1907年Hektoen建議通過獻血者和受血者之間的交叉配血來提高輸血的安全性。1908年，Ottenberg報道了輸血前進行血型鑒定和交叉配血的重要性，確立了血型配合性是確保輸血安全的重要條件之一。1915年美國病理學家Well首先發現枸櫞酸鹽抗凝血置于冷藏箱內保存幾天后再輸仍很安全，血庫因此得以創立，他并提出了一項用枸櫞酸鹽血標本作交叉配血試驗的創意，目前公認Well是血庫工作的先驅者而被載入史冊。

為何輸血前要做交叉配血試驗呢？眾所周知，人類血型的多態性十分復雜。有專家曾經從理論上推算，人類各種血型的表現型可達到10 ¹⁷，這是個天文數字！因此，在全球60多億人口中，除了同卵雙胞胎以外，幾乎找不到2個血型完全相同的人。所謂“同型”輸血至多ABO和Rh血型相同，其他血型根本不相同。何況日常輸血白細胞和血小板一般不配型，你能說輸的是同型血嗎？因此，即使獻血者和受血者之間的ABO和Rh血型相同，其他血型仍然很大程度上是不同的，因此血液也要經過交叉配血試驗相合才能輸注。實際上，當今輸血均是配合性輸血，即相容性輸血。交叉配血不相合意味著有免疫性溶血的風險，輸血科（血庫）將拒絕發血。

在進行交叉配血之前，首先要了解一些輸血免疫學的基本知識：區分ABO血型的依據是紅細胞膜上所含特異性抗原的種類。紅細胞膜上含有A抗原的稱為A型；含有B抗原的稱為B型；同時含有A、B兩種抗原的稱為AB型；既無A抗原又無B抗原的稱為O型。通常A型血的人血清中含有抗－B；B型血的人血清中含有抗－A；O型血的人血清中含有抗－A和抗－B；而AB型血的人既無抗－A也無抗－B。當抗原和其對應的抗體相遇時將發生紅細胞的凝集反應。所謂凝集反應是指某一血型的紅細胞與其對應的抗體相遇，如A抗原和抗－A相遇時，紅細胞彼此聚集在一起，成為一簇簇不規則紅細胞團的現象。一旦發生凝集反應，在補體的參與下可出現紅細胞的溶解現象（溶血）。

交叉配血是指將受血者和獻血者的血清和紅細胞分別交叉混合后觀察反應的一種試驗，可分為主側配血和次側配血。主側配血是受血者血清與獻血者紅細胞進行配合試驗的反應，以發現受血者血清中是否含有與獻血者紅細胞反應的抗體；次側配血是受血者紅細胞與獻血者血清進行配合試驗的反應，以發現獻血者血清中是否含有不相配合的抗體。交叉配血試驗相合（不產生溶血或凝集的結果），說明受血者和獻血者之間不存在血型不合的抗原－抗體反應，這樣的血液輸注在免疫學上一般是安全的。

輸血的基本原則是保證獻血者的紅細胞不被受血者血漿中的相應抗體所致敏，即獻血者的紅細胞膜上的抗原不與受血者血漿的相應抗體發生凝集反應。因此輸血時，原則上要求ABO同型輸注，即只有獻血者、受血者的ABO血型相同且交叉配血相合時才能輸血。但在無法得到同型血液的時候，可以考慮將O型紅細胞作為“萬能血”輸給其他血型的人，而AB型的人可接受其他血型的紅細胞。這是因為O型紅細胞膜上不含A和B抗原，不會被任何血型的血漿中含有的相應抗體所結合而發生溶血性輸血反應。O型血的人的血漿中的抗－A、抗－B的效價通常較低，如果只輸紅細胞而不輸全血（懸浮紅細胞含血漿量很少，而洗滌紅細胞幾乎不含血漿），進入受血者血液中的抗體，可以被受血者的血漿稀釋、沖散或中和，不足以引起溶血性輸血不良反應。但是，如果大量、快速地將O型全血或血漿輸給其他不同血型的受血者，因為輸入血漿中的抗體不能很快被稀釋、沖散或中和，或者因獻血者的血漿中抗體效價很高，就有可能與受血者紅細胞發生免疫反應，從而導致紅細胞免疫性破壞，即溶血反應的發生。同樣的道理，由于AB型的人血漿中不含抗－A、抗－B，所以可以接受A型、B型和O型的紅細胞輸注。