葉益聰，北京協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科主治醫(yī)師

患者女性，62歲，因“間斷心慌2年余，加重1月”入院。患者于2年前無(wú)明顯誘因開(kāi)始出現(xiàn)夜間發(fā)作心悸，持續(xù)約3～5分鐘，每月發(fā)作1～2次。發(fā)作時(shí)心電圖提示心房纖顫。1個(gè)月前自覺(jué)癥狀加重，平均4～5天發(fā)作一次，發(fā)作時(shí)伴有氣短、乏力。24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖：平均心率80次/分，最高心率150次/分，最低心率55次/分，房顫伴心室長(zhǎng)間歇（RR間期＞2.5s 37次，最長(zhǎng)3.56s）。既往史：高血壓病2年（血壓最高180/100mmHg），服用纈沙坦80mg qd+硝苯地平控釋片30mg qd，目前血壓控制良好。否認(rèn)有糖尿病，卒中史及甲狀腺疾病史。

入院查體：血壓110/84mmHg，脈搏85次/分。甲狀腺不大，雙側(cè)頸動(dòng)脈未聞及雜音，雙肺未聞及干濕性啰音，心率94次/分，心律絕對(duì)不齊，S ₁強(qiáng)弱不等，各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音。腹部查體無(wú)陽(yáng)性體征，雙側(cè)足背動(dòng)脈搏動(dòng)對(duì)稱(chēng)，雙下肢無(wú)水腫。入院后完善檢查：血常規(guī)正常；ALT及BIL正常，Cr 114μmol/L[eGFR 45.7ml/（min·1.73m ²）]；血脂：TC 2.83mmol/L，TG 1.93mmol/L，LDL-C 1.32mmol/L，HDL-C 0.82mmol/L；甲狀腺功能：正常；心電圖：心率115次/分，心房纖顫。超聲心動(dòng)圖：左心輕度增大（左室舒張末內(nèi)徑50mm，左室收縮末內(nèi)徑32cm，左房43cm）；左室收縮功能及室壁運(yùn)動(dòng)未見(jiàn)異常（射血分?jǐn)?shù)0.65）；輕度二、三尖瓣及主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全。

患者中老年女性，持續(xù)性房顫合并高血壓和慢性腎疾病，CKD 3期，無(wú)糖尿病、心力衰竭、心臟瓣膜疾病、甲狀腺疾病以及腦卒中病史。24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖顯示房顫伴長(zhǎng)間歇。

主要分為兩方面，即①恢復(fù)竇律還是控制心室率；②是否需要抗凝治療。鑒于患者房顫發(fā)生時(shí)間不長(zhǎng)，心房無(wú)明顯增大而且不存在有心功能不全、心肌病和瓣膜病變等心臟基礎(chǔ)疾病，應(yīng)該嘗試進(jìn)行恢復(fù)竇性心律的治療。該治療可以分為轉(zhuǎn)復(fù)加長(zhǎng)期抗心律失常藥物和射頻消融加短期抗心律失常藥物治療。本例患者房顫合并有長(zhǎng)間歇，長(zhǎng)期服用抗心律失常藥物維持竇性心律有加重緩慢性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)，故針對(duì)房顫，決定采用射頻消融術(shù)恢復(fù)竇性心律。房顫另外一項(xiàng)主要的治療是防治血栓栓塞發(fā)生，這是房顫患者致死致殘的主要原因。對(duì)房顫患者需要進(jìn)行血栓的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，目前比較公認(rèn)使用的是CHA2DS2-VASc評(píng)分，即有無(wú)以下危險(xiǎn)因素，進(jìn)行分值計(jì)算并選擇抗凝方案：心衰（1分）、高血壓（1分）、年齡≥75歲（2分）、糖尿病（1分）、卒中（2分）、血管疾病（1分）、年齡（65～74歲，1分）和女性（1分）。本例患者為女性，有高血壓病史，CHA2DS2-VASc評(píng)分2分，按照指南要求需要長(zhǎng)期使用口服抗凝藥物治療。

患者入院后查INR 1.01，于房顫射頻消融術(shù)前3天即開(kāi)始口服華法林3mg qd。除此以外的合并用藥有：胺碘酮200mg tid，硝苯地平控釋片30mg qd，纈沙坦80mg qd。服用華法林3mg qd×5d后復(fù)查INR達(dá)到2.75，遂改為3mg及2.25mg交替，INR仍繼續(xù)上升，最高達(dá)4.3，停用華法林10天后INR方回落至2.5。中國(guó)人群華法林的日平均劑量約為3mg/d，患者服用常規(guī)劑量而INR明顯升高。

華法林屬于香豆素類(lèi)藥物，是目前預(yù)防房顫血栓栓塞的最有效的藥物之一，研究表明每治療1000例房顫，可預(yù)防25例卒中。但其治療窗窄（INR 2.0～3.0），藥物代謝及作用過(guò)程容易受其他因素影響，個(gè)體差異大。因此有必要了解影響華法林抗凝效果的因素，有助于對(duì)其進(jìn)行劑量調(diào)整，避免抗凝不足或者出血的后果。

（1）華法林口服生物利用度高（100%），蛋白（白蛋白、α ₁酸性蛋白）結(jié)合率99%，服藥后90分鐘達(dá)血藥濃度峰值，主要通過(guò)肝代謝，由腎排泄，半衰期36～42小時(shí)。華法林為維生素K拮抗劑，其作用機(jī)制主要通過(guò)抑制肝環(huán)氧化物還原酶，使無(wú)活性的氧化型維生素K無(wú)法還原為有活性的還原型維生素K，阻止維生素K的循環(huán)應(yīng)用，干擾維生素K依賴(lài)性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化，使這些凝血因子無(wú)法活化，僅停留在前體無(wú)活性階段，從而達(dá)到抗凝的目的。華法林是人工合成消旋異構(gòu)體（R/S），其中S異構(gòu)體比R異構(gòu)體抗凝效率高3～5倍，S異構(gòu)體主要通過(guò)細(xì)胞色素酶CYP2C9代謝，而R異構(gòu)體主要通過(guò)細(xì)胞色素酶CYP1A1、1A2、3A4代謝。

（2）影響華法林抗凝效果的因素

包括年齡、體重、體表面積；飲食（維生素K攝入、酒精）；疾病狀態(tài)（肝腎功能不全、嘔吐、腹瀉、缺氧、化療、發(fā)熱、甲亢）以及合用藥物等。本例患者有明確的腎功能不全（CKD 3期），文獻(xiàn)報(bào)道CKD 3期以上的慢性腎功能不全患者由于華法林排泄受損會(huì)導(dǎo)致其維持目標(biāo)INR的日劑量較CKD 1～2期患者低1mg左右。同時(shí)該患者術(shù)后使用胺碘酮，該藥的代謝產(chǎn)物可以抑制細(xì)胞色素酶CYP2C9和CYP1A2的活性，從而導(dǎo)致華法林血藥濃度升高，增強(qiáng)華法林抗凝作用。

華法林的主要代謝途徑中，細(xì)胞色素酶CYP2C9及其作用位點(diǎn)環(huán)氧化物還原酶的基因多態(tài)性是影響華法林代謝和作用的主要遺傳因素。編碼細(xì)胞色素酶CYP2C9的基因?yàn)镃YP2C9，其野生型為CYP2C9*1/*1，主要的2種突變類(lèi)型為*2和*3突變。*2突變表現(xiàn)為430C＞T，*3突變表現(xiàn)為1075A＞C，2種突變均可使藥酶活性降低，導(dǎo)致華法林血藥濃度升高，抗凝作用增強(qiáng)。最新的薈萃分析表明，CYP2C9*1/*2、*1/*3、*2/*2、*2/*3和*3/*3基因型的攜帶者，分別較CYP2C9*1/*1（野生型）攜帶者華法林需求低19.6%、33.7%、36.0%、56.7%和78.1%。維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合物1是華法林的作用位點(diǎn)，啟動(dòng)子區(qū)突變（-1639G＞A）是其常見(jiàn)的基因多態(tài)性，突變后也會(huì)影響華法林的作用。由于本例患者對(duì)華法林高度敏感，因此進(jìn)行CYP2C9等位基因和環(huán)氧化物還原酶基因檢測(cè)。CYP2C9等位基因結(jié)果為*3/*3，這是所有等位基因中對(duì)華法林最為敏感，需要華法林劑量最少的類(lèi)型。維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合物1基因檢測(cè)結(jié)果為野生型，在亞洲人群中，野生型較突變型的華法林日劑量明顯下降。因此CYP2C9及環(huán)氧化物還原酶基因多態(tài)性是導(dǎo)致本例患者對(duì)華法林高度敏感的主要因素。

考慮到患者存在華法林代謝、作用靶點(diǎn)的基因多態(tài)性以及腎功能不全和合并用藥的影響，需要較大程度的降低華法林劑量，故給予患者0.75mg qod，患者INR穩(wěn)定在2.5～3.0之間（華法林用法與INR之間的關(guān)系詳見(jiàn)圖2）。

華法林的作用存在明顯的個(gè)體差異，影響因素包括非遺傳和遺傳相關(guān)因素。如本病例，腎功能不全、藥物相互作用（胺碘酮）與基因多態(tài)性是導(dǎo)致華法林高度敏感的主要原因。因此，使用華法林前應(yīng)注意檢測(cè)肝、腎功能，同時(shí)應(yīng)避免使用有相互作用的藥物，如必須合并用藥，需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)INR，調(diào)整藥物劑量。同時(shí)對(duì)于特殊病例可考慮進(jìn)行基因多態(tài)性檢測(cè)，以便個(gè)體化治療。

本文通過(guò)病例報(bào)告分析房顫患者華法林抗凝治療為何其劑量比一般患者小的原因。作者全面分析臨床各臟器功能以及合并用藥，并進(jìn)行與華法林代謝相關(guān)的CYP2C9和維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合物1的基因檢測(cè)。發(fā)現(xiàn)患者腎功能減退（eGFR符合CKD 3期）導(dǎo)致華法林排泄減少；患者同時(shí)服用胺碘酮與華法林產(chǎn)生藥物相互作用，胺碘酮為P450酶的抑制劑，使通過(guò)P450酶代謝的華法林代謝減慢，血藥濃度增加；更重要的是基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)該患者CYP2C9等位基因?yàn)?3/*3，需要華法林劑量最小；維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合物1基因?yàn)橐吧停枞A法林劑量顯著小于突變型。因此，本例所需低劑量華法林。

在華法林抗凝治療時(shí)，應(yīng)關(guān)注患者的腎功能及藥物相互作用，而且藥物基因?qū)W可幫助我們科學(xué)實(shí)施華法林劑量的個(gè)體化。

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