鄒羽真，北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科藥師，臨床藥師

患者男性，68歲，肢端網(wǎng)狀青斑樣皮疹5月，雙下肢疼痛4月，水腫、無尿3月，抽搐、意識喪失1月。5個月前患者出現(xiàn)手足肢端網(wǎng)狀青斑，并逐漸出現(xiàn)雙下肢對稱壓凹性水腫，蔓延至大腿，診斷脛前靜脈附壁血栓。4個月前出現(xiàn)惡心、嘔吐，并有一次鼻出血，咯出50ml左右暗紅色液體，且雙下肢疼痛嚴(yán)重，活動受限，需臥床。3個月前再次出現(xiàn)鼻出血、持續(xù)無尿、水腫、憋喘，查HGB下降至69g/L（之前1個月118g/L），Cr（E）811μmol/L，BUN 34.44mmol/L，血清蛋白電泳：M蛋白32.4%，抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體、抗核抗體及抗磷脂抗體（-）。給予右側(cè)股靜脈深靜脈置管及規(guī)律透析治療后，患者肌痛、肢端皮疹逐漸好轉(zhuǎn)，雙下肢水腫消退，未再出現(xiàn)鼻出血、咯血。復(fù)查血常規(guī)：WBC 5.99×10 ⁹/L，NEUT%76.5%，HGB 74g/L，PLT 180×10 ⁹/L；肝腎功能：ALT 23IU/L，TP 58.5g/L，Alb 19.7g/L，Cr（E）621.8μmol/L，BUN 29.10mmol/L，血尿免疫固定電泳均示IgGκ單克隆條帶。骨髓穿刺涂片骨髓增生Ⅲ級，漿細(xì)胞比例為15%，可見雙核漿細(xì)胞。診斷為多發(fā)性骨髓瘤，由于患者合并癥多，多器官功能障礙，未行化療。規(guī)律行每周三次血液透析治療。

一個月前（2015年10月5日）患者透析后突發(fā)抽搐，意識喪失，多科會診認(rèn)為該患者抽搐原因不明，考慮顱內(nèi)靜脈竇血栓可能性大，原發(fā)病進(jìn)展不除外。因患者一般情況差，不考慮手術(shù)或溶栓治療，對癥給予左乙拉西坦250mg po bid，控制不佳；10月8日透析過程中兩度再發(fā)抽搐，加用苯巴比妥0.1g im q12h，因該藥可能使患者咳痰能力下降，加重肺部感染，故采取間斷給藥；10月15～16日患者再發(fā)頻繁抽搐，多為顏面部抖動，伴或不伴四肢抽搐，不伴有意識喪失，多于血液透析過程中或結(jié)束后發(fā)作，持續(xù)3～10分鐘后自行緩解或在靜脈推注咪達(dá)唑侖后緩解。考慮上述抗癲癇藥物依然控制不佳，于10月15日起加用苯妥英鈉0.1g po bid，但患者10月17～19日依然頻發(fā)抽搐，6～8次/日，于10月19日起再加用丙戊酸鈉0.5g po bid；10月22日透析后兩度再發(fā)抽搐，遂將丙戊酸鈉劑量增加為0.75g po bid。住院期間的抗癲癇治療方案詳見表1。

該患者為多發(fā)性骨髓瘤IgGκ型，ISS（國際分期系統(tǒng)）Ⅲ期，多器官侵犯，病情重，進(jìn)展快。因急性腎功能不全（尿毒癥期），規(guī)律行血液透析治療，之后患者頻繁在透析過程中或透析結(jié)束后發(fā)作抽搐，以多聯(lián)抗癲癇藥物治療（左乙拉西坦+苯巴比妥+苯妥英鈉+丙戊酸鈉）仍難以控制。

透析過程對不同特性的藥物的體內(nèi)清除具有不同的影響。通常認(rèn)為透析會顯著清除游離藥物，因此蛋白結(jié)合率高的藥物受影響相對較小。筆者匯總了藥品說明書和相關(guān)專著中有關(guān)本例患者所用抗癲癇藥物的蛋白結(jié)合率信息和推薦劑量（表2）。

左乙拉西坦的蛋白結(jié)合率低，血液透析過程對其清除＞50%，故應(yīng)在透析后追加一劑以控制透析之后的抽搐。苯巴比妥的血液透析清除率＞30%，理論上也應(yīng)在透析后追加劑量，以保證維持有效的血藥濃度；但鑒于本例患者存在嚴(yán)重肺部感染，并出現(xiàn)了嗜睡癥狀，不宜再增加苯巴比妥劑量，于11月4～7日減停苯巴比妥（為避免病情反跳，不可驟停）。患者出現(xiàn)嗜睡的原因不除外藥物相互作用因素，丙戊酸鈉會通過抑制肝藥酶CYP2C9和CYP2C19使苯巴比妥的血藥濃度增加約50%。

有研究表明，血液透析可使丙戊酸鈉血藥濃度下降約20%，但因透析可降低丙戊酸鈉的蛋白結(jié)合率，使結(jié)合藥物減少，所以血藥濃度可能被高估，這種情況在血漿蛋白水平低時尤為顯著。這種情況對于苯妥英鈉也同樣存在。研究表明，苯妥英鈉亦可以適度被血液透析所清除；血液透析成功治療苯妥英鈉中毒的病例報道間接證實了這一作用，由于透析條件和個體因素等，文獻(xiàn)報道的清除率差異很大，在10%～40%之間。苯妥英鈉和丙戊酸鈉屬于陰離子藥物，其蛋白結(jié)合率在血液透析患者會有顯著改變并存在較大的個體差異，從而造成血藥濃度的誤判。本例患者住院期間蛋白水平始終偏低，因此藥物濃度受血液透析影響更大。需要更加頻繁地進(jìn)行監(jiān)測，加強(qiáng)臨床觀察。

由于丙戊酸鈉、苯妥英鈉受血液透析的影響較左乙拉西坦和苯巴比妥小，因此考慮在常規(guī)給藥方案的基礎(chǔ)上于血液透析前追加一劑，以控制患者的抽搐癥狀。丙戊酸鈉緩釋片沒有明顯的血藥濃度峰值，在服藥后4～14小時血藥濃度出現(xiàn)穩(wěn)定的平臺期，受腎功能影響比較小，因此在血液透析前4小時給藥。苯妥英鈉在服藥后4～12小時達(dá)到血藥濃度峰值，腎功能減退患者的清除半衰期延長，因此在血液透析前12小時給藥。10月26日開始執(zhí)行追加給藥方案，口服丙戊酸鈉0.5g、苯妥英鈉0.1g。為判斷劑量調(diào)整的效果，于10月26日和28日分別測定了患者透析前后的血藥濃度，結(jié)果見表3。

由檢測結(jié)果可知，血液透析對丙戊酸鈉的清除比較顯著，盡管臨時追加一劑，血透后血藥濃度依然降至治療濃度范圍以下，提示若抽搐控制不佳可考慮增大其透析前追加劑量。而苯妥英鈉的血藥濃度遠(yuǎn)低于治療濃度范圍，故于10月29日起將給藥劑量增大至0.15g bid；由于血透前后濃度差異不大，故不再于血透前追加給藥。11月5日檢測苯妥英鈉的谷濃度為2.05μg/ml，較增大劑量前顯著升高（10月20日第一次檢測結(jié)果0.4μg/ml）。

苯巴比妥和苯妥英鈉是肝藥酶誘導(dǎo)劑，可改變丙戊酸鈉血藥濃度，也可改變自身的血藥濃度。建議停用苯巴比妥3天后（即11月11日）復(fù)測苯妥英鈉的谷濃度，若仍顯著低于有效濃度，則繼續(xù)給藥意義不明，還會影響丙戊酸鈉的療效，可考慮停用。患者住院期間給藥和血藥濃度監(jiān)測過程見圖1。

經(jīng)過藥代動力學(xué)分析和文獻(xiàn)回顧，結(jié)合患者的血藥濃度檢測值，不斷調(diào)整給藥方案。患者自10月23日后10余天未發(fā)作抽搐，認(rèn)為目前的給藥方案能夠有效地控制抽搐，予以維持，即左乙拉西坦250mg po bid+苯妥英鈉0.15g po bid+丙戊酸鈉0.75g po q12h，每周3次透析前4小時加用丙戊酸鈉0.5g po once。患者出院后定期隨訪。

多發(fā)性骨髓瘤重癥患者的原發(fā)病進(jìn)展會侵犯多器官造成器官功能衰竭，包括心臟、腎和凝血系統(tǒng)等，在治療原發(fā)病的同時必須重視合并癥的對癥支持和調(diào)整藥物劑量。本例患者的特殊之處在于出現(xiàn)難治的原因不明的抽搐，使用多聯(lián)抗癲癇藥物治療，同時規(guī)律性行血液透析治療尿毒癥。為合理有效地控制病情，應(yīng)當(dāng)評估血液透析對藥物的影響，并且綜合分析藥物相互作用和血藥濃度檢測值，以制定更加合理有效的治療方案。

透析患者用藥比較復(fù)雜，既涉及透析并發(fā)癥用藥也要考慮基礎(chǔ)疾病的用藥。需要根據(jù)藥動學(xué)原理，分析藥物的理化性質(zhì)、蛋白結(jié)合率、患者情況（如血漿蛋白水平）及透析方法等方面的影響，結(jié)合血藥濃度監(jiān)測綜合考慮。本例密切觀察和監(jiān)測患者，分析判斷正確，及時恰當(dāng)?shù)卣{(diào)整用藥和劑量，結(jié)果滿意。提供了理論結(jié)合實際的臨床案例。

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