第三節　原始心管的發育和演變

一、原始心管和心球的發育

胚胎19天左右在胸壁胸膜中胚層的U型生心區域（cardiogenic region）生成一對心內膜管（endocardial tube），后者在胚胎21天的對褶過程中被帶入胸腔，并在中線處通過程序性細胞死亡過程融合成單一的原始心管（primary heart tube）、心肌、心膠凍和心包膜（圖1-17）。同時中胚層還形成心包腔、胸膜腔和腹膜腔。

原始心管（亦稱直心管）的外型類似花生果，有局部膨大處和膨大處之間的束腰（圖1-18）。從尾側至頭側方向，兩條呈八字的左右靜脈竇角（sinus horn）匯入原始心房（primary atrium）。

原始心房的頭側為膨大的原始心室（primary ventricle），兩者之間的束腰處為房室間溝（atrioventricular sulcus）。原始心室的頭側為膨大的心球（bulbus cordis），其頭側連接第1對弓動脈。原始心室和心球膨大處之間的束腰為球室間溝（bulboventricular sulcus），由于心球的下部將發育形成右心室的大部，因此球室間溝又稱之為室間溝（interventricular sulcus）。

胚胎22天（胚胎大小約2.5～3mm）心臟開始跳動，24天血液循環開始，原始心管將發生一系列的形態和結構演變，至胚胎28天左右形成心臟的基本形態，這一結構變形過程稱之為心袢形成（looping）（圖1-19）。

演變過程為原始心管心球的尾側膨大并向尾腹側及右側彎曲，心球的頭側形成動脈干（truncus arterio-sus），尾側形成動脈圓錐（conus cordis）和未來的右心室（future right ventricle）。動脈干將形成左右心室的流出部分，其頭端為主動脈囊（aortic sac），它參與主動脈弓的形成。

原始心室膨大并向左側移位，原始心房和靜脈竇角結構向頭背側及左側彎曲和移位，這樣形成了心臟結構基本的空間位置關系。左右心室在尾側，左心房在頭側，右心室在左心室的右側（右袢，r-looping），右心房在左心房的右側。

如果心袢形成過程中出現異常，如空間位置錯誤，則形成十字交叉心；如果心球膨大并向左側彎曲，則形成左心室在右心室的右側（左袢，l-looping），導致大動脈及與心室連接異常等各種心臟大血管畸形。

二、原始心房、靜脈竇角及肺靜脈的發育和演變

胚胎第4～5周，右靜脈竇角與原始心房的右后壁融合，形成竇房開口（sinoatrial orifice）。竇房開口周圍的心房壁由光滑的靜脈壁成分構成，并逐漸擴展形成未來右心房壁的光滑部分，而富含肌小梁的原始心房右側部分逐漸向右腹側移位并部分萎縮形成未來右心房壁的肌性部分和右心耳。與左心耳相比較，右心耳形態呈寬、短的三角形。

至心臟發育成熟，光滑部分與肌性部分的交界處為一隆起的肌性結構，稱之為終嵴（terminal crest），是識別右心房的重要解剖標志之一。

左右心房隨原始心管的膨大和向右下彎曲而上移至頭側和背側，兩個心耳位于兩側最外方。如果移位出現異常可導致心耳同時位于一側，稱之為心耳并置，包括右心耳并置（juxtaposition of right atrial appendage，JRAA）和左心耳并置（juxtaposition of left atrial appendage，JLAA）。心耳并置多伴隨有明顯的心血管結構異常，包括室間隔缺損、三尖瓣異常、腔靜脈異常和主動脈異常等。

右靜脈竇角發育變化的同時也牽拉殘存的左靜脈竇角向右側移位至右靜脈竇角開口旁。通過右側靜脈竇的這一套疊過程，上腔靜脈、下腔靜脈和冠狀靜脈竇的開口被牽拉至解剖定義上的右心房后壁，在此形成與右心房的溝通（圖1-20）。

同時在上腔靜脈、下腔靜脈和冠狀靜脈竇的開口的左右兩側形成一組扁平的瓣膜型結構，即左右靜脈竇瓣（圖1-21）。靜脈竇瓣的頭側融合形成一過性的間隔成分，即假性間隔（septum spurium），左側的靜脈竇瓣將參與后來的繼發房間隔形成，形成卵圓窩的上、后、下緣。如果出現發育異常，則可能形成特殊位置的房間隔缺損，如靜脈竇型房缺，包括上腔靜脈型和下腔靜脈型，以及無頂冠狀靜脈竇型房缺。

右側的靜脈瓣部分退化消失，部分繼續保留，頭側的靜脈瓣完全消失，導致上腔靜脈入口無瓣膜結構，中部和尾側的瓣膜后期將演變為下腔靜脈瓣（Eustachian valve）和冠狀竇瓣（Thebesian valve）。

下腔靜脈瓣在健康成人中有較大的個體差，大部分個體的下腔靜脈瓣出生后基本退化消失，少部分人可有殘留。殘留的下腔靜脈瓣主要表現為膜性結構，可呈瓣樣或網狀，肌性結構罕見。若與冠狀竇瓣連接成網狀結構，則稱之為Chiari網。冠狀竇瓣出生后多數退化消失，少數保留，瓣膜狹窄者罕見。

在右房發育和演變的同一時期，左房經歷了不同的演變過程。在胚胎早期第3～4周，原始心房的左后位置有原始肺靜脈叢生成，并逐漸融合生成肺靜脈分支和肺靜脈總干。肺靜脈總干與左側心房后壁連接并開口于此，之后肺靜脈總干逐漸擴張形成左側心房的大部，最終形成光滑的解剖定義上的左心房壁，其特征為內膜光滑，無肌性結構。伴隨著肺靜脈總干的擴張，與其相連的4支肺靜脈分別被帶入并開口于左側心房。而原始的左側心房結構被推向腹側和左側，萎縮形成左心耳，其內有梳狀肌性結構（圖1-22）。

如果肺靜脈總干未能與左心房相連接，則會出現完全肺靜脈異位連接和引流，其分型與原始肺靜脈叢和其他靜脈系統的胚胎發育有關。

胚胎第3～4周，原始肺靜脈叢分別與主靜脈系統、卵黃靜脈系統和臍靜脈系統相連，而肺靜脈總干與左側心房不連接。此時胚胎發育若出現異常，肺靜脈的血只能經主靜脈系統和卵黃靜脈系統繞回心臟。

經主靜脈系統者分別為經冠狀靜脈竇回流的心內型完全肺靜脈異位引流，和經垂直靜脈、無名靜脈或奇靜脈、再經右上腔靜脈回流的心上型完全肺靜脈異位引流；經卵黃靜脈回流者為心下型完全肺靜脈異位引流（圖1-23）。

若肺靜脈總干未與左側心房連接，而是與右側心房連接，也表現為心內型完全肺靜脈異位引流。

多數人有4支肺靜脈分支連接左房，發育異常時數目有變化，可表現為3支或2支，也可表現為5支或單支。如果連接左側心房的位置異常，或房間隔的位置發育異常，可以出現肺靜脈分支直接連接右心房，表現為部分肺靜脈異位引流。

三、房間隔的發育和演變

胚胎第4周的晚期，約26～28天，在原始心房的頂壁正中線房壁向內凹陷，形成鐮狀隔膜，即原發隔（septum primum），又稱第一房間隔，以纖維結構為主，無肌性結構。原發隔自上而下呈矢狀位向房室管方向生長。

同時房室交界處，也稱之為房室管的背側壁和腹側壁分別增生突起，形成前、后心內膜墊（endocardial cushion），隨后兩者對接、融合成為中間隔，后者將房室管分隔成左、右房室通道。

在原發隔下緣與房室管內膜墊（即中間隔）之間，暫存一孔，即原發孔（foramen primum），又稱第一房間孔，為房內血流通道（圖1-24）。

隨后原發隔繼續向下生長使原發孔逐漸變小，并與房室管內膜墊融合，最終封閉原發孔，將原始心房分隔成兩部分，即左心房與右心房。在封閉之前，原發隔的上部逐漸吸收而出現若干個孔，此即繼發孔（foramen secundum），又稱第二房間孔（圖1-25）。

胚胎第40天左右，在原發隔的右側，由心房的頂壁又發生一肌性隔膜，即繼發隔（septum secundum），又稱第二房間隔。此隔向下生長，但不完整，呈新月狀，其下緣圍成一孔，稱為卵圓孔（foramen ovale）。卵圓孔位于房間隔的中下部位，鄰近下腔靜脈入口，使氧飽和度較高的下腔靜脈血易于直接進入左心房。卵圓孔和繼發孔構成成熟胎兒心臟的房間通道（圖1-26）。

原發房間隔如果發育異常可出現原發孔型房間隔缺損、卵圓孔未閉、篩孔型房缺和房間隔膨出瘤等。有的學者認為左房三房心與原發隔的過度發育有關。

從胚胎的角度看，生后右心房出現胚胎期殘留的膜性結構和肌性結構的概率明顯大于左心房，而左心房內幾乎沒有肌性結構的殘留，只有左心耳內有少許肌性結構。臨床上也證實正常健康人群中右心房內好發附加膜性或肌性結構，但一般不影響局部血流和功能，不需要治療。而左房內較少出現附加結構，若有則為條索樣或膜樣結構，幾乎沒有肌性結構。

四、房室通道和二、三尖瓣的形成

原始房室管最初位于原始心房和原始心室（未來的左心室）之間，在心袢運動時移位至由心球發育的右心室左側，后由于房室管的主動遷移或被動牽拉，房室通道逐漸向右側移位至中線處心室的頭側，并騎跨于左右心室的后方（圖1-27），這樣就完成了右心室與右心房及左心室與左心房的直線排列順序。

當胚胎第5周原發房間隔向下發育時，房室管處的心內膜及心肌增生并向內膨大，稱之為心內膜墊。從房室交界的斷面看，可分為腹側、背側和左側、右側心內膜墊4個對稱部分，此外還有一個突起位于腹側突起與右側突起之間（圖1-28A）。

胚胎第6周時腹側和背側心內膜墊對接融合形成中間隔（septum intermedium），中間隔向上與向下生長的原發隔組織融合封閉原發孔，向下參與構成室間隔膜部，完成初始的左右房室通道。

胚胎第5～8周，二、三尖瓣開始形成，并附著在其周圍的膠原纖維組織形成的瓣環之上，主要由心內膜墊和鄰近的心肌組織發育和演變而來（圖1-28B、C）。

形象地講，最早期房室交界為一個房室環、一組房室瓣葉和一個共同房室口，隨著胚胎發育，腹側和背側心內膜墊生成瓣膜樣結構，并向對側延伸，最終融合成一個共同瓣膜，也稱之為橋瓣，此時房室交界為一個共同房室環、一組共同房室瓣葉和兩個房室口（圖1-28B）。

隨后，腹側和背側的房室環中部逐步向對側生長，最終形成兩個獨立的房室環、兩組房室瓣和兩個房室孔（圖1-28C）。左側的房室瓣有兩個瓣葉，稱之為二尖瓣（mitral valve），前葉較大，靠前內側，后葉略小，位于后外側。右側的房室瓣有三個瓣葉，稱之為三尖瓣（tricuspid valve），前葉較大，位于前方，后葉位于前葉的后外側，隔葉位于前、后葉的內側。

盡管房室瓣的形成還不完全清楚，目前普遍認為瓣葉主要由心內膜墊突起的心內膜和心外膜遷移細胞構成，二尖瓣后葉和三尖瓣后葉分別來源于左側、右側心內膜墊突起，二尖瓣前葉和三尖瓣隔葉來源于共同的橋瓣，而三尖瓣前葉來源于腹側突起與右側突起之間第五個突起。

房室瓣的腱索、乳頭肌結構最初由鄰近瓣口的心肌組織構成，發育過程中連接房室瓣的肌性成分逐漸纖維化形成纖維組織特性的腱索，主要由心內膜遷移細胞構成。而與心室壁連接的部分仍為心肌組織，并逐漸融合成較大的束狀肌性肉柱，即乳頭肌。也有人認為房室口周圍的心肌組織可能也參與了二、三尖瓣的形成。

左右房室瓣環由心內膜墊分化和增生的結締組織構成，主要成分為纖維細胞，來源于心外膜和心內膜的遷移細胞。

二尖瓣器的結構較為復雜，胚胎發育異常可導致各種類型的先天性二尖瓣畸形，詳見第十一章。

五、原始心室、室間隔的發育

1.心室發育

原始心管的心球尾側發育成為解剖定義上的右心室，正常心袢運動后位于心臟的右前方。原始心室發育成為解剖定義上的左心室，心袢運動后位于心臟的左后方。

左心室心肌的發育與右心室心肌的發育速度和程度有所不同，其心肌厚度明顯大于右心室心肌。從功能上講左心室為做功器官，較耐受壓力，不耐受容量；而右心室為管道器官，較耐受容量，不耐受壓力。

胚胎早期心室壁開始分化生成心肌細胞（cardio-myocyte）。通過克隆擴增（clonal expansion），心肌細胞向心腔內生長成柱狀的結構，并相互交織成網狀，外觀呈海綿狀，其內含有大量的血竇，與發育過程中的冠狀動脈結構進行氣體和營養物質的交換，此時的心肌稱之為非致密的心肌結構（圖1-29）。

這些心肌結構在與心外膜組織間的相互作用過程中，逐漸致密化并分層，由心外膜向心內膜方向逐漸形成致密的心肌結構和肌小梁結構。

胚胎第4周末，隨著海綿狀的心肌不斷被吸收和重建，心室肌小梁出現在心內膜表面，心肌逐漸致密，血竇逐漸退化演變為壁間冠狀動脈毛細血管網，而心腔亦隨之不斷擴大，這一過程稱之為心肌致密化。

近些年的研究表明許多心肌病變與遺傳基因異常有關，可以表現為胚胎期的結構異常，比如心肌致密過程出現異常，主要出現在左心室，可導致生后的特殊類型擴張型心肌病，稱之為左心室心肌致密化不全（left ventricular noncompaction，LVNC）。

肥厚型心肌病不僅僅發生于生后的嬰幼兒或成人，也可表現為胎兒期左心室心肌的異常增厚。如果右心室心肌發育不良可導致生后的致心律失常型右室心肌病（arrhythmogenic right ventricular cardiomyopa-thy，ARVC），表現為8號常染色體異常。

左心室發育不良或右心室發育不良常常伴隨在心室流入或流出有嚴重畸形的患者，比如左心室發育不良常伴隨二尖瓣閉鎖、主動脈瓣閉鎖和主動脈發育不良，包括狹窄和離斷；右心室發育不良常伴隨肺動脈閉鎖或三尖瓣重度狹窄。

2.室間隔發育

室間隔的形成在胚胎第4周的晚期，心球與心室結合處（球室間溝，bulboventricular sulcus）的心肌從尾側向心腔內突出并向頭側生長為肌性室間隔（muscular ventricular septum），左右心室位于其兩側，兩者之間溝通的位置稱之為室間孔，呈半月形。同時，隨心球的圓錐部左移，圓錐入口騎跨于室間孔上，室間孔平面逐漸向右傾斜。在肌性室間隔右側壁與右側心腔內前乳頭肌之間形成一條較突出和恒定的肌性條索，稱之為調節束或節制索（moderator band）。

胚胎第7周在與心內膜墊形成的中間隔會合之前，肌性室間隔暫停生長，否則提前閉合的室間孔將導致左室與左室流出道分離。之后，肌性室間隔的前部小梁化，稱之為原發室間隔（primary ventricular septum），最終演變為成熟間隔的小梁部（trabecular septum）。肌性室間隔的后部表面光滑，鄰近房室通道，最終演變為成熟間隔的流入部分（inlet septum）。

圓錐間隔的近端和部分心內膜墊融合構成室間隔的流出或漏斗部分（outlet／infundibular septum）。另一部分心內膜墊發育形成較小的膜部間隔（membranous septum），膜部間隔向前上與流出部間隔連接，向前下與小梁部間隔連接，向后下與流入部間隔連接。至胚胎第8周以后，肌性室間隔、圓錐間隔和膜部間隔三部分對接融合后最終完全封閉室間隔（圖1-30）。

膜部間隔、肌性室間隔和圓錐間隔三者的任一部分單獨出現發育異常可導致單純的室間隔缺損，如膜部、肌部缺損等。其中肌部缺損的位置和形態變化較大，有單一的中央型缺損、篩孔型缺損和邊緣型缺損等（圖1-31）。部分個體可能出現膜肌部的缺損，相對較大，易早期出現肺動脈高壓。

如果為三者均出現發育異常，則形成對合不良性室缺，一般較大，出現大動脈騎跨征象，常伴隨在各種圓錐動脈干畸形中，如法洛四聯癥、完全大動脈轉位、右室雙出口和共同動脈干等。

六、圓錐動脈干和半月瓣的發育

1.圓錐動脈干發育

圓錐動脈干的發育較為復雜，機制尚未完全清楚，有許多學說和假說，有共識，也有不同解釋。多數學者將圓錐動脈干的發育分三個部分描述，動脈干、半月瓣和瓣下圓錐結構，盡管這三者在胚胎期是整體發育的。

20世紀60年代早期的胚胎學假說認為主動脈和肺動脈相互交叉和纏繞的空間立體關系的形成主要取決于圓錐動脈干的外旋轉；而20世紀90年代以后新的假說認為圓錐動脈干間隔的螺旋式生長方式是主要因素，圓錐動脈干的外旋轉是次要因素，并得到了動物實驗結果的支持，也得到了多數學者的認可。

同時，近期的動物實驗發現神經嵴細胞（neural crest cell）在圓錐動脈間隔的形成過程中有重要的作用，在胚胎早期敲除神經嵴細胞可導致共同動脈干、大動脈轉位、右室雙出口、法洛四聯癥和室間隔缺損等畸形的發生。

在室間隔發育的同時，胚胎第5～7周，來自心球頭側的圓錐動脈干內左右兩側壁內膜局部增厚，同時向內膨大生長，形成交錯排列的嵴狀隆起，即動脈干墊（trancal cushion）和球墊（conal cushion），也稱之為動脈干嵴和球嵴（圖1-32）。

動脈干嵴向對側呈螺旋樣生長，并相互融合形成圓錐動脈干間隔，將圓錐動脈干分割成兩條相互纏繞的管腔，即主動脈（aorta）和肺動脈（pulmonary artery），肺動脈在左前向左后走行，主動脈在右后向右前上走行（圖1-33）。

主動脈的遠端連接主動脈囊演化的主動脈弓近心端，肺動脈的遠端連接左側第6弓形成的肺動脈分叉處。主動脈和肺動脈的近端連接由球嵴演變形成的半月瓣（semilunar valve）和瓣下圓錐結構，或稱之為漏斗部（infundibula）。

球嵴的尾側生成圓錐間隔（conal septum），或稱之為流出道間隔（outflow septum），將原始心球孔的頭端，即瓣和瓣下圓錐分成左右兩部分，即未來的主動脈瓣和肺動脈瓣，以及左室流出道和右室流出道，它們將通過一系列的旋轉和移位后，分別對接解剖定義上的左心室和右心室。

左室流出道的圓錐結構隨發育而逐漸被吸收，因而左室流出道直接與二尖瓣結構相連接。右室流出道的圓錐結構未被吸收，所以右室流出道與三尖瓣結構不直接連接。正常左右室流出道內壁均較光滑，無肌小梁結構。如左室流出道的圓錐結構吸收不全，部分殘留，表現為先天性主動脈瓣下狹窄。

心室和圓錐的反折處有圓錐心室隆起，通過圓錐心室隆起的吸收和牽拉，將使心球孔從由右側向左移位至中線，并與從左向右移位的房室孔相毗鄰，構成了心臟的支撐系統。

圓錐動脈間隔的正常發育有四個方面的內容：

（1）間隔完整無缺損，如發育不良表現為主肺間隔缺損，或Berry綜合征等。如完全無發育，則表現為共同動脈干。

（2）分隔均勻，主動脈與肺動脈內徑相近，如發育異常表現為主動脈發育不良或肺動脈發育不良，如法洛四聯癥。極端的分隔不均表現為主動脈假干（肺動脈閉鎖）或肺動脈假干（主動脈閉鎖）。

（3）呈螺旋樣生長特征，如發育異常表現大動脈轉位，大動脈錯位、右室雙出口、左室雙出口等。

（4）圓錐結構與相應心室對接正確、良好，如發育異常表現為室缺、動脈騎跨和心室出口異常，常見于法洛四聯癥、右室雙出口和共同動脈干等。

事實上，多數的圓錐動脈干發育畸形有上述四項中的兩項以上，因而造成了這些疾病解剖結構異常的相似之處，使得臨床的鑒別診斷較為困難。比如常見的法洛四聯癥和右室雙出口，都歸屬于圓錐動脈干發育畸形，共有的胚胎異常包括分隔不均和對接不良，但又有各自的特征。法洛四聯癥僅表現為肺動脈發育不良，而螺旋式生長良好；右室雙出口表現為螺旋式生長不良，肺動脈可以發育良好。

此外，左右肺動脈分支的插入連接伴隨圓錐動脈干的發育，與部分圓錐動脈干發育畸形和分型相關。

左右肺動脈分支由兩側原基肺動脈獨立發育生成，其遠端連接肺芽周圍的血管網，近端先連接同側第4對弓動脈，后斷開與第4對弓動脈的連接，轉而連接第6對弓動脈。左側原基肺動脈近端在氣管前方連接左側第6對弓動脈近端形成的肺動脈分叉部，而右側原基肺動脈近端與同側的第6對弓動脈連接后一起向左側遷移，并與左側第6對弓動脈相融合，完成左右肺動脈分支與肺動脈主干的對接（圖1-34）。

兩側原基肺動脈的插入連接異常可導致罕見的右肺動脈異常起源于升主動脈或左肺動脈異位起源于升主動脈，主要與第6對弓動脈或第5對弓動脈發育異常有關。

如果左側原基肺動脈在氣管的后方連接肺動脈分叉部，則形成所謂的肺動脈吊帶或左肺動脈異常起源于右肺動脈。兩側原基肺動脈不發育常出現在肺缺如的患者，臨床上單側的肺動脈分支缺如多見。

因此，僅僅以解剖學角度去理解圓錐動脈干發育畸形有一定的局限性，而從胚胎學的角度了解和認識圓錐動脈干發育過程與異常，對正確分析和判斷圓錐動脈干相關畸形有很好的幫助。

2.半月瓣發育

球嵴的頭側在主動脈和肺動脈瓣水平由左右兩側向內生長，隨后在腹背方向又生成一對被稱之為嵌入膜墊組織（intercalated cushion tissue）的隆起，并向內生長，與左右兩側的膜墊形成四象結構（圖1-35）。

左右兩側的膜墊逐漸對接融合，分隔形成較為對稱的主動脈瓣和肺動脈瓣，及相應的三個冠竇結構。近期的動物實驗顯示，瓣葉結構主要來自心內膜的遷移細胞，可能還有少許心外膜細胞和神經嵴細胞的參與。

半月瓣發育異常包括主動脈瓣、肺動脈瓣發育異常和單組半月瓣發育異常，這些發育異常可單獨存在，也可合并各種大血管發育畸形之中。

單純的先天性主動脈瓣畸形較常見，但臨床上有低估的現象。原因有兩個，一個是在超聲心動圖臨床應用之前，沒有常規的無創性檢測方法，導致檢出率較低；另一個原因是多數的先天性主動脈瓣畸形患者在年輕時由于瓣膜有代償能力，彈性較好，并沒有表現出明顯的狹窄和關閉不全，中老年以后代償能力消失，瓣膜失去彈性，表現出明顯的狹窄和關閉不全，且進行性加重。

瓣膜的發育不良可導致主動脈瓣和肺動脈瓣的各種瓣葉畸形，主動脈瓣的發生率和檢出率較高。最常見的是主動脈瓣二葉瓣畸形，其他還有單葉瓣和四葉瓣畸形，二葉瓣和單葉瓣主要表現為瓣膜狹窄，四葉瓣主要表現為瓣膜反流。罕見的主動脈瓣畸形有三葉瓣畸形和五葉瓣畸形。

嚴重的半月瓣發育異常可導致主動脈瓣閉鎖或肺動脈瓣閉鎖，常出現在左心室或右心室發育不良綜合征患者。

七、冠狀動靜脈的胚胎發育

（一）冠狀靜脈胚胎發育

冠狀靜脈（coronary vein）來源于靜脈竇（sinus venosus）。從靜脈竇蔓延而來的出芽生長的血管網逐漸地覆蓋并且遍布整個心臟表面，在心臟表面形成冠狀靜脈（圖1-36）。

（二）冠狀動脈胚胎發育

1.冠狀動脈的血管形成過程

冠狀動脈（coronary artery）的形成與其他動脈的形成一樣，需要經歷幾個血管形成過程：血管發生（vasculogenesis）、血管新生（angiogenesis）、動脈生成（arteriogenesis）。血管發生主要在胚胎早期，由中胚層衍生的成血管細胞長成血管，是血管從無到有的過程。血管新生主要在原有的毛細血管和（或）微靜脈基礎上通過血管內皮細胞的增殖和遷移，形成新的分支，再擴展延伸，形成新的毛細血管網，是血管從少到多的過程。動脈生成指新形成或原有的血管溝重塑形成更大的有功能的側支動脈的過程。

2.冠狀動脈的細胞起源和組織來源

關于冠狀動脈細胞起源和組織來源問題已經研究了一個多世紀，目前仍在不斷地爭議和深入研究中。總的說來，有以下幾種不同的假說：①主動脈根部出芽起源；②心外膜下的內皮細胞起源；③心內膜起源。

（1）主動脈根部出芽起源：

早期的解剖學觀察認為冠狀動脈血管僅僅是主動脈的分支，但是后來的胚胎學研究證明冠狀動脈干不是由主動脈出芽穿出形成的，而是由冠狀動脈叢出芽穿入主動脈根部形成的。主動脈根部出芽起源假說已經不被大家所認可。

（2）心外膜下的內皮細胞起源：

實際上，冠狀動脈血管叢的發育在時間上早于冠狀動脈主干的形成。冠狀動脈血管叢出芽，接觸到主動脈根部外膜后啟動凋亡機制穿入主動脈內壁，然后形成了冠狀動脈干（圖1-37）。

胚胎期，冠狀動脈血管叢和心肌內冠狀動脈的組織來源主要是心外膜下的內皮細胞，這點基本上是公認的（圖1-38）。然而，關于這些心外膜下的內皮細胞的組織來源，卻有兩種不同的說法：①來源于心外膜；②來源于靜脈竇。

1）經典的前體心外膜結構／心外膜起源模型：近十余年，有很多經典的研究認為前體心外膜結構（pro-epicardial organ，PEO）是冠狀動脈血管的來源，PEO是一個短暫的心外膜間皮細胞群（位于雞的靜脈竇與肝臟之間，小鼠的橫膈表面）。PEO細胞遷移到正在發育的心臟表面，形成包裹在表面的心外膜，然后遷移到下面的心肌層并形成血管平滑肌細胞、內皮細胞、成纖維細胞和心肌細胞。

然而，最近幾年的一些研究對這一經典前體心外膜起源的模型提出了質疑和補充。他們認為冠狀動脈的起源不是只來源于前體心外膜結構，前體心外膜結構主要參與形成的僅是冠狀動脈的平滑肌層，冠狀動脈的內皮層主要起源于靜脈竇。也有學者提出研究結果的差異和不同可能是由于所研究的物種不同。

2）冠狀動脈起源于靜脈竇：近期，有研究表明未分化的冠狀動脈血管網與靜脈竇是連續的，而不是來源于PEO或其他血管生成來源。冠狀動脈祖細胞來源于已分化的靜脈，并不是由前體心外膜來源的祖細胞形成的。從靜脈竇蔓延而來的出芽生長的血管網靜脈內皮細胞逐漸地去分化并且覆蓋整個心臟表面，然后進入心肌層中。進入心肌層中的細胞分化成冠狀動脈和毛細血管；位于表面的細胞重新分化為冠狀靜脈。

簡單地說，其研究結果表明靜脈竇是冠狀動脈、毛細血管和冠狀靜脈的共同起源。

（3）心內膜起源：

有研究表明，心內膜細胞（endo-cardial cell）參與形成冠狀動脈。心內膜不僅僅是內襯于心肌小梁的一層膜，心內膜干／祖細胞可以分化為成纖維細胞、間充質細胞、平滑肌細胞和血管內皮細胞等。通過心內膜的內陷套疊形成了心臟的第一根血管，這個概念代表了一種新的血管生成的生長方式，伴隨獨特的形態發生事件。這種轉變是通過手指樣小梁的融合發生的，就像分指手套融合成連指手套一樣。這個過程將小梁襯里的心內膜細胞誘捕到致密心肌層。誘捕過程中，內皮細胞遷移到心肌層，轉分化成心血管內皮細胞，并且重新組織形成血管網。這些新生的血管先封閉起來，與心內膜和腔內的血流隔離開，最終與冠狀動脈脈管系統連接。

（4）冠狀動脈可能來源于兩個時間和空間上不同的起源機制

1）空間上不同的起源：近期，有學者首次提出冠狀動脈血管的起源可以劃分為兩個血管群，即位于心室壁外側的第一冠狀動脈血管群和心臟內部（包括心室壁內側和室間隔）的第二冠狀動脈血管群（圖1-39）。第一冠狀動脈血管群來源于心外膜下的內皮細胞。第二冠狀動脈血管群來源于心內膜。

2）時間上不同的起源：他們的研究不但表明不同區域的冠狀動脈起源是不同的，而且在胚胎期與出生后一個月內，血管的生成機制也是不同的。在胚胎期，心外膜下內皮細胞生成心室游離壁中的所有的冠狀動脈、毛細血管和靜脈。與胚胎期發育不同，出生后1個月左右，心室內側以心內膜小梁融合作為增加冠狀動脈的主要方式。

總之，目前的研究認為前體心外膜結構／心外膜、靜脈竇和心內膜作為冠狀動脈潛在的來源。不同的冠狀動脈區域發育可能存在不同的細胞來源和不同的血管生成機制。

冠狀動脈的異常發育將會造成冠狀動脈變異（coronary artery anomalies，CAAs），可大體分為冠狀動脈起源異常、冠狀動脈內部解剖結構異常及冠狀動脈終止異常。冠狀動脈起源異常（anomalous origin of the coronary arteries，AOCA）是指冠狀動脈開口的位置發生異常。當冠狀動脈環出芽，穿入主動脈內壁，形成冠狀動脈干的發育過程中出現異常，則會發生冠狀動脈起源異常。冠狀動脈終止異常或冠狀動脈瘺（coronary artery fistula）是指冠狀動脈與心腔及其他血管之間存在異常交通。其發病機制為當心內膜的內陷套疊形成冠狀動脈，與心內膜和腔內的血流隔離開的發育過程中出現異常，則會發生冠狀動脈瘺。

（任衛東　劉治軍　陳昳馨）