第三節　病理-生物學背景下外科治療的展望

過去百年只要病理證實為肝癌,就千方百計去消滅它。 20 世紀90 年代以來分子生物學和系統生物學的進步,認識到肝癌如同其他癌癥既是局部病變,更是全身性病變,肝癌臨床治療的目標除消滅腫瘤外,還應加上對腫瘤與機體的改造,希望殘癌能“改邪歸正”,或降低其侵襲轉移潛能,希望機體能提高其抗癌能力,以達到“帶瘤生存”的目的。 因為已證實再徹底的手術切除也難以保證沒有漏網的循環中的腫瘤細胞(circulating tumor cell,CTC)。 此外,對現有的各種療法也應一分為二,不僅要肯定其療效,認識其不良反應,還要注意其“反作用(opposite effect)”,并采取對策。 這是提高消滅腫瘤療法療效的一條捷徑。 我以為觀念的轉變,將明顯擴大肝癌外科研究的視野。

預期21 世紀提高肝癌外科療效的目標將從單純消滅腫瘤變為盡可能多地消滅腫瘤基礎上,加上改造腫瘤和機體。 提高肝癌外科療效有多種途徑,有些途徑療效提高的幅度較大,如早診早治;有些則提高的幅度較小,如肝癌手術切端遠近、手術指征和并發癥的研究等。 有些是實質性提高療效,如新療法的研究;有些則是在肝癌某一亞群中療效的提高,如某一療法適應證的研究,可能較大幅度提高肝癌外科療效的途徑,下面的劃分只是突出從不同角度的論述,實際上它們是相互聯系不能截然分開的。

一、早診早治仍重要但有限度

20 世紀70 年代起步的小肝癌研究至今已有40余年歷史,但國際抗癌聯盟(UICC)仍提出“早期發現可挽救生命”的口號。 因小肝癌切除的10 年生存率是大肝癌切除者的一倍,而且肝癌大小和切后生存率呈負相關。 如前所述,我所住院肝癌患者預后的明顯提高也主要由于小肝癌切除比例的提高。美國肝癌預后正在改善,也主要由于早診早治;意大利過去20 年肝癌生存率的提高也主要因早診早治。近年局部治療(如射頻消融等,實為手術切除的延伸)和肝移植興起,擴大了小肝癌患者的受益面。

盡管早診早治還有研究的空間,如近半數AFP陰性肝癌的早期診斷,用基因組和蛋白質組技術已找到一些苗頭。 但各種早治方法的療效已接近其高限,如前所述,小肝癌切除的5 年生存率40 年沒有提高;即使平均直徑只有2.2cm 小肝癌,根據1305例的統計,射頻消融的5 年生存率也只有59.7%。提示治后癌轉移復發仍是瓶頸。

為此研究早診早治后肝癌轉移復發的防治,將是進一步提高早診早治療效的關鍵,這首先需要有小肝癌治后預測轉移的指標。 我所對此雖有研究,但進入臨床常規尚需更多探索。

過去幾十年已證實,手術切除后繼續采用繼續消滅的辦法雖可進一步提高療效,但未能徹底解決問題,為此需要從更廣泛的角度找出路。 我以為出路在于單純從病理學角度看問題變為從病理-生物學角度看問題,也就是從單純消滅的方針變為消滅與改造并舉的方針。 對于已形成癌灶的轉移復發,再切除、射頻消融、TACE 等已證實可提高療效,但對可能漏網的極少數殘癌,采取繼續消滅的策略收效甚微。 從生物學的角度,值得探索的面很廣,如神經、免疫、內分泌、代謝、抗炎等全身性干預。 例如,我所在實驗研究中發現,肝癌姑息性切除后合用干擾素α 與“松友飲”,可抑制由姑息性切除誘發的殘癌轉移潛能增強,從而延長生存期。

二、綜合治療模式將改變

癌癥是多因素引起、多基因參與、多階段形成的復雜病變;癌癥既是局部病變,更是全身性病變,為此綜合治療是長遠戰略方向。 綜合治療在外科治療中的作用,一是通過綜合治療使部分原先沒有外科切除指征的變為可切除,二是綜合治療進一步提高了外科治療的療效。 癌的侵襲轉移潛能是可變的(可變壞,也可變好),如能變好,則帶瘤生存就成為一個目標。 外科綜合治療可大體上歸納為兩大類:

(一)“消滅腫瘤+消滅腫瘤”模式

外科治療與其他消滅腫瘤方法(射頻消融、介入、放療、化療)的綜合與序貫應用,這是從病理學背景采取的對策。 “降期(縮小)后切除”是這種模式綜合治療的典型例子,它導致不能切除肝癌預后的改善。 20 世紀后期我所便已從事這方面研究。最新文獻仍有報道,如吉西他濱+奧鉑使部分晚期肝癌患者轉為可治。 這種綜合治療模式仍有很大的發展空間,如實驗研究發現分子靶向治療劑索拉非尼可減少肝癌術后的轉移復發。

(二)“消滅腫瘤+改造腫瘤/機體”模式

消滅腫瘤療法(含外科治療)和改造腫瘤與改造機體方法的綜合與序貫應用,這些反映了從病理-生物學背景采取的對策。 ①外科治療+生物治療劑:早在2000 年我所便已發現干擾素α 在實驗研究中通過抑制血管生成而減少復發,并在臨床隨機對照研究中證實其臨床價值。 ②外科治療+抗感染治療。 外科治療可導致炎癥和缺氧,而炎癥和缺氧又可互為因果;這樣,一系列抗炎劑已成為潛在的輔助抗癌劑。 已有報道,服用阿司匹林者降低慢性肝病患者的肝癌發生率。 ③外科治療+抗病毒(HBV/HCV)治療:如文獻報道,長效干擾素+利巴韋林可減少丙型肝炎相關肝癌的術后復發。 ④外科治療+分化誘導治療:三氧化二砷治療一種類型白血病有效的機制,主要是使白血病細胞變得分化較好。 我所也發現三氧化二砷可誘導CD133+肝癌細胞分化,減少荷瘤鼠肝癌切除后的復發,延長生存期。 ⑤外科治療+中醫中藥:我所的實驗研究發現,中藥丹參的提取物丹參酮ⅡA,能抑制姑息性肝癌切除術后的轉移,并延長荷瘤鼠的生存期;其作用機制之一是腫瘤血管內皮正常化,通過調節缺氧誘導因子1 (HIF-1 )而改善腫瘤缺氧,抑制肝癌細胞的上皮-間質轉化,抑制肝癌的轉移。 ⑥外科治療+其他非消滅腫瘤療法:早年肝動脈結扎是不能切除肝癌的外科治療方法之一,和近年TACE 的原理相仿。 我所實驗研究發現,單純肝動脈結扎雖抑制腫瘤,但促進癌播散,不延長動物生存期;而合用P13K 抑制劑-LY294002,可抑制因缺氧導致的上皮-間質轉變(EMT)從而提高療效;我所還進一步證實,缺氧促進殘癌轉移的機制主要是激活β-catenin。 至于外科治療合并全身性干預將在后面敘述。

三、消滅腫瘤療法促殘癌轉移將引起重視

作為癌癥治療的主要手段,包括外科治療在內的消滅腫瘤療法,已經應用一個多世紀,取得了肯定的療效,但整個肝癌人群的總預后仍不滿意。 過去重視消滅腫瘤療法的不良反應,較少關注其“反作用”,其反作用主要是促進殘癌轉移,這方面的報道日見增多,我所對此也進行了多年的研究。 為此研究其“反作用”的機制及其干預將有助進一步提高消滅腫瘤療法的療效。

近年我所建立了的高轉移人肝癌裸鼠和細胞模型,應用此模型的實驗研究提示:姑息性切除,放療,化療,肝動脈結扎和最新的以抗VEGF 為主的分子靶向治療,均可促進殘癌的轉移潛能。 其機制主要是通過缺氧、炎癥、抑制免疫等,導致上皮-間質轉化(EMT),并伴有一系列基因的改變。 我所發現:姑息性切除可促進殘癌轉移,部分通過上調VEGF 和 MMP2/TIMP2;放療促進遠期殘癌轉移主要通過TMPRSS4 誘導的EMT;肝動脈結扎的促轉移作用則主要與缺氧導致瘤內缺氧和EMT,而缺氧激活β-Catenin 是促轉移作用的重要機制;奧鉑化療誘導EMT,伴下調E-鈣黏蛋白,促肺轉移。 我所發現索拉非尼(sorafenib)的促殘癌轉移作用與通過JAKSTAT3 信號通路下調HTATIP2、與抑制自然殺傷細胞,以及抑制來自宿主的白介素12b 有關。 關于消滅腫瘤療法促癌,近年文獻報道日多,如放療致癌細胞死亡,通過凋亡機制,產生很強的生長刺激信號,促殘癌增殖;抗血管生成治療促進殘癌的侵襲性。為此在外科綜合治療應用其他消滅腫瘤療法時,應統籌考慮如何干預消滅腫瘤療法的促轉移作用。

我所發現不少臨床正在使用的無關藥物,在干預消滅腫瘤療法“反作用”方面有一定作用:①細胞因子,如干擾素　α 可延長姑息性切除后生存期。②抗炎劑如唑來膦酸通過消除腫瘤相關巨噬細胞(抗炎)而提高索拉非尼的療效。 ③傳統中藥在這種“反作用”的干預方面也有一定作用。 我所發現一個含5 味中藥的小復方“松友飲”可通過誘導凋亡、下調MMP2 和VEGF 而延長裸鼠生存期;我所還發現奧鉑(化療)治療后殘癌轉移潛能增強,而這種增強可被松友飲抑制;我所還發現松友飲可增強干擾素的作用,抑制姑息性切除后轉移潛能的增強。值得注意的是,松友飲中的一個成分丹參酮ⅡA 通過使血管正常化,可延長姑息性切除后的生存期。④我所還發現酪絲亮肽,一個三肽,可抑制放療的促轉移作用。 所有這些都為臨床提供潛在的途徑以進一步提高消滅腫瘤療法的療效。

四、癌轉移復發將重視全身性干預

所有外科治療的最終瓶頸,包括肝癌肝移植,仍然是癌的復發轉移。 癌侵襲轉移潛能是外環境(包括治療措施)、機體、微環境和癌細胞互動的結果。為此轉移的干預應重視薄弱環節,包括微環境和全身的干預,而微環境通常是受全身調控的。 當然,肝癌轉移防治也要充分發揮現有療法的作用,事實上此前一直繼續采用消滅腫瘤療法,如對復發轉移的再切除、局部治療、TACE、放療、化療和針對VEGF的分子靶向治療,雖也提高了療效,但未能徹底解決問題。 本段將重點討論全身性干預,這是從癌的生物學特性出發的。

現代腫瘤學主要建立在病理學的基礎上,即一旦顯微鏡證實為癌癥,便千方百計去消滅它。 隨著分子生物學的深入,視野由細胞水平進入分子水平,其結果一方面使消滅腫瘤療法更精準,而另一方面又常因此忽略全身的作用。 近年科學的發展,使人們逐步注意到癌癥全身性干預的重要。 ①神經系統:文獻報道,腫瘤細胞的侵襲轉移由神經遞質主導,腫瘤細胞表達多種神經遞質,從而支持心理社會因素與腫瘤進展有關的理論;還有認為神經系統在癌癥發病中的作用是,通過體液和神經通路,將癌細胞的信息轉達大腦,大腦可通過神經內分泌-免疫系統對腫瘤生長作出調節。 為此,通過神經系統的干預值得思考。 ②免疫系統:由于發現免疫既有保護宿主作用,又有促進腫瘤作用,從而使免疫治療冷卻下來。 免疫治療還有一個難題是腫瘤抗原性弱,不足以引起足夠的免疫反應。 近年發現抗細胞毒T淋巴細胞相關抗原4(CTLA-4)抗體可明顯增強抗腫瘤效應,這種免疫治療是針對免疫細胞提高其抗癌免疫反應,而繞開腫瘤抗原這個難題。 這種免疫新藥Yervoy(ipilimumab)雖然導致晚期黑色素瘤患者生存期明顯延長,但僅對20%～30%患者有用,且常伴有嚴重甚至致死的自身免疫反應。 此外,發現分子靶向治療劑Imatinib 的抗癌作用是通過免疫刺激;發現長效白介素10 促進腫瘤免疫可供治療用。所有這些信息提示新的免疫治療劑值得重視。 ③內分泌系統:早年便已注意到內分泌系統與癌癥的密切關系,近年除雌激素和雄激素外,還注意到甲狀腺激素,黃體酮等。 ④代謝干預:近年這個領域已成為一個熱門領域:ATP 消耗促癌代謝;腫瘤細胞代謝與分解脂肪有關;脂肪細胞可促癌轉移并為腫瘤迅速生長提供能量。 肝癌增殖主要與糖代謝相關,而非血管生成;長效精氨酸可使晚期肝癌病情穩定。值得提出的是,2012 年的一篇文章稱:全身PTEN(抑癌基因)水平升高可導致較正常的代謝狀態,能量消耗增加,脂肪積累減少,有助細胞避免癌變。 甚至有認為癌癥是代謝蛻變。 所有這些都提示代謝干預的重要性。 前面一段提到的抗炎劑和中醫中藥,其實也大多屬于全身性干預性質。 近年十分強調的“改變生活方式”,尤其是適度運動,也同樣是從全身干預角度提出的。

難以指望通過這些全身性干預可以消滅一個已成形的腫瘤,對已成形的腫瘤還是需要采用外科等消滅腫瘤療法,然而如果忽視消滅腫瘤療法后殘留的有限殘癌,將可能導致癌轉移復發而死亡。 改造殘癌和改造機體正是控制這些殘癌所必需的。

五、個體化治療將分為整體與分子水平

不同的肝癌患者有其共性,但也有其個性。 這是由于不同的患者有不完全相同的病因因素、遺傳背景、全身狀況等的影響,導致癌的不同生物學表型,表達為不完全相同的分子標簽。 鑒于分子生物學的進展,Hayden 在2009 年《自然》(Nature)發表文章認為“癌癥個體化治療日益臨近”。 然而個體化治療的實施需有前提:①要摸清不同個體的生物學特性才能有的放矢,這就需要研究預后指標,建立肝癌的分子分型。 例如我所和美國合作發現,miR-26a 低表達者術后適合用干擾素,而高表達者則不適用干擾素,這才能為肝癌患者干擾素治療的個體化提供依據。 ②需要從癌細胞、微環境和機體去尋找關鍵的相關分子,這本身就是很復雜的事情。 現在找到的相關分子雖不少,但需要整理和篩選才能轉化為臨床所用。 ③然后設計分子靶向治療劑,而當前大多是針對單一的分子,針對多靶點的分子靶向治療將是一個趨勢。 糖復合物近年又得到重視,提示尋找靶分子的視野要更大些。

上面所述是分子水平的個體化治療,其實個體化治療的概念在祖國醫學中早已存在,即“辨證論治”,這是從整體出發的個體化治療。 我以為這也是個體化治療所必不可少的,可與分子水平的個體化治療相輔相成。 誠然,要實現整體與分子水平相結合的個體化治療是一件難度很大的事。