和蛋白S濃度，應用肝素替代華法林抗凝；如果存在蛋白C缺乏，靜脈輸注單克隆抗體純化的蛋白C濃縮劑有一定作用，但不建議長期使用。皮膚可應用局部殺菌藥物治療，進行外科清創及皮膚移植。

肝素通過降低骨形成和提高骨質吸收而引起骨質再吸收。因此，肝素影響了成骨細胞和破骨細胞的活動。在臨床，肝素引起骨質疏松最常見于25周以上和每天給予20 000U以上大劑量肝素者，治療劑量的肝素治療超過1個月會造成骨質密度減少。有資料報道在長期肝素治療的患者中此并發癥大于30%，有癥狀的脊柱骨折發生率在2%～3%。

在大劑量肝素治療時，需對患者密切觀察，注意查體，發現陽性體征，發現有無骨質減少、骨質疏松的情況。

一旦懷疑有肝素引起的骨質疏松癥，立即中斷肝素治療。長期應用大劑量肝素的患者應保證給予1000mg／d鈣劑和400IU／d維生素D，并盡可能用肝素最低劑量。可使用二磷酸鹽類藥物，包括羥乙二磷酸鹽、阿侖磷酸鹽、利塞磷酸鹽以增加骨密度。還可服用降鈣素和骨化三醇藥物，減少骨丟失率，抑制破骨細胞的活性。

六、溶栓藥物的并發癥及預防處理措施

溶栓療法最易引起的并發癥是出血。液相纖溶劑UK，SK與用量大小有關，固相纖溶劑發生率較低，但仍有出血危險性。出血原因主要是纖維蛋白原下降，或血小板下降過低所致。出血部位多見于針刺及插導管局部、手術傷口及外傷部位，有時形成血腫。嚴重的自發性出血多見于顱內，后腹膜和胃腸道，約占治療患者的5%，可因顱內出血而死亡。輕度的自發性出血有皮膚血腫、血尿和咯血，約為肝素治療的2倍。另外注射部位常有滲血，故需嚴禁肌注和動脈穿刺。

溶栓治療前應作篩選試驗已確認有否出血傾向。常作的有凝血酶原時間（PT），部分凝血活酶時間（APTT），纖維蛋白原，全血常規和血型等。（注：出血風險的評估見前述抗栓出血并發癥預防部分）

溶栓治療禁忌包括：有凝血障礙疾病，低凝狀態，出血性疾病；新近進行心肺復蘇者；2個月內的腦卒中；近期顱內傷，內臟或顱內腫瘤；3個月內有潰瘍性結腸炎或胃腸道有大出血者；大手術10天內及作臟器活檢，大動脈、腰椎、腹腔穿刺術者；頑固性高血壓，180mmHg／100mmHg未經治療者；妊娠3個月以上及分娩或流產后10天以內者；嚴重、急慢性肝、腎衰竭者；空洞性肺結核。易于腦栓塞的病變如房顫、細菌感染性心內膜炎；年齡＞70歲；目前用在對抗凝劑者、溶栓劑過敏者。

使用溶栓藥物過程中要嚴密觀察患者生命體征并隨時關注出血現象，如皮膚、口腔黏膜、穿刺部位、大、小便性質等以便早期發現出血現象；定期監測凝血、血常規，關注APTT、FIB、D-dimer、血小板計數、血紅蛋白濃度等指標，保證溶栓治療的安全性，如：當FIB＜1.5g／L時，要慎重使用溶栓藥物，當FIB小于1.0g／L時，要立即停用溶栓藥物。

置管溶栓或者取栓術后的患者，穿刺部位或傷口出血的預防是盡可能提高穿刺成功率，減少血管內膜損傷，術后需要局部適當加壓，并保證置管肢體制動，加強置管局部的護理；避免皮下和肌內注射以免產生血腫；如必要作靜脈注射，注射后要緊壓針眼處；如有明顯出血癥候，應及時停藥，做出適當處理。

針對出血情況，輕者停用溶栓藥物可自愈，局部包扎防止滲血。重者靜注抗纖溶藥物如：10%的6-氨基己酸20～50mg，或補充纖維蛋白原制劑，因凝血因子缺乏可補充FⅤ，FⅧ，亦可輸新鮮血漿。

常發生于SK，表現為發熱、畏寒、出汗、頭痛、全身酸痛等。嚴重的有支氣管痙攣引起的呼吸困難，也有眼眶周圍水腫或血管神經性水腫。有皮疹，瘙癢，潮紅，惡心，頭痛或肌肉骨骼痛等抗原反應約占12%的治療患者。

通常停藥1～2日后反應自行消退，必要時注射腎上腺素或腎上腺皮質激素、異丙嗪等。應用SK前肌注異丙嗪25mg或靜滴地塞米松5～10mg，以預防過敏反應。

用鏈激酶或尿激酶治療的患者，分別有3.5%和3%的患者出現38℃以上的發熱，約有1／3的患者體溫有輕度升高。可給予非阿司匹林的退熱鎮痛藥退熱。在用鏈激酶的患者約有2%的人出現注射部位的靜脈炎，可用稀釋濃度的方法減少發生。

總之，抗栓溶栓治療是一個非常復雜的話題，如何達到最佳血栓防治效果，又合理規避并及時處理藥物帶來的并發癥，也是擺在我們面前的一個重要課題，在深刻理解止血、血栓、纖溶的生理及病理過程及實驗室監測方法，掌握各種藥物的特點基礎上，根據患者的自身情況選擇個體化抗栓溶栓策略是完成這一課題的必要條件，當然，開展多中心、大樣本、前瞻性的臨床研究，也是規范抗栓溶栓治療的必由之路。