高血壓是嚴重影響我國人民生命健康的重要疾病，影響呈逐年上升的趨勢：發(fā)病率統(tǒng)計顯示，1991—1997年隊列為2.9/100人·年，2004—2009年上升為5.3/100人·年；患病率亦呈現(xiàn)增長，1959年18歲以上成人患病率為5.1%，2002年已達17.6%，而根據(jù)《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告（2015年）》顯示，2012年我國18歲以上（含）居民高血壓患病率達25.2%，高血壓患病人數(shù)為2.7億人 ^［1］。高血壓的這一現(xiàn)狀造成我國居民的大量生命財產(chǎn)損失，根據(jù)2010年的研究，我國每年因高血壓死亡近300萬人，占全部死亡原因的1/4，直接醫(yī)療費用達366億元人民幣。靶器官損傷是高血壓致死致殘的主要原因，靶器官損傷好發(fā)于心、腦、腎、血管和視網(wǎng)膜等組織器官。其中，腎臟是高血壓受累的主要靶器官，嚴重影響高血壓患者的預后。高血壓腎病的發(fā)病機制、診斷和治療尚需更深入的研究。

腎衰竭是高血壓患者死亡的第三大死因，占高血壓患者死亡人數(shù)的11.88%，僅次于心臟疾病（45.16%）和腦血管病（34.31%） ^［2］。另一方面，高血壓也是終末期腎臟病發(fā)生的重要原因。基于美國腎臟數(shù)據(jù)等級系統(tǒng)（The United States Renal Data System，USRDS）2011年的數(shù)據(jù)顯示，美國24%的終末期腎病（ESRD）患者是由于高血壓造成，是除了糖尿病腎病以外的最大病因。而歐洲腎臟協(xié)會和歐洲透析與移植協(xié)會（ERA-EDTA）于2003年的資料顯示，17%的歐洲ESRD患者歸因于高血壓腎病。亞洲人群高血壓腎病致ESRD的比例相對低于歐美，國人中比例為9.9%（全國血液凈化病例信息登記系統(tǒng)，CNRDS，2011年），日本高血壓人群導致ESRD的比例約為6%，其原因可能與歐美國家中非裔移民高血壓及腎臟病易感性較高以及生活方式等因素有關。

盡管現(xiàn)有的多個隊列研究普遍調查和報道了高血壓患者在ESRD以及血液凈化人群中的比例，但對于高血壓腎病患病率的報道較少，而且這一數(shù)據(jù)在不同的研究中偏差較大。早期的研究推測，高血壓患者中發(fā)生腎臟病的比率為10%～15%。解放軍總醫(yī)院腎臟病科全軍腎臟病研究所匯總了近10年的腎臟病患者病理活檢樣本，結果顯示符合高血壓腎臟損害病理學特征的患者不足1%；而南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟病研究所分析了13 519例腎臟活檢病例后發(fā)現(xiàn)，包含良性和惡性在內的高血壓腎硬化占全部活檢病例的0.46% ^［3］。國內有學者認為，高血壓腎病的診斷標準和流程不統(tǒng)一，不同臨床醫(yī)生和研究者對高血壓腎病的認識不一致，是不同報道中高血壓腎病患病率差異較大的重要原因，同時也造成了高血壓腎病在腎臟組織活檢中檢出率和各種臨床登記系統(tǒng)比例存在較大差異 ^［3］，這與高血壓腎病的發(fā)病機制尚未完全闡明有關。

腎臟血流量的自我調節(jié)機制受損是高血壓腎病發(fā)生的初始原因。依賴于血管平滑肌舒縮反應性和球管反饋等機制，腎臟血管通過調節(jié)自身阻力的降低或升高從而保持血流量在一定血壓范圍內恒定。這一作用在短時間內可以保持GFR維持在正常范圍內。血壓增高時，增大的血流剪切力和壓力損傷血管內皮，并造成平滑肌細胞增生和表型轉化，導致入球小動脈和小葉間動脈玻璃樣變性、內膜增厚，早期表現(xiàn)為良性腎小球硬化，腎臟血流量持續(xù)下降，GFR下降。如果血壓持續(xù)增高或維持在較高水平，將導致入球小動脈纖維素樣壞死，小葉間動脈內膜高度增厚，進而發(fā)生腎小球缺血性壞死，毛細血管腔內血栓形成，出現(xiàn)惡性腎小球硬化（圖1）。

因此，通過腎臟活檢，觀察高血壓腎損害的典型病理表現(xiàn)可以作為高血壓腎病的診斷依據(jù)，其病理特征包括腎小動脈內膜肥厚、細小動脈玻璃樣變、腎小球肥大和繼發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化，以及更為嚴重的腎小球廢棄性或固化性硬化、腎小管萎縮和間質纖維化。然而，雖然普遍認為病理診斷是高血壓腎病診斷的“金標準”，但病理改變缺乏特異性；而且作為有創(chuàng)檢查，腎臟活檢亦不適合大規(guī)模開展；明確診斷的時機晚，不利于疾病一級預防和二級預防的開展。

隨著對高血壓腎病機制研究的不斷深入，腎損傷發(fā)生的動態(tài)過程日漸明確，對不同階段產(chǎn)生的相應代謝產(chǎn)物或蛋白分子進行檢測，實現(xiàn)了對高血壓腎病的分期診斷。如血清肌酐、胱抑素C（cystatin C，CysC）及同型半胱氨酸（Hcy）等反映了腎功能的減退；更早期的指標，如N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）及尿β2微球蛋白等，反映了腎小管的缺血損傷；而微量蛋白尿提示了高血壓造成腎小球高灌注、高濾過和高跨膜壓，引起基底膜通透性增加，是內皮及足細胞等早期損傷的重要標志物。這一系列檢測指標反映了高血壓造成的機械性損傷首先引起腎小動脈和細小動脈的病理改變，然后導致腎小球和腎小管出現(xiàn)缺血改變并最終造成腎功能障礙的動態(tài)過程。但指標的改變提示腎臟組織中不同的細胞已經(jīng)出現(xiàn)了不同程度的損傷，而且大部分損傷已不可逆轉，喪失了開展一級預防的時機，不利于早期糾正。

高血壓腎病的發(fā)病與遺傳、環(huán)境和腎臟自身調節(jié)有關。一項基于美國非裔高血壓人群的研究（the African-American Study of Kidney Disease and Hypertension，AASK study）發(fā)現(xiàn) ^［5］，非裔隊列人群中約 40% 的患者腎小球濾過率（eGFR）<45ml/（min·1.73m ²），約1/3的患者出現(xiàn)了大量蛋白尿，其高血壓腎損傷發(fā)生率遠高于其他人種。因此，后續(xù)研究針對非裔人群的基因特點進行研究，相繼發(fā)現(xiàn)了多個與高血壓腎病相關的基因和突變位點。載脂蛋白1（apolipoprotein L1，APOL1）基因的兩個SNP位點（rs73885319：S342G，rs60910145：I384M）與非裔美國人的高血壓腎病密切相關，這兩個位點的存在增加了高血壓腎病的發(fā)生風險 ^［6］。 ApoL1突變導致的高血壓腎損傷與足細胞損傷有關，突變降低了血中APOL1的表達，降低了APOL1與整合蛋白α _Vβ _3/5的親和力，造成足細胞的足突結構損傷，進而出現(xiàn)腎功能下降 ^［7］。非肌性肌球蛋白重鏈 9基因（myosin，heavy chain 9，nonmuscle， MYH9）同樣與高血壓腎病的發(fā)病密切相關。現(xiàn)已查明， MYH9存在數(shù)十個SNP位點，其中有多個位點與高血壓腎病的發(fā)生密切相關。 MYH9變異顯著升高了高血壓腎病發(fā)生的危險度（圖2），并呈現(xiàn)量效關系：單個位點的危險度為1.9%，而同時存在兩個位點使危險度上升為3.1% ^［8］。國內陸軍軍醫(yī)大學曾春雨教授團隊研究發(fā)現(xiàn)，G蛋白偶聯(lián)激酶4（GRK4）基因的突變位點A142V、A486V及R65L與包括漢民族在內的多個人種的高血壓發(fā)生密切相關，并增加了高血壓腎病的易感性。隨著高通量測序技術的不斷發(fā)展，基因檢測成本的不斷下降，上述的多個基因及多個位點均有望成為高血壓腎病超早期診斷的重要靶點，從而實現(xiàn)高血壓患者腎損傷易感性篩查、個體化治療以及預后判斷。

同時多種不良生活方式也影響了高血壓和腎臟病的發(fā)生，包括高鹽飲食、超重和肥胖、缺乏運動以及煙酒嗜好等。生活方式干預對于血壓控制效果明確。2010年《中國高血壓防治指南》 ^［10］指出：健康的生活方式，在任何時候，對任何高血壓患者都是有效的治療方法，可降低血壓、控制危險因素和臨床情況；血壓控制效果明確：其中，限鹽可下降2～8mmHg，合理體育運動降低4～9mmHg，每減重10kg可降低收縮壓5～20mmHg，合理膳食可下降8～14mmHg，而戒煙限酒降壓效果為2～4mmHg。除了血壓控制以外，生活方式干預具有直接的腎臟保護作用。國內外的高血壓指南和腎臟病指南，均把生活方式干預作為治療的首要策略。盡管高血壓腎病相關臨床指南缺乏生活方式干預改善預后的證據(jù)分析，但研究者和臨床醫(yī)生都還是認為，健康的生活方式不僅可降低血壓，提高降壓藥物療效，還可以降低腎損傷的發(fā)生風險，預防或延遲高血壓腎病的發(fā)生。具體內容簡述如下：

限鹽一直是國內外高血壓指南的首要建議。世界衛(wèi)生組織建議每日鈉鹽（指氯化鈉）攝入應<5g；2010年《中國高血壓防治指南》建議我國居民每人每天鈉鹽攝入應逐步降至6g以下。2012年，國際腎臟組織“改善全球腎臟病預后組織”（KDIGO）取代美國國家腎臟基金會（NKF）所屬“腎臟病預后質量倡議”（K/DOQI）工作組，制定了新的慢性腎臟病臨床管理實踐指南，首次增加了鈉鹽攝入量的建議：慢性腎臟病（CKD）成人鈉攝入量宜<90mol/d；SBP和（或）DBP>95th（指兒童年齡、性別及身高所對應參考值范圍的第95百分位數(shù)）和高血壓前期［90th<SBP和（或）DBP<95th］的CKD患兒也需限制鈉鹽攝入（證據(jù)等級1C） ^［11］。而最近的一項包含3106名高血壓患者的研究 ^［12］表明，對于腎功能正常的高血壓患者，每日鹽攝入少于2.08g/d或高于4.03g/d均增加了高血壓腎病的發(fā)生風險。因此，就高血壓腎病的預防和治療而言，什么是合理的限鹽水平，預防和治療之間是否標準存在差異，仍需要更多的證據(jù)支撐。

高血壓患者和CKD患者均應保持長期的、規(guī)律的運動。運動劑量在不同高血壓和CKD指南中均較為類似，即保持每周3～5次，每次30分鐘的中等強度運動，如步行、快走、慢跑或游泳等。運動保護作用的機制眾多，改善氧化應激、降低炎癥反應等均發(fā)揮了腎臟保護和血壓控制的作用。隨著研究的深入，肌肉的內分泌功能逐漸得到證實 ^［13］，肌肉因子（myokines）的釋放發(fā)揮了各種重要的生理功能。其中，肌肉因子irisin發(fā)揮了降壓的作用 ^［14］。而肌肉因子MG53通過對腎小管上皮細胞膜的修復作用，改善了多種損傷因素對腎臟的損傷 ^［15］。然而運動的降壓和腎臟保護機制尚需更深入的研究，以找到高血壓腎病防治的新靶點。

同時，體質量在高血壓和CKD患者中的控制也同樣重要，我國高血壓指南建議控制在24kg/m ²以下；但對于CKD患者，BMI應控制在20～24kg/m ²的范圍內，特別是透析患者，應同時避免肥胖和低體重，但其體重控制的最佳范圍同樣缺乏足夠的證據(jù)。

高血壓指南推薦在飲食方面遵循平衡膳食原則，控制高熱量食物攝入，控制碳水化合物攝入，同時適量的攝入蛋類（5個/周）、豆制品、奶類或魚類（250g/d）等蛋白食物。但隨著高血壓造成的腎臟損傷出現(xiàn)，應注意控制蛋白質的攝入：在CKD 1～2期每天攝入蛋白質應低于1.4g/kg體重，而CKD 3～4期控制蛋白質攝入0.6～0.8g/kg體重。

維生素的攝入是控制血壓和保護腎臟的重要膳食因素。其中，葉酸（維生素B ₉）被證實在高血壓治療中發(fā)揮了重要的作用。我國CSPPT研究發(fā)現(xiàn)，盡管葉酸聯(lián)用依那普利與單用依那普利對平均動脈壓的降低作用無差異，但其顯著降低了高血壓合并糖尿病患者的蛋白尿發(fā)生，具有腎臟保護作用 ^［16-17］。

無論是無靶器官損傷的高血壓患者，或是已經(jīng)發(fā)生高血壓腎損傷的患者，均應戒煙。如前所述，高血壓腎病的重要發(fā)病機制在于血管內皮的損傷。吸煙具有明確的血管內皮損傷作用，加速并加重了包括高血壓腎病、動脈粥樣硬化在內的多種血管內皮損傷相關疾病的進展。戒煙的益處肯定，在任何年齡戒煙患者均能明確獲益。

高血壓和CKD的各種指南均認為患者可少量飲酒。高血壓患者應控制每日酒精攝入量在25g（男性）和15g（女性） ^［18］。CKD患者女性每天不應攝入超過10ml（8g）純酒精（即1個飲酒單位），男性不超過2個飲酒單位/天。

盡管美國2017 AHA/ACC高血壓指南將高血壓患者血壓控制目標改變?yōu)榈陀?30/80mmHg，但包含我國在內的絕大部分國家和地區(qū)的高血壓指南均仍維持降壓目標為<140/90mmHg。對于腎性高血壓或CKD伴高血壓患者，中國腎性高血壓管理指南（2016）建議血壓控制目標為<140/90mmHg，但合并顯性蛋白尿（尿蛋白排泄率>300mg/24小時）時應控制在≤130/80mmHg ^［19］。KDIGO指南推薦尿蛋白排泄率30～300mg/24小時及尿蛋白排泄率>300mg/24小時的CKD患者均應將血壓控制在130/80mmHg以下 ^［11］。推薦證據(jù)級別分別為2D和2C，提示血壓控制水平仍存在諸多疑惑。

現(xiàn)有部分研究對強化降壓的腎臟保護作用存在質疑。盡管我國的高血壓指南仍認為高血壓患者出現(xiàn)腎功能損傷，可將血壓降至<130/80mmHg，但許多研究發(fā)現(xiàn)，強化降壓并不能較好改善患者的預后；患者進入慢性腎臟病終末期和死亡的危險度在標準降壓和強化降壓策略上并無差異 ^［20］。SPRINT研究同樣發(fā)現(xiàn)：雖然強化降壓略微有利于非慢性腎病高血壓患者蛋白尿的控制，但對腎臟終點結局的發(fā)生（包括：GFR下降大于50%、持續(xù)透析或腎移植）并無益處 ^［21］。AASK研究也顯示了強化降壓并未給蛋白排泄率低于300mg/24小時的患者帶來腎臟保護的益處 ^［22］。因此，國內外臨床指南均未就高血壓腎病的降壓目標值進行推薦，仍需要更多證據(jù)評估不同降壓目標值的獲益和風險。

普遍認為，高血壓患者出現(xiàn)早期腎臟損傷表現(xiàn)，如微量蛋白尿和輕度肌酐升高時，應首選RAAS阻斷劑作為降壓藥，特別是出現(xiàn)蛋白尿后更加推薦使用ACEI或ARB。早期的認識普遍認為，在腎臟病進入后期不適合使用RAAS阻斷劑。但隨著研究的深入，如國內侯凡凡院士團隊發(fā)現(xiàn)，ACEI同樣可以用于肌酐濃度3～5mg/dl的CKD患者 ^［23］。更近的研究更是認為，肌酐>6mg/dl的CKD患者同樣可以使用RAAS阻斷劑進行治療，ACEI或ARB可以用于任何階段的CKD，包括CKD 4～5期及透析期 ^［24］。上述研究的結果已被多個指南廣泛采用，但大部分指南同時也認為CKD 3～4期的患者仍需謹慎使用ACEI，初始劑量宜低，逐漸加量，并嚴密觀察血鉀、肌酐及腎小球濾過率的變化。

主要為二氫吡啶類的CCB。CCB是我國最常用的降壓藥，特別是對于CKD患者：據(jù)統(tǒng)計，78%的CKD患者單獨或者聯(lián)合使用CCB治療高血壓 ^［19］。CCB的腎臟保護作用得到了廣泛的證實。氨氯地平對高血壓合并2型糖尿病患者肌酐水平的控制效果顯著好于阿替洛爾（圖3） ^［25］；而ACEI與氨氯地平的組合，較之ACEI聯(lián)合氫氯噻嗪，使慢性腎病風險下降了48% ^［26］。AASK研究的結論認為，雷米普利與氨氯地平聯(lián)合使用可能是改善高血壓腎動脈硬化患者預后的最佳方案 ^［22］。

盡管RAAS阻斷劑及CCB是我國高血壓、高血壓腎病以及CKD合并高血壓患者的最主要降壓藥物，但β受體阻滯劑仍是目前應用最為廣泛的心血管藥物之一。其中，同時作用于α1受體和β受體靶點的第三代非選擇性β受體阻滯劑具有保護心、腦、腎等靶器官的作用，被認為對于CKD合并高血壓具有獨特的應用價值 ^［27］。對于高血壓長期控制不佳，腎臟功能持續(xù)減退，足量、聯(lián)合應用3種以上降壓藥治療超過2周仍難以控制的難治性高血壓，除了考慮RAAS系統(tǒng)的異常激活以外，同時應考慮交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）的因素，需要添加α/β受體阻滯劑進行降壓治療。后者通過下調下丘腦的中樞兒茶酚胺水平，控制腎臟RAAS系統(tǒng)的過度激活以及保護交感異常興奮損傷的血管內皮等作用，打斷腎臟組織損傷和SNS過度興奮之間的惡性循環(huán)，從而實現(xiàn)降低血壓、保護腎臟、改善心臟重塑和血管功能等作用。

如前所述，單純血壓控制并不能完全地改善高血壓的腎臟損傷情況，其原因在于高血壓往往合并了多種危險因素。流行病學調查發(fā)現(xiàn)，超過80%的高血壓患者合并危險因素，合并單個危險因素的占36.54%，2個危險因素占31.5%，≥3個危險因素的人群比例為17.3% ^［28］。因此，高血壓腎病不單純是血壓控制問題，多種危險因素的綜合防治顯得尤為重要。

據(jù)2009年的數(shù)據(jù)統(tǒng)計，我國約24%的高血壓患者合并了糖尿病 ^［29］，這一比例在高血壓腎病或是CKD合并高血壓人群中可能更高。高血壓合并糖尿病使患者GFR下降更加迅速 ^［30］，發(fā)生CKD的危險度顯著增加；而肥胖、高脂血癥/糖尿病多種危險因素同時存在時，危險度最高 ^［31］。越來越多的研究對高血壓綜合干預的改善作用進行了探討。有研究顯示，強化的綜合干預顯著地降低了糖尿病合并高血壓患者腎損傷的相對危險度（HR，0.39；95 CI：0.17～0.87，圖4） ^［32］。綜合干預的項目包括：①能量攝入控制：脂肪攝入占每日能量攝入的30%以下，不飽和脂肪攝入低于每日能量攝入的10%；②輕至中度的運動，每周3～5次，每次30分鐘以上；③戒煙；④卡托普利，50mg，每日2次，或氯沙坦，50mg，每日2次；⑤每日維生素攝入劑量：維生素C 250mg，維生素E 100mg，葉酸 400μg，吡啶羧酸鉻 100μg；⑥如有腦梗病史，口服阿司匹林 150mg/天；⑦如糖化血紅蛋白（HbA1c）大于6.5，需增加運動量或口服降糖藥；⑧BMI大于25者，口服二甲雙胍（1g/次，2次/日）；⑨他汀類和貝特類降脂藥物的使用。

高血壓作為一種“心血管綜合征”，多國最新指南均將高血壓患者總體心血管風險評估納入推薦。與單純血壓達標相比，基于心血管風險降低的治療將帶來更多獲益。綜合心血管風險評估及管理更有利于降壓達標。盡管有一些研究表明對心血管風險綜合評估管理對高血壓腎病具有較好的防治作用，但這一領域的研究還較為缺乏，國內也缺少相關證據(jù)以支撐指南的建立。

盡管高血壓腎病嚴重影響我國人民的健康，但臨床上尚缺乏針對這一疾病的早期診斷策略和適合我國生活方式特點及疾病流行病學特點的適宜治療和綜合管理方案。國內已有一些團隊針對高血壓腎病，開展深入而富有成效的研究，通過流行病學大數(shù)據(jù)的整合和基于先進基礎研究的個體化疾病診療，必將提高高血壓腎病的治療率，進而減輕高血壓的致殘率和死亡率。

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