高血壓是我國最常見的心血管疾病，也是全球范圍內重大的公共衛生問題，是心腦血管病最主要的危險因素之一 ^［1］，近年來發病年齡逐漸提前，可引起心、腦、腎等靶器官的多種并發癥，是心血管疾病死亡的主要原因之一，因此，加強高血壓防治工作是我國乃至全球共同關注的問題。在臨床中，藥物治療是控制高血壓的主要措施，臨床對降壓藥物的基本要求是能有效平穩地控制血壓和臨床癥狀，用藥期間的不良事件少；然而臨床用藥的最終目的則是降低并發癥的發生率，延緩病程和改善患者的生活質量。藥物控制高血壓的基本方式有：階梯治療、序貫治療、聯合治療。其中前兩種治療都以單一藥物治療為基礎，單一治療的優點是簡便、花費少、對部分患者有效；單一治療的缺點是：①一般僅可控制40%～60%甚至更少患者的血壓，對重度高血壓效果更差；②目前常用藥物量效曲線低平，效果不好增加劑量時，療效增加不多，而不良反應按對數級增加；③藥物降壓后機體代償機制，可產生反調節，如交感與腎素-血管緊張素系統激活及水鈉潴留等，可降低甚或抵消降壓效果；④患者常并存多種疾病或危險因素，常難兼顧，從而限制充足劑量的使用。世界衛生組織（WHO）和國際高血壓聯盟（ISH）以及我國都推薦使用小劑量聯合應用的藥物治療方法，聯合用藥克服了單一藥物治療的上述不足。全球最大規模的高血壓流行病調查表明：88%的高血壓患者在接受藥物治療后控制率僅為34%，而且61%的人只接受單一藥物降壓療法 ^［2］，而聯合多種降壓藥物治療可使80%以上的高血壓患者血壓達標。事實上，單一療法只能對高血壓的其中某個機制進行調節，而采用聯合藥物降壓療法能通過多途徑多靶點干預血壓的不同維持機制，發揮協同作用或疊加效應，進而取得更有效的降壓成果 ^［3］。

目前采用小劑量聯合應用藥物控制血壓的治療方法已被大家普遍接受，是臨床治療高血壓疾病值得推薦的合理、科學、有效的治療方案。眾所周知，高血壓是多因素疾病，發病機制較為多元化，可概括為：①腎素-血管緊張素-醛固酮系統改變；②細胞膜離子轉運異常（Na ⁺、Ca ²⁺轉運增加）；③交感神經活性增加和紊亂；④血管張力增高和管壁增厚；⑤血管擴張物質缺乏或功能降低；⑥受體比例分布異常（心臟及血管的α及β受體數目）；⑦高胰島素血癥和胰島素抵抗；⑧過度緊張與精神刺激和高血容量。若使用單一降壓藥物治療由多種混雜因素所致的高血壓患者，自然只能起到部分降壓作用，而不同機制的降壓藥物聯合使用治療高血壓，不僅可減少藥物使用量，降低藥物不良反應，還可使各種藥物間生理學和藥理學上的協同作用得到進一步的發揮，提升治療效果 ^［4］，可給患者帶來更大的獲益。其優勢在于：①聯合治療方案可獲得更高的血壓控制率及達標率：HOT研究對中重度18 790 例高血壓患者，隨訪3.8年后采用由一種逐增到幾種降壓藥物聯合治療方案。單一用藥由最初63% 降為33%，而聯合用藥由37% 提高到67%，使降壓有效率由42%～50% 升高到93% ^［5］。可見聯合用藥是提高控制率的關鍵因素之一。②聯合治療方案可使更多的心腦血管疾病患者獲益：在聯合用藥的高血壓治療的隨機對照研究中，ADVANCE研究對ACEI 聯用利尿劑和安慰劑的效果進行了比較，11 140 例2 型糖尿病患者隨機分組，經過4.3年的隨訪，結果ACEI 利尿劑聯合較安慰劑組，平均血壓下降5.6/2.2mmHg；嚴重大血管或微血管事件的相對危險度降低9%，心血管死亡的相對危險度降低18%，各種原因的死亡降低14% ^［6］。總之，不同機制的降壓藥小劑量聯合應用，首先是降壓療效明顯，且不良反應不會明顯增加，甚至有些不良反應還會相互抵消或明顯減輕；其次是聯合用藥從不同的機制入手，更有利于靶器官的保護；第三是不同峰效時間的藥物聯合可能延長降壓作用時間；第四是聯合用藥可以減少服用次數，簡化用藥方案，采用小劑量（1/2～1/4標準劑量）聯合，降低不良反應的同時可以提高患者的用藥依從性。

聯合治療的方式有處方臨時聯合和固定劑量聯合（fixed-dose combination）。目前，固定劑量聯合制劑一般使用2種不同降壓機制的藥物，例如血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）/氫氯噻嗪（HCTZ）固定劑量聯合制劑。ARB通過有效阻斷腎素-血管緊張素系統（RAS）的AT受體，降低外周血管阻力，抑制反射性交感激活和增強水鈉排泄，產生平穩而持久的降壓效應；噻嗪類利尿劑在降壓機制上具有多方面性，它既能減少體內容量交換鈉離子，又部分開放血管平滑肌細胞鉀通道，使細胞膜超極化，具有部分阻滯電壓依賴性鈣通道作用，還下調血管緊張素Ⅱ受體（AT ₁），所以噻嗪類利尿劑與各種類型降壓藥物都能起很好的協同作用。臨床研究表明，HCTZ能明顯提高ARB的降壓幅度和速度。明顯提高血壓控制達標率。臨床比較研究也證實，ARB+HCTZ的降壓效應明顯優于ARB+ACEI，也優于ARB劑量翻倍。另一方面，ARB能顯著減少和減輕HCTZ由于容量減少和 RAS激活所引起的不良反應。例如體位性低血壓、低鉀血癥、血尿酸和低密度脂蛋白升高、糖耐量異常等。因此，固定劑量聯合制劑是優化后的簡化，根據劑量配伍大小，固定劑量聯合制劑可分為充分劑量（full dose）、低劑量（10w dose）和很低劑量（very-low dose）三種模式。比索洛爾2.5mg/HCTZ 6.25mg（諾釋）和培哚普利2mg/吲達帕胺 0.625mg（百普樂）就屬于很低固定劑量聯合制劑，這種以亞臨床治療劑量的藥物進行聯合，取得臨床治療劑量時的療效和更少不良反應，在治療學上具有重要的理論和實際意義。相對于處方臨時聯合，固定劑量聯合不僅簡化治療藥品，減少治療費用，而且使聯合治療方案對患者具有更強的制約性，提高長期治療依從性和持續性，從而有利于血壓控制達標。不少研究表明，固定劑量聯合比處方臨時聯合提高了約20%長期治療依從性和持續性。

哪幾種降壓藥物聯合是最佳組合，聯合后對機體生化、生理、代謝、心臟重構、生活質量和對患者生存時間及死亡率有何影響，以及藥物安全性如何？這些問題都是我們需要思考的。目前臨床常用降壓藥有六類：利尿劑（Diuretics，D）、鈣離子拮抗劑（CCB，C）、血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI，A）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB，A）、β受體阻滯劑（B）、α受體阻滯劑等。歐洲心臟學會、歐洲高血壓學會（ESC/ESH）2013年公布的歐洲高血壓治療指南常見六大類藥物配伍六角形如圖顯示，再遵循高血壓聯合用藥的參照標準：①關注各藥的藥動學參數；②注意對靶器官的保護作用；③注意藥品不良反應；④重視降壓底線；⑤對老年高血壓的血壓控制應強調個體化。現歸納高血壓聯合用藥主要分為兩大類：其一為由標準治療劑量的單藥組成的復方，常用于單藥治療效果不滿意或對不良反應不能耐受的患者；其二為由低于最低有效劑量單藥組成的復方，可用于高血壓初始治療的患者。其中常用的二聯用藥組合：利尿劑+CCB；利尿劑+ACEI/ARB；利尿劑+β受體阻滯劑；CCB +ACEI/ARB；CCB+β受體阻滯劑。三種藥物及以上組合：ACEI+利尿劑+β受體阻滯劑、CCB+ACEI+利尿劑、CCB+ACEI+利尿劑+α受體阻滯劑等（圖1）。

追溯聯合治療的理念最早源于我國20世紀60年代初期，上海市高血壓研究所從血壓調節機制著手，成功研制了全國第一個復方制劑（復方降壓片），開創了聯合治療的新紀元。但傳統的復方制劑并不能滿足高血壓治療學的發展。隨著高血壓研究領域的迅速發展及一系列大型臨床試驗證據的出現，越來越多的聯合治療問題開始呈現。2007年Mahmud等 ^［7］最先提出有關1/4劑量四聯療法的概念：即分別取A、B、C、D（尤指噻嗪類）四類降壓藥標準劑量的1/4，聯合制成一枚復方藥丸，作為高血壓的初始治療方案，以求增加藥物療效的同時降低各類不良反應的發生率。Mahmud等這項研究：設計一種組合，包含4類藥物，且每一種只取標準劑量的1/4，評價其是否優于各單藥標準劑量下達到的降壓效果。研究對象來自2003—2005年St James醫院的高血壓診所的110例未經治療的高血壓患者，每位患者3次非同日動態血壓監測的血壓值均>140/90mmHg，日間平均血壓>135/85mmHg，平均年齡（50±1）歲。這項單盲平行試驗中，只有患者明確自己的治療方式，所有人被隨機分為五組，即：氨氯地平組（5mg），阿替洛爾組（50mg），芐氟噻嗪組（2.5mg），卡托普利組（100mg），1/4四聯藥丸組（含氨氯地平1.25mg，阿替洛爾 12.5mg，芐氟噻嗪0.625mg，卡托普利25mg）。為避免偏差，均選在清晨服藥前3小時測量各自組每位患者的血壓，經過4周的藥物治療后于同一時間繼續使用歐姆龍電子血壓計測量各自血壓（3次讀數取平均值），并且基線資料（例數、基礎血壓、體質量指數、性別、總膽固醇、血鈉、血糖、血肌酐）相同的基礎上抽取血肌酐、空腹血糖、血脂等。通過對該試驗的研究結果分析發現：第一，每一組藥物均達到一定的降壓效果（收縮壓及舒張壓均<140/90mmHg），只有阿替洛爾組治療后的心率偏慢。第二，四聯藥物組的降壓效果比其他四組顯著15%～40%，尤其是四聯藥物組的收縮壓及平均動脈壓均有明顯降低（ P<0.01），且降壓幅度的差異有統計學意義（ P=0.001）。其平均動脈壓可下降（19±2）mmHg，明顯強于單一藥物組［氨氯地平組（10±2）mmHg， P<0.05；阿替洛爾組（10±2）mmHg， P<0.05；芐氟噻嗪組（6±1）mmHg， P<0.05；卡托普利組（11±1）mmHg， P<0.01）；其收縮壓及舒張壓下降程度也均強于各單藥組，分別為（18±1）mmHg（ P<0.05）/17±2（ P=0.06）mmHg；第三，相比Law ^［8］等關于低劑量降壓療法的354項隨機試驗進行的Meta分析結果：單藥取1/2劑量可降壓約6.7/3.7mmHg，三聯藥物各取1/2可降壓約19.9/10.7mmHg，本研究發現四聯藥物組可平均降壓約（26±3）/（15±2）mmHg，比單一藥物組顯著；第四，除阿替洛爾組，差異無統計學意義（ P<0.01）外，四聯藥物組降心率作用均強于其他各組。總的概括即1/4四聯降壓方案可較單藥治療方案更能實現對血壓的控制，未來可被作為原發性高血壓的初始治療步驟 ^［9］。

2017年2月，Chow等 ^［10］通過一項最新的大型隨機對照試驗再次重申了這一定義，并參照英國國家藥典參考記錄提出了Quadpill這一新概念，雖然調整了其中的藥物種類，歸根結底仍是意圖取上述四類具有代表性的降壓藥的標準劑量（常規維持用量）的1/4，合制成Quadpill（四合一藥丸），通過增加患者的依從性進而達到更好的降壓效果。Chow等就1/4四聯降壓療法設計的一項隨機的、安慰劑對照的，雙盲交叉性臨床研究又再次重申了該療法的有效性及安全性。該試驗設計了包含四種抗高血壓藥物（厄貝沙坦37.5mg，氨氯地平1.25mg，氫氯噻嗪6.25mg，阿替洛爾12.5mg）的單一藥丸（名稱為Quadpill）并觀察其降血壓效果，每一種藥物均取標準劑量的1/4。研究對象為21例（實際為18例，脫落3例）未接受過治療的高血壓患者，其平均臨床基線血壓和24小時動態血壓分別為154/90mmHg和140/87mmHg。患者接受4周的藥物治療或安慰劑治療后繼續接受2周的藥物洗脫階段，并交叉到另一個研究組（安慰劑組或藥療組）。研究的主要發現可概括如下：首先，與安慰劑相比，Quadpill誘發了動態（收縮壓和舒張壓分別為-18.7/-14.2mmHg）和診室（收縮壓和舒張壓分別為-22.4/-13.1mmHg）血壓值的顯著降低。第二，在所有患者中，治療組的診室血壓值均<140/90mmHg ^［11］，24小時動態血壓也趨于完全正常（119.6/73.3mmHg，<130/80mmHg）。第三，動態夜間血壓值（發病率和死亡率的預后指標 ^［12］）明顯降低，收縮壓和舒張壓分別減少10.4mmHg和12.5mmHg。所以Quadpill方法的一個主要特征是以高度有效和可耐受的組合開始治療的理論優勢，以非常低劑量的四種藥物開始聯合治療，這與以往類似的試驗 ^［13］以最小的不良反應同時收獲最大的收益這一結果上是一致的。Quadpill法解決了臨床醫生與患者以往的治療慣性，因為它減少了對階梯法的依賴，這在實踐中很少實現。依從性的改善得益于兩方面，首先Quadpill法減少了既往服用多片藥物的負擔 ^［14］，其次該法用較低藥物劑量使不良反應達到最小化。這些發現表明，1/4劑量的四聯療法可作為當前抗高血壓治療手段的有力的補充，將成為有價值的降壓策略。2017年，Bennett等 ^［15］針對過去17年來有關1/4劑量降壓策略的一系列研究進行的Meta分析結果總結發現：對比單一藥物標準劑量組，1/4劑量藥物組降壓效果明顯降低，舒張壓平均低于標準劑量組2.6mmHg（95%CI：2.2～3.1），收縮壓平均低于標準劑量組3.7mmHg（95%CI：5.4～3.9）；1/4劑量二聯藥物組的降壓效果與單一藥物標準劑量組無明顯差異；1/4劑量四聯藥物組無論是對比標準劑量組或是安慰劑組，降壓效果比其他各1/4劑量單藥組均強。不良反應方面，1/4劑量四聯藥物組只引起尿酸、肌酐（未排除誤差）的輕度異常，而單一藥物、二聯藥物的標準劑量組均存在明顯的低鉀反應。目前，并無關于1/4劑量三聯藥物組合的相關研究，唯一一項可能相關的是Wald等 ^［16］提出的關于1/2劑量三聯藥物組合（氨氯地平2.5mg，氯沙坦25mg，氫氯噻嗪12.5mg）的研究結果提示：對比安慰劑組，降壓效果可達-17.9/-9.8mmHg，未提及不良事件的發生情況。

現在普遍認為聯合療法將逐漸成為管理高血壓的常態 ^［17］，已經有大量隨機試驗數據表明低劑量聯合療法可以增加降壓有效性并減少不良反應發生率。此外，聯合療法可以簡化治療方案，且價格比單一藥物更便宜，可成為高血壓早期防治的重要策略 ^［18］。具體臨床實踐中，醫生必須按每一個患者的個體狀況，有無并發癥等，根據聯合治療的原則，制訂一個合理的聯合用藥方案，同時應注意小劑量聯合用藥時的問題：①聯合用藥許多優點的基礎是小劑量用藥，劑量過大，不良反應與藥物費用必將大于單用，常不可取。②單用效果好的藥物，聯用不是必然好；單用效果差者，并用時不一定差。③如在單一用藥基礎上加藥，藥物時序不同常可影響療效，機制尚不清楚。④聯合用藥最初目的是增加降壓效果，而實際獲益常遠遠超過降壓范圍，更常表現在依從性增加、不良反應減少、生活質量改善、血壓控制更平穩、鈍化反調節等。現在，又提出1/4劑量的四聯療法能達到同樣甚至更強的降壓效果。所以，未來對于1/4劑量四聯降壓療法的有效性及安全性仍需大量大樣本的研究來進行證實，另外四聯組合的藥物組合類別是否固定，其他藥物的疊加效應如何等問題仍有待研究。相信，1/4劑量四聯療法（Quadpill）將成為高血壓早期防治策略的新趨勢。

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