第四節(jié)　血管移植物的發(fā)展歷程

隨著我國人口老齡化的到來以及人民生活水平的提高，心血管疾病的發(fā)生率在逐年提高，很多疾病特別是心血管疾病的終末期治療都需要血管替代物進行血管重建和修補手術(shù)。如：血管狹窄、閉塞、擴張、臟器移植、損傷、畸形、血管受累及等。隨著高科技的日新月異發(fā)展，血管外科技術(shù)的日趨成熟，與之相伴的血管替代物研究也步入了一個新的高度。借助于血管替代物，目前外科醫(yī)師幾乎可以能在人體的每一個部位進行血管重建和處理，從而使成千上萬患者的生命得以挽救、得以延續(xù)，頑抗的疾病得以戰(zhàn)勝、患者的身心得以康復(fù)，這無疑是一個新時代的跨越，為了進一步銘記這一偉大成就，現(xiàn)就血管替代物的發(fā)展歷程以及未來的期待論述如下。

一、血管替代物的發(fā)展

人類最早應(yīng)用血管替代物可以追溯到19世紀(jì)末。1898年和1906年，Gluck和Carrel先后進行了自體大隱靜脈股動脈移植并取得成功，從此以后，血管外科醫(yī)師和基礎(chǔ)研究者開始了對各種血管移植物的研究，20世紀(jì)的上半葉，各國研究者對各種堅硬材料制成的移植血管做了大量實驗工作，但這些材料因為管道沒有滲透性，移植后無法和周圍組織結(jié)合，易形成血管內(nèi)血栓，因而無法得到廣泛的實際應(yīng)用，隨著科技發(fā)展到今天，血管替代物的發(fā)展逐漸成熟，各種材料都被嘗試作為血管材料應(yīng)用，并使得血管替代物的手術(shù)成功率和遠期通暢率有了飛速的進步，血管替代物的發(fā)展大致經(jīng)歷了生物組織型、人工合成型、人工生物混合型和組織工程型四個階段。

生物組織型血管是指從患者自身、他人或者動物身上取得血管植入體內(nèi)，它分為自體移植，異體移植和異種移植。異體移植和異種移植由于血管的免疫排斥到目前都未能很好地解決，已基本放棄臨床應(yīng)用。自體移植血管理論上是動脈旁路移植最理想的材料，臨床廣泛應(yīng)用胸廓內(nèi)動脈和橈動脈用于冠脈搭橋，取大隱靜脈建立外周動脈血管旁路等。但是可取用的自體血管少，其長度和口徑往往都不能滿足臨床需要，這就要求人們另辟蹊徑。

由于自體血管不能滿足臨床需要，人們就探索合成人工血管，這是一個異常曲折的過程。1774年Leconte以鵝羽毛莖，1895年Masni以玻璃管，Nizal以象牙管，Dayr以鎂管作為人工血管的嘗試均以失敗而告終；1912年Carrel以液體石蠟的玻璃鋁管和20世紀(jì)30～40年代時，Blackmore用鋁鉻鈷合金，Egdahl以硅膠管，Bladles以鋼網(wǎng)管以及Danovan以聚乙烯管作為血管替代物的嘗試均遭失敗。

轉(zhuǎn)折出現(xiàn)在1952年，Voorhees在犬實驗中，應(yīng)用滌綸人造血管移植于犬的腹主動脈獲得成功，次年即應(yīng)用于臨床，為18例患者進行了腹主動脈移植手術(shù)，均獲得成功。同時他們提出了血管替代物發(fā)展史上的一個重要理論：網(wǎng)孔原理。它的大致內(nèi)容就是：人造血管必須具備適合的網(wǎng)孔，人工血管植入后其外組織穿過網(wǎng)孔向內(nèi)生長，在血管內(nèi)形成一層新內(nèi)膜，人工血管外面也有一層纖維組織膜。這樣的人工血管其本身作為支架，而其內(nèi)外壁均由自體組織構(gòu)成，這樣就可以最大限度保持其通暢。自此，各種帶有網(wǎng)孔的人工血管紛紛研制成功，如尼龍（nylon）、奧倫（orlon）、聚乙烯乙醇（ivalon）、滌綸（dacron）、泰氟綸（teflon）、真絲、聚四氟乙烯（PTFE）和膨體聚四氟乙烯（ePTFE）人造血管。經(jīng)過大量動物實驗和臨床實踐，尼龍、奧倫、聚乙烯乙醇、滌綸、泰氟綸等材料的人工血管因為移植到體內(nèi)后短時間發(fā)生變性、退化、纖維強力損耗，產(chǎn)生動脈瘤樣擴張而破裂而逐漸被淘汰。目前國際上普遍采用的商品化的有滌綸，ePTFE兩種人造血管，在這些血管中又分為帶支撐環(huán)和不帶環(huán)兩種，ePTFE又根據(jù)管壁情況分為單層、雙層、三層等，ePTFE是碳和氟化物聚合體，1969年由Gore開發(fā)初始用于工業(yè)，1976年Campbell將ePTFE人造血管首次用于臨床動脈血管重建以來，已廣泛用于各種解剖途徑及解剖外途徑血管重建術(shù)，ePTFE人造血管具有強度高、抗擴張、不需要預(yù)凝和易用氣囊取出血栓外，還有抗血小板沉著、降低血凝瀑布反應(yīng)及理論上血栓形成能力較低等優(yōu)點，初始這種材料剛性較高，順應(yīng)性較差，易產(chǎn)生吻合口動脈瘤及針眼滲血，目前改良的薄壁型ePTFE人造血管及伸長型ePTFE人造血管改善了此類人造血管的通暢率和耐用性。

特別值得提出的是上海中山醫(yī)院在1957年首創(chuàng)以紡綢真絲血管進行動物實驗，獲得成功，并于1959年與上海市絲綢研究所協(xié)作，創(chuàng)制我國獨特的真絲人造血管，并在臨床廣泛應(yīng)用，取得了滿意效果，促進了我國血管外科的發(fā)展。

由于一般合成材料如滌綸、ePTFE和真絲人工血管的生物相容性狀態(tài)尚未達到理想狀態(tài)，所以可以在這些高分子材料表面接上一層生物材料，以進一步提高其生物相容性，構(gòu)成生物混合型人工血管（圖1-4-1）。一般所接的人工涂層包括以下幾種：

由于白蛋白不參與血液凝結(jié)及血小板黏附，因此，表面涂接上白蛋白之后，人工血管的抗凝性能得到提高。

雙鏈結(jié)構(gòu)的大分子，廣泛存在于血管和各種體液中，因為其有助于各種細胞和成纖維細胞的相互黏附，從而促進內(nèi)膜形成，進而抑制凝血的發(fā)生。

膠原蛋白能很好地促進纖維細胞的遷移，促進內(nèi)膜形成，進而防止凝血的發(fā)生。而且它的水滲透性和水吸收性都很高，人工血管表面接上膠原蛋白又可提高人工血管的順應(yīng)性。

有促進細胞的黏附和生長的功能，從而在植入后能誘導(dǎo)內(nèi)膜形成，防止凝血。

“組織工程”概念最早由美國麻省理工學(xué)院化學(xué)工程師Langer等在1987年提出，自此運用組織工程技術(shù)構(gòu)建新型的血管移植物日益受到矚目。運用組織工程技術(shù)構(gòu)建的血管移植物具有高度組織相容性、可生長性、可塑性、無排斥反應(yīng)、無血栓形成、不易感染等潛在優(yōu)勢，移植后又能維持長期通暢、能自我更新的優(yōu)勢，因此是血管替代物研究領(lǐng)域的焦點。但構(gòu)建組織工程型人工血管還存在很多工程技術(shù)難點，比如體外制作的人工血管能否在體內(nèi)保持原有的結(jié)構(gòu)和功能，如何充分運用血液動學(xué)的作用構(gòu)建“器官樣”血管，細胞與細胞間或者細胞與基質(zhì)間的作用能否協(xié)調(diào)，如何開發(fā)具有良好生物活性對人體又無損害的生物材料，如何減少體外構(gòu)建自體血管的時間以及種子細胞來源少的問題等。這些問題限制了組織工程型人工血管在臨床的應(yīng)用。

二、展望血管替代物的未來

現(xiàn)在臨床使用的血管替代物，從生物組織型到組織工程型，各有其優(yōu)缺點和適應(yīng)證，還沒有一種可以完全滿足臨床需要。筆者結(jié)合臨床實際經(jīng)驗和所了解的目前血管替代物的國內(nèi)外研究現(xiàn)狀，談?wù)勓芴娲锏膸讉€發(fā)展方向。

目前廣泛應(yīng)用的血管替代物中，除自體血管具備一定的抗感染能力，其余像滌綸、ePTFE及真絲人工血管由于其化學(xué)惰性一方面保證了植入后的穩(wěn)定，但另一方面也使病原菌容易種植于這類惰性物質(zhì)的表面并大量生長繁殖，導(dǎo)致感染。人工血管植入后的感染不同于臨床上一般的感染，內(nèi)科保守治療幾乎無效，目前治療方法只能是取出感染人工血管，另行解剖旁路的血管搭橋，死亡率和截肢率高。因此，開發(fā)和研制具有抗感染活性以及提高通暢率，降低血栓形成的肝素涂層人工血管就具有了非常重要的意義。

支架型人工血管（stenting graft，SG）經(jīng)股動脈置入，用于治療主動脈瘤、主動脈夾層疾病在國內(nèi)國外的刊物上已經(jīng)有不少報道，較傳統(tǒng)開放性手術(shù)，支架型人工血管的應(yīng)用明顯降低了手術(shù)風(fēng)險，減輕了患者痛苦，被越來越多的患者所接受。但是，支架型人工血管很多方面，比如其支架強度、生物相容性、易操作性、安全性、應(yīng)用于大彎角的（柔順性良好）支架型人工血管等，都需要進一步研究和改善。

大口徑的人工血管替代人體大動脈，就目前的報道和臨床效果來看，還是令人滿意的。但是內(nèi)徑小于6mm的人工血管移植未獲得滿意效果，主要原因在于血栓形成以及新生內(nèi)膜增厚，使得人工血管閉塞。目前對于小口徑血管的研究，人們選擇了兩個突破口，一是選用順應(yīng)性更好的人工血管材料，另外就是開發(fā)內(nèi)皮襯里小口徑血管，以提高其遠期通暢率。

雖然人造血管目前在臨床上得到廣泛應(yīng)用，并取得了較好的效果，但是其遠期通暢率尚有待進一步提高。同時人們也逐漸認識到血管內(nèi)皮細胞在維持血流通暢，抑制內(nèi)膜下增生方面的重要性，并開始了內(nèi)皮細胞襯里人工血管的研究。1978年Herring首先報道使用內(nèi)皮細胞種植技術(shù)對人工血管進行內(nèi)皮化，從而開辟了人工血管內(nèi)皮化的新途徑。國內(nèi)的汪忠鎬教授等也在20世紀(jì)80年代初進行了這方面的研究。但是，目前該項技術(shù)還有很多問題需要解決，比如如何更快更好的收集足夠內(nèi)皮細胞。因此該技術(shù)尚不宜大量推廣，有待進一步研究完善。

以生物組織為基礎(chǔ)，建成新的血管，植入體內(nèi)后，首先在發(fā)揮疏通血液作用同時，又起到支架作用，待到一定時期，這種移植血管自動降解，隨之替代的自體生長出的血管。

三、結(jié)語

血管替代物從無到有，從純生物組織型發(fā)展到現(xiàn)在的組織工程型，走過了一條坎坷曲折的道路，使得心血管外科醫(yī)師在面對心血管疾病時有了一把克敵制勝的利器。但是，現(xiàn)在的血管替代物尚不能應(yīng)用于各個場合，尚需進一步研究和發(fā)展。工欲善其事，必先利其器，伴隨著現(xiàn)在科技的高速發(fā)展，我們有理由相信，在不遠的將來，我們心血管外科醫(yī)師必將擁有更加鋒利的寶劍來揮斬病魔。