王輝，北京協和醫院心內科主治醫師

患者女性，31歲，維吾爾族，因“活動后胸悶、氣短4月，一過性意識喪失1次”入院。患者4個月前（產后1個月）上3層樓后出現胸悶、氣短，一過性意識喪失，約1分鐘后自行清醒，無肢體抽搐、二便失禁。此后活動耐量進行性下降，遂就診于當地醫院，查超聲心動圖：右心大，肺動脈左、右分支略擴張，三尖瓣輕-中度反流，肺動脈收縮壓70mmHg，左室射血分數52%。右心導管檢查：肺動脈壓70/30mmHg（余不詳）。肺通氣血流顯像：右肺上葉尖段及左肺上葉尖后段血流灌注及通氣減低；肺動脈造影：右肺動脈中段狹窄，可疑血栓影，遠段肺動脈顯影差。當時考慮肺血栓栓塞可能性大，繼發肺動脈高壓，予依諾肝素（劑量不詳）2天，并加用華法林3mg qd抗凝治療，西地那非50mg bid降肺動脈壓治療。出院后根據INR將華法林劑量逐步上調至4.5mg/5.25mg隔日口服，監測INR仍波動于1.6～1.9。患者日常活動不受限，可平地行走數百米，未再發生胸悶、氣短、意識喪失等癥狀。1月余前于外院復查超聲心動圖：肺動脈收縮壓73mmHg，左室射血分數60%，停用西地那非，繼續口服華法林抗凝治療。為進一步診治收入我院。既往史：孕2產2，2013年曾患妊娠糖尿病，2014年10月順產1女。

入院查體：血壓100/78mmHg，血氧飽和度97%，雙肺未聞及干濕啰音，心率62次/分，心律齊，第2心音無亢進，各瓣膜區未聞及病理性雜音，腹部查體無陽性體征，雙下肢不腫。輔助檢查：血常規：（-）；肝腎功能：AST 106U/L，ALT 132U/L，余（-）；凝血：PT 13.5s，APTT 32.5s，INR 1.11；血氣：PO ₂ 101mmHg，sPO ₂ 98.2%；血沉20mm/1h，高敏C反應蛋白4.40mg/L；免疫球蛋白：IgG 23.98g/L，IgM 2.64g/L，補體（-）；抗核抗體譜、抗磷脂抗體譜、抗中性粒細胞胞質抗體、抗可溶性抗原抗體均（-）；自身免疫性肝病抗體：（-）；甲狀腺功能、感染4項、甲肝、戊肝抗體均（-）；N端前腦鈉肽：63 pg/ml；6分鐘步行距離425m；ECG：竇性心律，電軸右偏，Ⅱ、Ⅲ、aVF、V ₁～V ₆導聯T波倒置；超聲心動圖：肺動脈收縮壓53mmHg，右心輕度增大，輕度三尖瓣關閉不全；盆腔超聲及下肢深靜脈超聲未見異常；頸動脈、椎動脈、鎖骨下動脈超聲均未見異常；胸部高分辨CT：雙上肺多發小結節，肺動脈干增寬；CT肺血管成像未見異常；肺通氣血流顯像：左肺上葉尖段、右肺上葉后段血流灌注輕度受損，與通氣顯像不匹配，考慮肺栓塞中度可疑。考慮慢性血栓栓塞性肺動脈高壓可能性大。將華法林劑量逐漸上調至6mg qd。同時加用多烯磷脂酰膽堿保肝治療。患者未再出現胸悶、氣短，可于病區內活動。

患者青年女性，產后1個月急性起病，主要表現為活動后氣短并進行性加重，一過性意識喪失1次。當時考慮有急性肺血栓栓塞，外院予華法林抗凝治療及西地那非降肺動脈壓治療，但肺動脈高壓無明顯改善。此次入院后行肺通氣血流顯像考慮肺栓塞中度可疑。

患者經超聲心動圖和右心導管檢查顯示存在肺動脈高壓。結合患者產后發生發病（圍產期高凝狀態），肺動脈造影以及V/Q顯像提示有肺動脈栓塞可能，同時經相關檢查，排除了結構性心臟病、心力衰竭、呼吸系統疾病、自身免疫病、血液病、肝硬化及HIV等其他可引起肺動脈高壓的疾病，目前診斷考慮為慢性血栓栓塞性肺動脈高壓可能性大。

慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的治療可以考慮：①肺動脈內膜剝脫術：主要適應證為術前肺血管阻力＞300dyn/（s·cm ⁵），平均肺動脈壓力＞40mmHg；影像學檢查結果顯示血栓位于手術可及的肺動脈干、葉動脈、段動脈或亞段動脈。患者CT肺血管成像并未發現以上部位血栓，目前無手術指征。②抗凝治療：除非有禁忌證，所有慢性血栓栓塞性肺動脈高壓病人應接受華法林抗凝治療，保持INR為2.0～3.0，以防止肺動脈原位血栓形成和反復靜脈血栓栓塞至肺動脈引起肺動脈高壓。③靶向治療藥物：針對肺動脈重構的靶向藥物有前列環素、內皮素受體拮抗劑和磷酸二酯酶-5抑制劑等。鑒于患者經抗凝治療后肺動脈收縮壓顯著降低，目前僅為輕度肺動脈高壓，可考慮繼續充分抗凝后隨診肺動脈壓情況，暫不考慮加用靶向治療藥物。

患者入院前隔日交替服用華法林4.5mg及5.25mg，入院后查INR 1.11，遂將華法林增加至5.25mg qd，5天后復查INR為1.53，進一步將華法林增加至6mg qd，增加劑量第4天復查INR為1.72。患者除華法林外的合并用藥為多烯磷脂酰膽堿456mg tid。中國人群華法林的日平均劑量約為3mg/d，患者服用的華法林遠遠超過常規劑量，然而INR仍未達標。

華法林屬于香豆素類藥物，是目前治療及預防血栓栓塞最有效的藥物之一，是肺栓塞及慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的首選治療藥物。但其治療窗窄，藥物代謝及作用過程容易受其他因素影響，個體差異大。因此有必要了解影響華法林療效的各種因素，以便及時有效地進行劑量調整，既要避免抗凝不足發生血栓栓塞，亦要避免抗凝過量導致出血。

影響華法林抗凝治療效果的因素有：①非遺傳因素：包括年齡、體重、體表面積、飲食（攝入含大量維生素K的食物、酒精）、并發癥或合并其他臨床情況（肝腎功能不全、嘔吐、腹瀉、缺氧、化療、發熱、甲亢）以及合并用藥等。本例患者起病之初肝功能異常，主要表現為肝酶顯著升高，查甲肝、乙肝、丙肝、戊肝抗體及自身免疫性肝病抗體均（-）；腹部超聲未見異常，考慮與右心功能不全有關，同時可能存在藥物相關肝損害。入院后經多烯磷脂酰膽堿保肝治療后肝功能基本恢復正常。關于多烯磷脂酰膽堿與華法林間是否存在藥物相互作用，目前尚未見臨床病例報道或明確的研究證據。②遺傳因素：華法林的主要代謝途徑細胞色素P450（CYP）2C9，該酶的活性會影響華法林代謝；此外，其作用位點維生素K環氧化物還原酶復合物1（vitamin K epoxide reductase complex subunit1，VKORC1）的基因多態性也是影響華法林作用的主要遺傳因素。編碼CYP2C9基因的野生型為CYP2C9*1/*1，屬快代謝型，而該基因兩種主要突變類型為*2和*3突變，可使細胞色素酶活性降低，導致華法林血藥濃度升高，抗凝作用增強。VKORC1是華法林的作用位點，通過抑制該酶的活性達到抗凝作用，啟動子區突變（-1639G＞A）是其常見的基因多態性，突變后也會影響華法林的作用。研究表明，VKORC1-1639 G＞A變異使患者所需華法林用量顯著減少，三種基因型校正的華法林劑量由高到低依次是GG型、AG型、AA型。

由于本例患者對華法林高度不敏感，因此進行CYP2C9等位基因和環氧化物還原酶基因檢測，結果表明本例患者CYP2C9等位基因為*1/*1，VKORC1為1639GG型（具體檢測結果見表4）。本例患者為新疆維吾爾族人。據文獻報道，我國漢族人群中，VKORC1-1639A/G基因多態性以AA基因型為主，罕見GG基因型，而在維吾爾族健康人群中，VKORC1-1639A/G基因多態性以AG基因型為主，基因型頻率58%，其次是AA基因型，頻率為33%，GG基因型頻率也可達9%。因此，CYP2C9及VKORC1基因多態性是導致本例患者對華法林不敏感的主要原因，需要更大劑量的華法林方能達到有效抗凝治療窗。

鑒于該患者攜帶華法林快代謝基因及VKORC1-1639GG基因，為達到華法林的有效治療范圍，可在密切監測INR并盡量維持飲食和合并用藥穩定的情況下，逐漸增加華法林劑量，直至達到目標INR范圍。本例患者出院后于門診定期隨診，根據INR水平，逐漸增加華法林劑量，每次增加0.75mg，最終從6mg qd緩慢遞增至8mg qd，INR維持在2～3之間，無出血等不良反應。

華法林的作用存在顯著個體差異，影響其療效的因素既包括遺傳因素，也包括環境因素。本例病例中，華法林代謝和作用位點的基因多態性是導致華法林高度不敏感的主要原因。因此，對于使用華法林的患者應加強監測INR，特別是對于使用明顯超常規劑量華法林但INR仍不達標的患者，應考慮行基因多態性檢測來確定華法林維持劑量，真正做到精確、有效、安全、合理地個體化抗凝治療。

隨著遺傳藥理學的發展，發現編碼華法林代謝和藥效酶的基因多態性解釋了華法林的個體和種族差異。華法林的劑量受CYP2C9和VKORC1基因多態性影響。華法林的代謝酶CYP2C9基因具有高度多態性，最常見的等位基因型是CYP2C9*1型（野生型）、CYP2C9*2型和CYP2C9*3型。CYP2C9*2型和*3型基因突變可導致CYP2C9酶活性降低，減慢華法林代謝，使血藥濃度增高，抗凝作用增強，因而該基因突變的患者應減低華法林的使用劑量。維生素K環氧化物還原酶復合物1（VKORC1）是華法林作用的靶點，華法林抑制該酶活性達到抗凝作用。VKORC1的單核苷酸多態性影響華法林用藥劑量個體和種族差異。VKORC1活性高則凝血作用強，需要華法林用量大。與野生型相比，VKORC1-1369GG型需要華法林劑量較高，GA、AA型劑量依次降低。

本例CYP2C9等位基因為*1/*1（野生型），不影響華法林劑量。而VKORC1為-1639GG型，需要高劑量華法林。基因檢測明確了華法林不敏感的基因型。該例反映了藥物基因學在臨床應用中的意義。

[1]Aithal GP，Day CP，Ketseven PJL，et al.Association of polymorphisms in the cytochrome P450 CYP2C9 with warfarin dose requirement and risk of bleeding complications.Lancet，1999，353（9154）：717-719.

[2]D'Andrea G，D'Ambrosio RL，Di Perna P，et al.A polymorphisms in the VKORC1 gene is associated with an inter-individual variability in the dose-anticoagulant effect of warfarin. Blood，2005，105（2）：645-649.