交感神經系統過度激活被認為是高血壓發生發展的主要因素之一 ^［1］，腎交感神經消融術（RDN）以微創或無創技術破壞部分腎動脈周圍交感神經，降低患者腎臟及全身交感神經活性，從而達到降低血壓的目的。相關的動物及臨床研究表明RDN不僅能夠降低血壓，而且對其他高交感活性相關疾病，如心律失常、心力衰竭、慢性腎臟疾病、慢性炎癥、糖尿病和睡眠呼吸暫停綜合征等具有潛在調節或治療作用 ^［2-6］。RDN這一極具前景的治療方式進入臨床實踐過程中，備受矚目的SYMPLICITY HTN-3和WAVE Ⅳ臨床研究卻未達到有效性目標，使這項技術的治療效果受到質疑。研究者們開始對受試人群的類型、手術設備差異和手術策略等方面進行了深入的分析及探索，取得了積極的進展。近期公布的幾項重要的病例對照研究（SPYRAL HTN-OFF MED，SPYRAL HTN-ON MED）及隨機對照研究RADIANCE-HTN SOLO在排除一定相關影響因素后證實RDN能夠有效降低血壓，為這項充滿爭議的技術帶來了新的曙光。本文以客觀的視角重新審視RDN在高血壓治療中的實際作用，對RDN在未來的發展進行展望。

人體交感神經系統對維持生理平衡有著重要的作用，但長期交感神經活性增加，可促進兒茶酚胺分泌增加及RAAS系統激活等效應 ^［7］。這些變化使機體長期處于應激狀態，導致血管痙攣和微循環障礙、心血管疲勞和損傷，體液潴留和電解質紊亂、體內炎癥反應和代謝紊亂、血管不可逆病變等病理過程，導致和推進高血壓的發生發展，腎神經重塑亦成為高血壓發生發展的病理解剖基礎。因此，降低腎臟交感神經的活性對血壓的調控有著積極的作用 ^［8］。2009年，Krum等 ^［9］首次報告用血管內射頻導管對頑固性高血壓患者行RDN消融治療，術后1年患者血壓和去甲腎上腺素水平明顯下降，并且未發現腎動脈瘤或者腎動脈狹窄發生。這一選擇性射頻消融腎交感神經的微創技術引起了人們的廣泛關注，隨后研究者們探索了其他類型的消融能量如超聲、微波、冷凍、激光及化學消融等在RDN治療中的應用。超聲因能夠發送聲能至深部靶區，不需要直接接觸組織及血管壁等潛在優勢，可能提升RDN的療效及安全性。Mabin ^［10］等首次使用血管內超聲系統對11位頑固性高血壓患者行RDN，術后3個月患者的診室內血壓比手術前下降36/17mmHg，無明顯手術相關的不良事件發生。國內研究團隊及Wave Ⅰ～Ⅲ研究 ^［11］則使用體外無創聚焦超聲系統在小樣本高血壓患者實現降壓療效，初步證實以超聲能量為基礎的RDN治療高血壓可行性。

SMPLICITY HTN-1 ^［12］和 SYMPLICITY HTN-2 ^［13］臨床研究均表明 RDN 能夠有效降低診室血壓，隨后進行的假手術對照的SYMPLICITY HTN-3 ^［14］研究卻未能實現預設的有效終點。該研究將535名頑固性高血壓患者以2∶1的比率隨機分配至RDN術組和假手術組，兩組患者在術后6個月時的收縮壓降低并無顯著性差異。隨訪期增加至12個月時仍然未發現更好的血壓降低效應 ^［15］，這些結果幾乎顛覆了之前的研究結論。然而，后續的相關分析發現，RDN對于較年輕、收縮壓及舒張壓均增高的患者，白人或者亞裔患者有著較好的降壓效應。因此，病例的選擇，用藥改變、藥物依從性差異以及手術者的經驗等混雜因素影響了RDN的療效；此外，術者的經驗和消融點數量也影響降壓療效。同時，進一步的研究也表明，早期使用的器械和手術方案難以實現有效的RDN，缺乏明確的治療靶點和達成目標均是影響療效的重要因素。

僅次于射頻，超聲是用于RDN研究的主要熱消融能源之一，包括經血管內導管消融超聲和體外高強度聚焦消融超聲。WAVE Ⅰ～Ⅲ研究 ^［11］是使用Kona公司的體外超聲RDN系統，一共對69名頑固性高血壓患者成功實施了RDN干預，患者的降壓治療反應率（血壓下降>10mmHg）在隨訪半年及1年時分別為75%和77%，且不伴有明顯并發癥發生，提示無創RDN技術可能成為另一種具有發展前景的治療方式。然而，接下來進行的隨機、假手術對照的WAVE Ⅳ研究卻得到陰性結果，研究發現無論是診室內血壓還是24小時動態血壓，體外超聲RDN消融組與對照組并無顯著差異，這也是WAVE Ⅳ研究在中期分析后提前終止的原因 ^［16］。分析其失敗的原因主要有以下幾點：納入患者的75%脈壓>65mmHg，此類人群考慮伴有顯著動脈硬化，對RDN的反應率較低；而脈壓小于65mmHg的患者降壓較明顯，但人數較少；基線血壓值不穩定，不利于觀察RDN前后血壓變化水平；無直接判斷消融是否成功的有效方式。

無論是否納入SYMPLICITY HTN-3研究，無論是否以假手術組或藥物治療組作為對照組，早期RDN研究的薈萃分析表明，雖然無嚴重不良事件發生，均未發現RDN的降壓作用 ^［17-19］。然而，一項薈萃合并數據分析顯示RDN術后患者的收縮壓及舒張壓在6個月的隨訪中均較對照組顯著下降 ^［20］。因納入研究的類型、實施方案和分析方法的差異，以及部分研究存在樣本量不足等局限性，導致薈萃分析出現不同結果?；颊叩念愋汀⑺幬锏囊缽男裕谀芰亢筒呗缘倪x擇、消融終點判斷等方面均會對RDN的療效產生影響，接下來的研究需要圍繞這些方面進行深入的探索。

RDN作為降低全身交感過度激活的方法，在其他伴隨高交感活性疾病中具有潛在的治療作用。有研究報道RDN可以明顯減輕左室肥厚及左房擴大，改善射血分數降低的進展期心衰患者的左室功能 ^［21-22］。同時，慢性腎病患者在RDN術后降低的腎小球濾過率得以改善，腎功能惡化得到延緩 ^［23］。通過RDN抑制交感神經過度激活后，可減少高血壓患者的單核細胞的活化及炎癥標志物的表達，從而發揮與心血管病風險相關的抗炎效應 ^［24］。上述研究結果表明交感神經活性明顯升高的患者似乎更能從RDN中獲益。此外，來自全球SYMPLICITY注冊中心的數據表明：RDN術后12個月，高血壓患者的診室及24小時動態收縮壓分別下降13.9±26.6mmHg和7.7±19.3mmHg，并且與健康相關的生活質量，特別是焦慮和抑郁等均得到明顯改善 ^［25］。這為擴大RDN的應用范圍提供了依據和發展方向。由于當前RDN治療高交感活性疾病研究缺乏足夠的樣本量，并且納入的受試者多為疾病進展期患者，會對統計分析產生一定影響，未來還需要更多大型臨床研究驗證。

SYMPLICITY HTN-3的亞組分析表明RDN能降低年齡小于65歲患者的血壓，這提示RDN可能對入選患者的類型有要求。Mahfoud等 ^［26］將SYMPLICITY HTN-3和Global SYMPLICITY Registry中行RDN手術患者的數據進行重新分組，觀察到孤立性收縮期高血壓患者RDN術后的血壓降低程度比收縮-舒張期聯合高血壓患者少。Fengler及其同事 ^［27］對部分RDN術后24小時收縮壓下降大于20mmHg的患者特征進行綜合分析，發現這類患者具有偏年輕、基線血壓較高等特點。同時，國內學者評估了RDN對中青年頑固性高血壓的中期療效，結果發現此類患者血壓顯著下降 ^［28］。這些研究表明，年齡較大的孤立性高血壓患者因血管壁重塑、血管順應性降低，并不是理想的RDN施行人群。年齡和血管硬化程度可能是評估對RDN反應情況的預測指標 ^［29］。此外，前瞻性和回顧性研究結果均發現 ^［30-31］，合并阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSA）的頑固性高血壓患者在RDN后，診室內收縮壓及24小時動態血壓均降低。由于OSA與增加的交感神經活性和血壓水平有關，高交感活性的患者更能從RDN治療中獲益。SYMPLICITY HTN-3的亞組分析中還發現RDN對非洲裔美國人無效。GSR Korea研究也表明亞洲頑固性高血壓患者在RDN術后12個月，血壓下降程度明顯優于白種人，提示人種的差異可能也是影響RDN治療效果的原因 ^［32］。因此，提前預測并篩選出可能對RDN有反應的高血壓患者，為RDN患者篩選及實驗策略的制訂提供方向，可能有效提升RDN的降壓療效。

經皮導管射頻消融是發展較早且最常用的RDN手術方式 ^{［9，33］}，此項技術通過將消融導管送入至腎動脈，沿腎動脈各象限螺旋形選擇位點并進行消融，能量透過血管內膜到達腎交感神經，造成神經不可逆性損傷從而實現降壓效果。SYMPLICITY HTN-3研究采用第一代單電極射頻導管SMPLICITY Flex導管進行腎交感神經消融。這種導管因射頻能量傳遞復雜且分布不均勻、消融范圍有限、易損傷血管內皮以及不適用于腎動脈過細的患者、消融效果依賴于術者經驗等問題，難以實現有效消融。隨后研發的第二代SMPLICITY系統導管Symplicity Spyral導管在第一代基礎上進行了技術改進 ^［34］。第二代導管有4個電極，呈形狀記憶螺旋形分布，可在腎動脈主干可同步消融4個象限，在腎動脈分支至少消融2個象限，從而使消融更加有效。

超聲能量因能夠達到較大的消融深度，不需要直接接觸組織和血管，對血管壁損傷更小等優勢而被用于腎交感神經消融。血管內超聲RDN消融系統以及體外超聲RDN消融系統已經用于動物及臨床試驗中，通過單點反復消融策略取得較好的效果 ^［35-38］。使用體外超聲聚焦系統的WAVE Ⅳ研究卻得到陰性結果，可能部分歸因于聚焦能量到達靶點的能量損耗有關。對于較高體重的西方人群，較深的靶點位置、較多的組織脂肪含量將顯著影響焦點消融能量，如不能進行有效的能量補償無法實現治療有效的RDN消融。事實上，超聲是目前能夠同時實現成像和消融的能源，定位靶點后立即進行消融，簡化手術流程，避免電離輻射，具有良好的發展前景。但是如何更好個體化地操控超聲能量，對體外超聲能源的RDN系統有著更高的要求，需要進一步完善以實現安全有效的消融。

隨著對新消融能源的不斷探索，研發了采用微波、化學、冷凍、激光及電穿孔等消融技術設備用于RDN。然而，相關研究的樣本量較小，新消融能源用于RDN的有效性和安全性需要進一步研究闡明?？偟膩碚f，手術設備和能源類型的選擇在RDN的降壓效果中有著重要意義，是后續研究值得深入探索的內容。

目前常用的射頻消融RDN手術方式多是在腎動脈壁上進行縱向及環形的間斷性消融，這種隨機的經驗性消融方式一方面無法確定最佳消融靶點，對神經密布的區域無法達到有效消融，另一方面，這種方式對于神經分布稀少的動脈節段可能造成無效消融，從而影響遠期安全性 ^［39］。了解腎交感神經的解剖分布并制訂合理的消融策略至關重要。Sakakura等 ^［40］觀察到腎交感神經并非均勻分布于血管周圍，常較集中的分布在腎血管的某個或某幾個側面，且不同節段的神經分布密度不同，近端多于遠端。Imnadze等 ^［41］對腎動脈行組織切片染色發現腎動脈周圍神經分布雖然腹側多于背側，但是近端卻少于遠端。人腎動脈及神經的解剖學研究表明，腎交感神經主要位于腎動脈的上極和下極，而在腎動脈中端及遠端形成神經網以及少許附屬神經節 ^［42］。由于研究方式的差異性，獲得的腎動脈周圍交感神經分布信息并不完全一致?；谀I動脈及交感神經特殊的解剖結構，研究者們對各種消融策略進行了探索。有文獻報道腎動脈主干及分支聯合消融比單純主干消融可更有效地減少交感神經活性 ^［43-44］，并且腎動脈遠端消融比傳統的主干消融能夠更明顯降低24小時平均動態收縮壓 ^［45］。另有研究表明消融腎動脈近端與單純消融主干有著類似的降壓效應，故考慮將近端消融作為治療靶點 ^［46］。Mahfoud等研究發現，腎動脈遠端及分叉處腎神經分布密度高且腎動脈內膜距離短，適合射頻消融 ^［47］。使用兩種類型的射頻消融導管進行RDN，Spyral導管消融腎動脈主干及其分支與EnligHTN導管消融腎動脈主干遠端相比，腎去甲腎上腺素下降的水平并無差異，可見設備的特異性以及消融方式的不同均會顯著影響治療效果。SYMPLICITY HTN-3研究僅僅對腎動脈主干進行消融，這可能也是造成患者治療“無反應”的原因之一。事實上盡管腎神經分布有一定規律性，但也存在明顯的個體差異。本課題組自主研發了一款血管內超聲影像觀察腎神經分布位置和深度，有利于引導安全有效的RDN消融，為今后實施安全有效的RDN手術方式提供新的思路。

無論是SYMPLICITY HTN-3研究還是WAVE Ⅳ研究均存在一個重要問題：如何判斷RDN的消融靶點及達成終點。動物模型組織學檢測發現71%的腎動脈在射頻消融術后180天可見消融位點處的神經再生 ^［48］，這一現象提示消融過程可能不徹底。因此，確定RDN消融靶點及治療終點成為亟待解決的難題。目前僅僅通過RDN術后反應交感活性的間接指標（如血壓、心率等）來評價手術是否成功，缺乏及時有效的直接檢測和評價手段，成為這項技術發展過程中的巨大挑戰。Chinushi等 ^［49］將電生理學的經驗運用于RDN中，交感神經電刺激后會誘發一系列正交感反應，例如血流動力學改變。RDN術后這種反應會不同程度的減弱或消除，電刺激后也不能有效誘發，提示電神經刺激引起血流動力學改變可用來判斷RDN的治療效果?；谶@一原理，有研究者使用電刺激腎動脈結合血壓的變化來標測腎神經的位置，再進行針對性消融 ^［50-51］，不僅有助于選擇治療靶點，而且有利于確定消融終點。Jong及其同事 ^［52］對35名患者的289個腎神經刺激（RNS）位點進行分析，發現其中180個位點經刺激后血壓增加大于10mmHg，提示RNS能夠潛在映射交感神經束并引導選擇性消融，避免錯誤破壞迷走神經。以色列的畢達哥拉斯公司研發出一款可以定位腎神經的ConfidenHT ^TM系統，采用多通道刺激器及獨立控制體系，發射電能量控制每一個刺激導管電極，在主腎動脈及大分支處持續刺激2分鐘。早期結果顯示該系統可沿腎動脈多個位點進行安全有效的RNS ^［53］。盡管RNS可以在一定程度上為RDN的消融靶點予以提示，但該方式仍存在許多問題：電刺激的能量是從血管到腎交感神經，除了作用于交感神經外，對腎動脈壁或多或少也有一定的刺激作用，這種作用會不會造成血壓波動，對血管壁有無損傷等，尚未得到明確證實。對于有動脈硬化、血管狹窄或者變異的患者，此種方式的適用范圍變得局限。電刺激的整個過程需要與腎動脈造影結合，有創手術以及電離輻射均不可避免。其他能源是否可用于RNS，尚未見相關文獻報道。因此，RNS作為判斷消融靶點及確定消融終點的方式，無論在刺激設備的改進還是刺激能源的選擇上，仍然需要更多的證據支持。

新近發表的三個RDN相關研究為處于低谷期的RDN技術帶來曙光。經過分析既往研究結果和總結既往研究經驗后，這幾項研究在病例選擇、手術設備、觀察指標及消融策略上進行了改進，得到能夠更加真實反應RDN治療效果的結論。

基于對SYMPLICITY HTN-3相關問題的深入分析，SPYRAL HTN-OFF MED臨床研究對受試人群、手術設備、消融策略及藥物依從性等方面進行了更加嚴格的設計。該研究納入了符合要求的80名輕中度高血壓患者，1∶1隨機分配至RDN組和假手術組，所有患者需經過3～4周的藥物洗脫，并且在試驗過程中也不服用降壓藥物。使用多極螺旋狀消融導管（Symplicity SPYRAL導管），沿腎動脈主干及分支行圓周形消融。術后隨訪3個月后結果顯示RDN組24小時 SBP和DBP分別下降5.5mmHg及4.8mmHg，診室內SBP和DBP分別下降10mmHg及5.3mmHg，假手術對照組的血壓則無明顯變化。兩組均無重大不良事件發生。此研究在最大程度上排除了抗高血壓藥物對RDN降壓效果的干擾，使用第二代Symplicity射頻導管在腎動脈主干及分支完成多個象限的消融，擴大了消融范圍，提高有效消融的幾率。由于首次避開了藥物的影響，探討RDN在輕中度高血壓人群中的使用價值，從而更加客觀地證實了這一手術方式的有效性和安全性。然而，新研發的SPYRAL導管因電極表面積較小，實際消融能量為3～5W，限制了消融深度。每個電極貼靠狀態的可操控性有待提高。此外，該研究存在樣本量較小、手術設備尚需優化等問題，需要進一步解決。

SPYRAL HTN-ON MED研究是一個隨機、雙盲、假手術對照組的概念驗證性研究，旨在了解在使用降壓藥物基礎上對RDN對血壓產生怎樣的影響。此研究納入80名高血壓患者（RDN組38名，對照組42名），兩組患者基線特征相同，假手術組中更多患者合并OSA。術前6周允許患者以穩定劑量服用1～3種降血壓藥物，同樣使用Symplicity SPYRAL導管進行腎動脈主干及分支消融。術后6個月RDN組的診室內SBP及DBP、24小時動態SBP及DBP均較對照組明顯下降，差異分別為-6.8mmHg、-7.4mmHg、-3.5mmHg和-4.1mmHg，差異有統計學意義。無嚴重手術相關不良事件發生。通過分析患者的血液、尿液監測藥物依從性，提示藥物依從率僅達60%。這個結果提示患者可能對于維持穩定且長期的藥物治療感到厭倦。令人欣慰的是，24小時動態血壓結果表明RDN術后血壓可被持續控制，有利于降低相關心血管事件的風險。研究的局限性主要是隨訪周期較短，深入了解RDN的降血壓效應需要長期隨訪，此外本研究中僅納入輕中度高血壓患者，RDN聯合藥物治療對于頑固性高血壓患者是否同樣有效有待進一步研究證實。

既往研究證實多電極射頻消融導管能夠成功實施RDN并降低血壓，RADIANCE-HTN SOLO研究首次通過設立假導管超聲手術對照組探索了超聲消融的可行性。該研究納入輕中度高血壓患者146名，1∶1隨機分組至RDN組和對照組，術前4周所有患者停止使用降壓藥物，以排除藥物的影響。經皮放置Paradise血管內超聲系統的導管至主腎動脈及第1分支開口前端，超聲換能器外部有一個低壓、水充盈冷卻球囊以圓周形方式發送能量，形成一個環形消融，消融深度可達1～6mm，水囊中的循環水作為冷卻劑可保護腎動脈的內膜和中膜。早期觀察指標為研究人群在RDN術后2個月白天動態SBP的改變。RDN組患者白天動態SBP降低8.5mmHg，明顯多于對照組下降值為2.2mmHg，兩組基線校正后的差異為-6.3mmHg，差異有統計學意義。這項臨床研究設計的優勢在于避免了降壓藥物及動脈硬化患者的影響，關注24小時動態血壓特別是白天血壓的變化，更加能夠說明RDN的去交感化作用。同時，RADIANCEHTN SOLO研究在消融設備上進行了改進，使用第二代Paradise系統進行消融。該系統與第一代Paradise系統相比，超聲能量釋放更理想，平均消融時間為（37.9±6.7）秒，平均消融次數為5.4±1.0次，顯著縮短治療程序時間。焦點可定位至血管表面下1mm，實現精確消融。RADIANCE-HTN SOLO是一個里程碑式的研究，它不僅為RDN治療高血壓的有效性和安全性提供了證據，而且表明超聲能源RDN消融有著廣闊的臨床應用和發展前景。同時，以Paradise血管內超聲系統為基礎的其他臨床研究RADIANCE- HTN TRIO和REQUIRE ^［57］正在進行中，期待有更多突破性的成果。

無論選用射頻能量還是超聲能量進行腎交感神經消融，均要將熱能量通過血管壁傳遞至腎神經，從而達到消融目的。動物實驗的組織學結果顯示：射頻RDN術后豬的腎血管壁在7天時損傷最明顯，180天時逐漸恢復 ^［48］。Schmid A等 ^［58］使用MRI觀察高血壓患者行射頻RDN術后中期血管的完整性，并未發現任何腎臟病理改變或者血管畸形。同時，另一項研究使用磁共振血管造影發現僅有3.1%的患者在RDN術后12個月出現新發生或者進展期的腎動脈狹窄，說明此技術對腎血管無明顯不利影響 ^［59］。體外超聲RDN術后消融點鄰近的腎動脈管壁光滑完整，聲通道上未出現任何損傷，術后28天無炎癥細胞浸潤、腎動脈增生或管腔狹窄 ^［37］。以上研究結果提示RDN的安全性尚可。然而，也有報道稱RDN術后立即用OCT觀察可見消融位點有水腫及血栓形成 ^［60］，個別患者甚至出現腎血脈內膜增厚和嚴重的腎動脈狹窄 ^［61］，這與手術后觀察的時間點、方式及患者的個體差異等有關。超聲波在血管和周圍組織中有良好傳導性，消融不阻斷血流或冷卻循環，對血管和內膜有更好的保護作用。新的Symplicity SPYRAL導管消融能量更低有利于提高治療安全性，但由于在較細的分支腎動脈消融，消融灶密度顯著增加，其遠期安全性需要更長期觀察。RDN作為一種手術治療技術，針對有著多種基礎疾病或者血管變異的患者，應該采用更加嚴格的入選標準，減少可能存在的不利因素以確保接受這一技術治療的患者的安全。

RDN不僅為頑固性高血壓患者帶來更多的希望，而且對高交感活性相關疾病的治療具有潛在的收益。盡管SYMPLICITY HTN-3和Wave Ⅳ研究未能得到滿意的結果，然而正是因為這些波折使RDN的研究更為深入，為后續擁有更加完善的實驗方案提供依據。近來發布的幾項重要研究成果在排除相關影響因素后對RDN治療高血壓的有效性和安全性予以肯定，RDN的發展前景仍充滿希望。當然，此項技術的有效性和安全性還需要更多設計嚴謹、長期隨訪的大型臨床研究進一步探索，手術設備、手術策略及終點評價指標等方面仍然需要優化，為這項技術未來更好地應用于臨床奠定堅實的基礎。

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