第一章　中樞神經(jīng)系統(tǒng)

病例1

一、臨床病史

患者，女性，44歲。主因“下肢不靈活、步態(tài)異常6年，加重1年”入院。患者6年前起自覺“常有腳尖踢地”，快步時易摔倒，外院頭顱MRI報告無異常。1年前出現(xiàn)腰痛、下腰部發(fā)緊感，近半年逐漸出現(xiàn)明顯雙下肢不靈活感，行走距離正常。外院頭顱MR示“側(cè)腦室旁見對稱性長T2信號，腦溝池增寬”，考慮“痙攣性截癱，多發(fā)性硬化可能性大”，予甲潑尼龍治療，癥狀部分好轉(zhuǎn)。現(xiàn)就診于我院，神經(jīng)查體雙上肢肌力Ⅴ級，雙下肢肌力Ⅴ-級，雙下肢肌張力略增高，四肢腱反射亢進(jìn)，雙側(cè)掌頜反射陽性，雙側(cè)踝陣攣、巴賓斯基征陽性。血維生素B12↓88pg/ml，內(nèi)因子抗體（+），半乳糖苷酶↓2.0nmol/（17h·mgPr），腦脊液常規(guī)（-），Glu↑4.9mmol/L，Pro↑0.51g/L；特異IgG寡克隆區(qū)帶分析：IgG↑0.041g/L。

二、影像檢查

三、診斷

結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)、頭MRI影像及半乳糖苷酶檢測結(jié)果，臨床診斷Krabbe病。

四、討論

Krabbe病（Krabbe disease）又稱球形細(xì)胞腦白質(zhì)營養(yǎng)不良，是一類罕見的常染色體隱性遺傳的溶酶體貯積癥，總體發(fā)病率約1/10萬。其病因是位于14q31染色體上的半乳糖苷酶GALC編碼基因突變，使得半乳糖基神經(jīng)酰胺不能在溶酶體內(nèi)被分解為半乳糖和神經(jīng)酰胺，導(dǎo)致具有細(xì)胞毒性的半乳糖基神經(jīng)酰胺及其副產(chǎn)物鞘氨醇半乳糖苷在細(xì)胞內(nèi)聚積。病理改變?yōu)橹袠泻椭車窠?jīng)脫髓鞘、星形膠質(zhì)細(xì)胞增生、軸突損傷以及異常貯積的多核巨噬細(xì)胞（球形細(xì)胞）出現(xiàn)。

根據(jù)起病時間的早晚，Krabbe病可分為早嬰型和晚發(fā)型兩類。早嬰型（85%~95%）多于3~4個月時起病，主要表現(xiàn)包括哭鬧、易怒、肌張力高、嚴(yán)重的認(rèn)知和運動功能障礙，其他還可見耳聾、視神經(jīng)萎縮、失明、癱瘓和吞咽困難、體重減輕等，最終發(fā)展為去腦強(qiáng)直狀態(tài)。2011年Duffner等回顧總結(jié)了67例早嬰型Krabbe病，所有患兒GALC活性均低于正常水平，92%可見腦脊液蛋白升高，76%可見頭MRI異常，67%可見頭CT異常，43%可見EEG異常，100%可見神經(jīng)傳導(dǎo)速度異常，83%可見腦干聽覺誘發(fā)電位異常，50%可見視覺誘發(fā)電位異常。晚發(fā)型多于6個月~50歲時起病，大多數(shù)患兒在5歲前起病。最初癥狀主要為進(jìn)行性運動障礙，2012年Duffner等總結(jié)，25%患者出現(xiàn)視覺障礙，50%患者可見下肢神經(jīng)傳導(dǎo)速度減低及腦脊液蛋白升高。

頭MRI是診斷腦白質(zhì)營養(yǎng)不良的常用手段。Krabbe病早期主要表現(xiàn)為雙側(cè)基底節(jié)、丘腦和半卵圓中心對稱性的長T1、長T2信號，晚期可表現(xiàn)為大腦及小腦的萎縮，小腦齒狀核和白質(zhì)通常均受累。Abdelhalim等總結(jié)64例患者的頭MRI結(jié)果，發(fā)現(xiàn)早嬰型以齒狀核、小腦及深部大腦白質(zhì)受累多見，晚發(fā)型以深部大腦白質(zhì)、頂枕葉及胼胝體后部多見，而齒狀核及小腦受累少見。Krabbe病需與其他腦白質(zhì)營養(yǎng)不良疾病鑒別。①腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良，多表現(xiàn)為雙側(cè)頂枕區(qū)對稱分布的大片“蝶翼狀”T1WI低信號、T2WI高信號病灶，增強(qiáng)掃描呈花邊樣強(qiáng)化，病灶從后向前發(fā)展，受累胼胝體可將兩側(cè)病灶連為一體，小腦、腦干白質(zhì)也可受累。②異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良，多表現(xiàn)為兩側(cè)側(cè)腦室旁白質(zhì)區(qū)對稱性T1WI低信號、T2WI高信號病灶，邊界模糊，增強(qiáng)掃描無強(qiáng)化，典型可見“虎斑狀”、“豹皮狀”異常信號。③Alexander病，表現(xiàn)為兩側(cè)額葉為主的對稱性T1WI低信號、T2WI高信號病灶，由額葉向后發(fā)展，增強(qiáng)掃描早期病灶有強(qiáng)化，晚期及陳舊性病灶無強(qiáng)化。此外，本例患者還需與其他獲得性中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病鑒別，如多發(fā)性硬化。多發(fā)性硬化多見于中年女性，表現(xiàn)為白質(zhì)內(nèi)多發(fā)T1WI低信號、T2WI高信號病灶，直徑<1.0cm，主要散布于腦室周圍、胼胝體、腦干與小腦，特征性表現(xiàn)為橢圓形或線條形病灶垂直于腦室壁稱“Dawson手指征”，脊髓受累者一般不超過2個椎體節(jié)段。

目前診斷溶酶體貯積癥的金標(biāo)準(zhǔn)依然是酶活性檢測。診斷Krabbe病主要檢測白細(xì)胞內(nèi)半乳糖腦苷脂酶的活性，低于正常活性的5%為嚴(yán)重缺乏。該病的治療目前主要為對癥支持治療。早嬰型1年、2年、3年平均生存率分別為60%、26%和14%，晚發(fā)型1年、5年、10年平均生存率分別為83%、77%和71%。

參考文獻(xiàn)

1.Abdelhalim AN，Alberico RA，Barczykowski AL，et al.Patterns of magnetic resonance imaging abnormalities in symptomatic patients with Krabbe disease correspond to phenotype.Pediatr Neurol，2014，50（2）：127-134.

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3.Duffner PK，Barczykowski A，Jalal K，et al.Early infantile Krabbe disease：results of the World-Wide Krabbe Registry.Pediatr Neurol，2011，45（3）：141-148.

4.Escolar ML，Poe MD，Provenzale JM，et al.Transplantation of umbilical-cord blood in babies with infantile Krabbe’s disease.N Engl J Med，2005，352（20）：2069-2081.

5.任曉暾，楊堯，王春枝，等.Krabbe病一例.中華兒科雜志，2013，51（1）：69-70.

（曹 劍）