第二節(jié)　癌的生物學(xué)特性

“癌的生物學(xué)特性”是一個很廣泛的問題,要用一段文字來概括十分困難。 2011 年《細(xì)胞》(Cell)刊登了Hanahan 關(guān)于“新一代的癌癥特征”文章,也許可以簡單概括癌的生物學(xué)特性。 包括即將進入的幾個特征在內(nèi),共列舉了10 個特征:①持續(xù)增殖信號(sustaining proliferative signaling);②逃避生長抑制(evading growth suppressors);③抵抗細(xì)胞死亡(resisting cell death);④能夠無限復(fù)制(enabling replicative immortality);⑤誘導(dǎo)血管生成(inducing angiogenesis);⑥激活侵襲轉(zhuǎn)移(activating invasion and metastasis);⑦重組能量代謝(reprogramming of energy metabolism);⑧逃避免疫殺傷(avoiding immune destruction);⑨促癌進展炎癥(tumor promoting inflammation);⑩基因突變不穩(wěn)(genome instability and mutation)。 個人體會,其中前面6 個特征是癌細(xì)胞相關(guān)的;而后面4 個特征則涉及整體,例如代謝調(diào)節(jié)、機體免疫、炎癥促癌,以及基因突變和不穩(wěn)定性。為此,癌起源于細(xì)胞,但不是單純的細(xì)胞病變,而是涉及全身的病變,而全身又受外部環(huán)境和遺傳的影響。

在上述10 個癌癥特征中,從臨床的角度,個人以為,“激活侵襲轉(zhuǎn)移”是重中之重。 這正是癌不同于良性腫瘤最主要的生物學(xué)區(qū)別,如果癌沒有侵襲轉(zhuǎn)移潛能,癌就變成良性腫瘤。 而所有其他特征,大多數(shù)是為“侵襲轉(zhuǎn)移”這個特征服務(wù)的。

癌侵襲轉(zhuǎn)移的生物學(xué)特性,近年在觀念上有很大的更新,從而在肝癌外科治療上需要作出適當(dāng)調(diào)整。 ①過去認(rèn)為,癌轉(zhuǎn)移潛能的增強是癌在進展過程中克隆篩選的結(jié)果。 現(xiàn)在認(rèn)為,癌轉(zhuǎn)移為全身性問題,治療除針對轉(zhuǎn)移灶外,還需重視全身性干預(yù),全身性干預(yù)將可能改變癌的轉(zhuǎn)移潛能。 如上所述,新一代的癌癥10 個特征中有4 個特征與全身調(diào)控有關(guān)。 文獻也指出,全身狀況與肝內(nèi)腫瘤的控制為肝外轉(zhuǎn)移危險因素。 這也意味著癌轉(zhuǎn)移的防治需要全身性干預(yù)。 ②過去認(rèn)為癌轉(zhuǎn)移是癌癥的晚期現(xiàn)象。 現(xiàn)在認(rèn)為,癌轉(zhuǎn)移不是晚期現(xiàn)象,預(yù)防需及早進行。 我所與美國合作比較小肝癌與大肝癌,只發(fā)現(xiàn)7 個基因差別;而有轉(zhuǎn)移和無轉(zhuǎn)移肝癌比較則有153個基因差別,說明癌轉(zhuǎn)移基因改變發(fā)生在原發(fā)瘤階段,即使小肝癌也可有很強的轉(zhuǎn)移潛能。 這也說明為什么有的小肝癌切除后很快便轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā),提示早期干預(yù)的重要。 ③過去認(rèn)為所有癌細(xì)胞都可能轉(zhuǎn)移,現(xiàn)在認(rèn)為,癌轉(zhuǎn)移主要是腫瘤干細(xì)胞。 如EpCAM陽性肝癌細(xì)胞為干細(xì)胞樣細(xì)胞,為此針對腫瘤干細(xì)胞是抗轉(zhuǎn)移研究的重要靶點。 我所發(fā)現(xiàn)在裸鼠人肝癌模型用奧鉑治療,可上調(diào)干細(xì)胞標(biāo)志(如EpCAM,CD90),而含5 味中藥的“松友飲”則可下調(diào)這些標(biāo)志,減少轉(zhuǎn)移并延長生存期。 ④過去認(rèn)為,癌轉(zhuǎn)移是癌細(xì)胞本身的特性,現(xiàn)在認(rèn)為,免疫炎癥微環(huán)境是影響癌轉(zhuǎn)移的重要因素。 我所與美國合作發(fā)現(xiàn)癌周微環(huán)境有17 個免疫炎癥相關(guān)基因(不是癌轉(zhuǎn)移相關(guān)基因)可預(yù)測轉(zhuǎn)移。 1889 年P(guān)aget 對癌轉(zhuǎn)移提出“種子與土壤”學(xué)說,強調(diào)種子需要合適的土壤才能生長。 而21 世紀(jì)的這個發(fā)現(xiàn),提示不同土壤也可影響種子的性能。 已有文獻表明,腫瘤干細(xì)胞與微環(huán)境互動導(dǎo)致轉(zhuǎn)移。 我所也發(fā)現(xiàn),“松友飲”還可通過下調(diào)由活化的肝星狀細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子,從而改善微環(huán)境并抑制癌轉(zhuǎn)移。 這樣在抗轉(zhuǎn)移研究中又出現(xiàn)一個新的干預(yù)領(lǐng)域。 ⑤過去通常認(rèn)為,癌細(xì)胞只會越變越惡性。 現(xiàn)在注意到癌轉(zhuǎn)移潛能可雙向變,既可變壞,也可變好。 為此研究使癌“改邪歸正”是一個重要方向。 歷來認(rèn)為癌在進展過程中,通過克隆篩選使轉(zhuǎn)移潛能越來越強,最新研究也提示各種殺癌療法可促進殘癌轉(zhuǎn)移。而另一方面,分化誘導(dǎo)治療和一些中藥治療可使轉(zhuǎn)移潛能降低。

所有這些新觀念提示:抗轉(zhuǎn)移研究不僅需要針對癌細(xì)胞,特別是腫瘤干細(xì)胞;還需要針對微環(huán)境,而微環(huán)境是受全身調(diào)控的。 這樣,除研究消滅腫瘤療法外,還需要研究諸如分化誘導(dǎo)劑、抗炎劑、免疫治療劑、基質(zhì)金屬蛋白酶、脂肪代謝,以及其他全身性干預(yù)的措施。 例如對于腫瘤干細(xì)胞,從生物學(xué)特性的角度,采取消滅與改造并舉的方針,就比過去單純消滅的方針更為全面。 上面所述是癌轉(zhuǎn)移的共性問題,對肝癌而言,肝癌的生物學(xué)特性雖有其“個性”,但“共性”是主要的。 為此,上面的論述也適合肝癌。