從概念上講，藥是有確切適應(yīng)證、用法用量，能安全有效地預(yù)防、診斷、治療人體疾病和按需要有效調(diào)節(jié)人體生理功能的特殊商品。現(xiàn)行《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定，新藥是指未在中國境內(nèi)上市銷售的藥品。已上市藥品，若改變劑型、改變給藥途徑和增加新適應(yīng)證的藥品，則按新藥管理。

第一類：中藥材的人工制成品，新發(fā)現(xiàn)的中藥材及其制劑，中藥材中提取的有效成分及制劑，復(fù)方中提取的有效成分。

第二類：中藥注射劑，中藥材新的藥用部位及其制劑，中藥材、天然藥物中提取的有效部位及其制劑，中藥材以人工方法在動(dòng)物體內(nèi)的制取物及其制劑，復(fù)方中藥提取的有效部位群。

第三類：新的中藥復(fù)方制劑，以中藥療效為主的中藥和化學(xué)藥品的復(fù)方制劑，從國外引種或引進(jìn)養(yǎng)殖的習(xí)用進(jìn)口藥材及其制劑。

第四類：改變劑型或改變給藥途徑的制劑，國內(nèi)異地引種或野生變家養(yǎng)的動(dòng)植物藥材。

第五類：增加新主治病癥的藥品。

1.中藥、天然藥物中提取的有效成分及其制劑；（1～7項(xiàng)，皆是未在國內(nèi)上市銷售的）

2.來源于植物、動(dòng)物、礦物等藥用物質(zhì)制成的制劑；

3.中藥材代用品；

4.中藥材新的藥用部位制成的制劑；

5.中藥材、天然藥物中提取的有效部位制成的制劑；

6.中藥、天然藥物制成的復(fù)方制劑；

7.中藥、天然藥物制成的注射劑；

8.改變給藥途徑的制劑；（8～10項(xiàng)，皆是國內(nèi)已上市銷售藥品）

9.改變劑型的制劑；

10.改變工藝的制劑；

11.已有國家標(biāo)準(zhǔn)的中成藥和天然藥物制劑。

根據(jù)不同分類，臨床前的資料（包括各種實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目）要求也不相同，研制者和申辦者必須按規(guī)定辦理。

1.按照傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論和思維方式研發(fā)的中藥，即屬于中藥注冊(cè)分類的6.1和6.2類的復(fù)方制劑　這類品種研發(fā)思路的特點(diǎn)是保持和突出了中醫(yī)藥的特色，是按照中醫(yī)理論組方用藥的復(fù)方制劑，而復(fù)方是中藥的精髓，最能體現(xiàn)中醫(yī)用藥特色和優(yōu)勢(shì)。多數(shù)原方或處方中藥有多年的臨床應(yīng)用歷史，用藥方案已初步確定，對(duì)處方的耐受性已有一定的認(rèn)識(shí)，此種類型進(jìn)行臨床研究需要驗(yàn)證中醫(yī)理論指導(dǎo)的臨床療效和安全性。

2.以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論為指導(dǎo)的理論體系的研究思路，即目前申報(bào)歸屬注冊(cè)一類及五類的有效成分、有效部位及其制劑　該類品種多是通過采用現(xiàn)代提取、分離、純化技術(shù)，從中藥材中提取分離有效成分或者有效部位，其立題思路幾乎脫離了傳統(tǒng)中醫(yī)理論體系的指導(dǎo)，研制的產(chǎn)品大多不具有中藥的內(nèi)涵。因來源于基礎(chǔ)研究的試驗(yàn)篩選過程，因此臨床前藥效學(xué)評(píng)價(jià)是確定能否進(jìn)行臨床研究的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。有效部位制劑一般經(jīng)特殊工藝提取富集了某類物質(zhì)，大部分無臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，對(duì)劑量、給藥方案等均較少認(rèn)識(shí)，對(duì)毒性的認(rèn)識(shí)已不能用其來源的傳統(tǒng)藥材來推論。臨床研究需要進(jìn)行人體耐受性、劑量研究、有效性的探索和確證，證候的探索性研究和安全性研究。有效成分制劑是經(jīng)特殊工藝提取富集了某種單體成分，純度高于60%，基本不能用中醫(yī)理論指導(dǎo)用藥，一般無臨床用藥經(jīng)驗(yàn)，對(duì)用法用量、耐受性無認(rèn)識(shí)，從研究的目的看，在于增強(qiáng)作用強(qiáng)度，集中作用靶點(diǎn)，因此，有必要明確該物質(zhì)在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄等過程。臨床研究需要進(jìn)行人體吸收、分布、代謝、排泄規(guī)律研究，以及耐受性研究、劑量研究、有效性的探索和確證和安全性研究，必要時(shí)進(jìn)行藥物相互作用研究等。

3.中西醫(yī)理論相結(jié)合的研究思路，既遵循了傳統(tǒng)醫(yī)藥的理論體系，又應(yīng)用了現(xiàn)代醫(yī)藥理論進(jìn)行研發(fā)。研制的品種為中藥（復(fù)方或單味中藥）加化學(xué)藥組成的中西復(fù)方。應(yīng)更充分地展示其中西合方的基礎(chǔ)和立題依據(jù)，其評(píng)價(jià)的難度較大。

腫瘤中藥新藥的研制開發(fā)，要做臨床藥效學(xué)、藥理毒理學(xué)研究及臨床試驗(yàn)研究。臨床試驗(yàn)要遵循國家法規(guī)，保證科學(xué)性，符合倫理道德規(guī)范等的原則，這些都是非常重要而且必須掌握的內(nèi)容。

在開發(fā)新藥之前，首先要進(jìn)行市場(chǎng)調(diào)查，包括目標(biāo)市場(chǎng)、市場(chǎng)容量、競(jìng)爭(zhēng)狀況和新藥可能的價(jià)格等。在保證新藥安全有效的前提下，應(yīng)選擇市場(chǎng)需求量大、競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品少價(jià)格適中的品種進(jìn)行開發(fā)。如開發(fā)新藥，將目標(biāo)市場(chǎng)選擇在發(fā)病率高且就醫(yī)率高的患者群與發(fā)病率或者發(fā)病率雖高但就醫(yī)率低的患者群相比，其市場(chǎng)容量顯然前者大于后者；如果存在競(jìng)爭(zhēng)力較強(qiáng)的同類產(chǎn)品，而新藥又不能采用低價(jià)策略，則后者很難打開市場(chǎng)。

一個(gè)新藥能否長(zhǎng)久地?fù)碛惺袌?chǎng)關(guān)鍵在于其是否有較好的功能。新藥的功能包括療效和不良反應(yīng)兩個(gè)方面，患者服藥是為了防病、治病，療效差的產(chǎn)品不可能滿足患者的要求；如果產(chǎn)品療效較好，但不良反應(yīng)多，同樣也很難滿足患者的要求，除非在特定市場(chǎng)中只有此一種產(chǎn)品，否則就很容易被其他療效相同或稍低，而不良反應(yīng)少的同類產(chǎn)品取代

新藥開發(fā)能否成功，還要進(jìn)行經(jīng)濟(jì)效益分析和預(yù)測(cè)，它包括制造成本、盈虧平衡點(diǎn)和投資收益率。新藥價(jià)格是以成本為基礎(chǔ)，同時(shí)又受患者的承受能力和競(jìng)爭(zhēng)藥品價(jià)格的影響，有時(shí)并不能定得太高。如果成本高，則新藥開發(fā)盈虧平衡點(diǎn)就高，投資收益率就低，回收期長(zhǎng)，所以新藥開發(fā)一定要考慮成本。新藥開發(fā)盈虧平衡點(diǎn)是指能回收投資而實(shí)現(xiàn)有效銷售的最小量：新藥盈虧平衡點(diǎn)=新藥開發(fā)投資/（可能價(jià)格－成本）。根據(jù)新藥開發(fā)盈虧平衡點(diǎn)可以推算出新藥給企業(yè)帶來的經(jīng)濟(jì)效益。生產(chǎn)能力和市場(chǎng)銷售能力大于新藥開發(fā)盈虧平衡點(diǎn)的盈利，差值越大，盈利就越多，反之則虧損。

新產(chǎn)品開發(fā)通過可行性論證后，即可進(jìn)行立題。立題實(shí)質(zhì)上是一個(gè)確立課題的過程應(yīng)按照科研課題管理的有關(guān)規(guī)定，確定研究方案，制訂實(shí)施計(jì)劃，落實(shí)研究經(jīng)費(fèi)，組織研究人員等。

在進(jìn)行新產(chǎn)品具體研究工作之前，應(yīng)先查閱大量文獻(xiàn)，根據(jù)有關(guān)學(xué)科的專業(yè)知識(shí)，結(jié)合產(chǎn)品的審批要求，設(shè)計(jì)出一套科學(xué)、完整的研究方案。包括藥物的成分或者處方篩選、制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性、藥效學(xué)、毒理學(xué)和臨床驗(yàn)證等方面。要明確研究的目的和要求，設(shè)計(jì)好研究的內(nèi)容和方法，并制訂出一個(gè)詳細(xì)的實(shí)施計(jì)劃，以便工作有計(jì)劃、規(guī)范化、高效率地進(jìn)行。

在研究方案完成后即可開展具體的研究工作。首先是經(jīng)費(fèi)到位，注意經(jīng)費(fèi)應(yīng)按計(jì)劃、分階段及時(shí)提供。研究人員根據(jù)工作需要，各專業(yè)、各層次人員合理組合，并落實(shí)足夠的工作時(shí)間，按計(jì)劃開展各項(xiàng)研究工作。在研究工作中，各方面的工作均應(yīng)按事先制訂的計(jì)劃進(jìn)行。且各項(xiàng)工作要按總體要求同步進(jìn)行。在具體實(shí)施時(shí)要嚴(yán)格按規(guī)范操作，及時(shí)、準(zhǔn)確記錄，嚴(yán)密分析、處理各種異常現(xiàn)象，以保證試驗(yàn)結(jié)果客觀、可靠。在研究工作期間，如果與本研究密切相關(guān)的某個(gè)方面學(xué)術(shù)上進(jìn)展或者法規(guī)有所調(diào)整，則研究工作必須作相應(yīng)的修改或者補(bǔ)充。

臨床前研究工作完成后，應(yīng)及時(shí)整理報(bào)批資料。由研究單位獨(dú)立與其他單位一起向?qū)徟鷨挝惶岢錾暾?qǐng)，按程序進(jìn)行報(bào)批。

得到行業(yè)管理部門的正式批文后，按批文的規(guī)定內(nèi)容和現(xiàn)行的《藥品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Clinical Practice，GCP）規(guī)定進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

臨床試驗(yàn)工作完成后，應(yīng)及時(shí)整理報(bào)批資料。由研究單位獨(dú)立或與其他單位一起向?qū)徟鷨挝惶岢錾陥?bào)要求，按程序進(jìn)行報(bào)批。

研究單位在完成新產(chǎn)品一個(gè)階段的研究工作（如新藥臨床前研究）以后，就可以進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)讓，也可以在研究工作基本完成以后進(jìn)行轉(zhuǎn)讓。新藥的技術(shù)轉(zhuǎn)讓必須按照《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定的程序辦理，同時(shí)必須簽訂合同，以求得保護(hù)。也可向國家專利局申請(qǐng)專利。若是企業(yè)研制新產(chǎn)品，在正式投產(chǎn)以前，也可以申請(qǐng)專利、辦理?xiàng)l碼等，以求技術(shù)保護(hù)。

新藥臨床試驗(yàn)是指在人體進(jìn)行的藥品的系統(tǒng)性研究，以此來證實(shí)或揭示該藥的作用、不良反應(yīng)、藥代動(dòng)力學(xué)等，目的是確定其有效性與安全性。藥品臨床試驗(yàn)是新藥開發(fā)過程中的一個(gè)重要階段，提供藥品注冊(cè)上市的依據(jù)，也提供上市后臨床使用的經(jīng)驗(yàn)和指導(dǎo)，所以必須保證研究的科學(xué)性，同時(shí)必須保證受試者的利益不受損害。

我國的藥品監(jiān)督管理法規(guī)規(guī)定，新藥臨床試驗(yàn)必須報(bào)經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理總局審核批準(zhǔn)。進(jìn)行新藥臨床試驗(yàn)之前，研制單位首先應(yīng)按照《藥品注冊(cè)管理辦法（試行）》的規(guī)定，完成藥物理化性質(zhì)、制劑學(xué)、處方篩選、動(dòng)物藥理作用和毒性、藥代動(dòng)力學(xué)等臨床前研究工作，對(duì)所研究的新藥的理化性質(zhì)、主要的藥理作用和毒性、藥代動(dòng)力學(xué)特性等有一個(gè)充分的認(rèn)識(shí)，根據(jù)動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果為臨床試驗(yàn)推薦適應(yīng)證、計(jì)算進(jìn)入人體試驗(yàn)的安全劑量。不允許未經(jīng)過臨床前研究和未經(jīng)過藥品監(jiān)督管理部門審批的藥物進(jìn)入臨床研究。其次，研制單位還需要擬出新藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案，以便對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行控制，保證試驗(yàn)樣品質(zhì)量的均一性和進(jìn)入臨床試驗(yàn)的安全性。因此，新藥進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)必須具備以下條件：①化學(xué)結(jié)構(gòu)或組成明確，民間單方要先進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定，明確來源及成分；②制備工藝相對(duì)穩(wěn)定；③制劑處方固定；④質(zhì)控方法可行；⑤藥理活性確定；⑥具有一定的化學(xué)穩(wěn)定性。此外，新藥還要提供以下資料：①毒性試驗(yàn)的資料，包括對(duì)小型動(dòng)物如鼠類動(dòng)物的不同給藥途徑的急性致死量、半數(shù)致死量，慢性和亞急性試驗(yàn)等，由于小型動(dòng)物與人體差異較大，臨床試驗(yàn)前還必須有大型動(dòng)物如狗的毒性資料，有時(shí)還要求有靈長(zhǎng)類動(dòng)物的毒性試驗(yàn)結(jié)果；②抗瘤譜。

新藥臨床試驗(yàn)主要由藥品監(jiān)督管理部門、申辦者和研究者三方共同參與完成。試驗(yàn)前藥品監(jiān)督管理部門要審閱研究方案和研究單位是否合格、派出人員進(jìn)行稽查、了解試驗(yàn)是否符合GCP要求。申辦者是藥物臨床研究的發(fā)起方，在獲得臨床試驗(yàn)的批準(zhǔn)后進(jìn)行人員的組織、物質(zhì)財(cái)務(wù)管理、試驗(yàn)進(jìn)度的計(jì)劃監(jiān)督等。包括選定合適的研究者和研究機(jī)構(gòu)，提出并與研究者討論協(xié)商后制訂臨床試驗(yàn)方案，以便達(dá)到預(yù)定的研究目的；指派專業(yè)人員（監(jiān)察員）按照GCP要求監(jiān)督臨床研究的進(jìn)行，負(fù)責(zé)研究者和申辦者之間的聯(lián)系、協(xié)助；向研究者提供藥品的理化、藥學(xué)、處方特征、臨床前（藥理、毒理）和已有的臨床（藥理、藥代動(dòng)力學(xué)安全性、療效）信息，以便臨床試驗(yàn)人員了解被研究藥物的性質(zhì)、作用、安全性；建立質(zhì)量控制與質(zhì)量保證系統(tǒng)；指定專人負(fù)責(zé)藥品的提供、試驗(yàn)編碼、嚴(yán)重不良事件報(bào)告，檔案數(shù)據(jù)管理等。新藥申報(bào)單位應(yīng)該對(duì)GCP原則有充分的認(rèn)識(shí)和了解，設(shè)立相應(yīng)的工作部門或?qū)Ｂ毴藛T負(fù)責(zé)新藥的臨床試驗(yàn)事宜。申辦者要協(xié)助研究者向所在單位的倫理委員會(huì)提交審閱報(bào)告并獲得批準(zhǔn)。研究者和研究機(jī)構(gòu)是臨床試驗(yàn)獲得成功的最重要的條件之一，申辦者建議進(jìn)行臨床試驗(yàn)的單位和研究者人選，認(rèn)可其資格及條件。我國有關(guān)法規(guī)規(guī)定臨床試驗(yàn)必須在獲批準(zhǔn)的單位中進(jìn)行，這些研究機(jī)構(gòu)包括32個(gè)中藥藥理基地和164個(gè)專業(yè)科室。我國規(guī)定新藥的臨床試驗(yàn)不得少于3所醫(yī)院參加，明確了新藥研究必須是多中心試驗(yàn)。如確有必要在研究基地以外的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中進(jìn)行研究，須另行申請(qǐng)并獲得批準(zhǔn)。研究者是具體執(zhí)行臨床試驗(yàn)的人員，一方面要完成臨床試驗(yàn)的任務(wù)，另一方面又要負(fù)責(zé)受試者的安全，負(fù)有重大的責(zé)任。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)有一位主要研究者，負(fù)責(zé)指導(dǎo)和協(xié)調(diào)其他人員和單位進(jìn)行工作。主要研究者必須具備一定的條件：①主要研究者必須是臨床經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師，最好是來自臨床研究基地的具有高級(jí)職稱的醫(yī)師，以保證受試者的健康和安全；②應(yīng)該是藥物研究相關(guān)專業(yè)并熟悉臨床藥理的專家，有新藥臨床試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)，經(jīng)過GCP的培訓(xùn)合格；③有一定權(quán)威性和組織能力，擁有可支配的人力和物力，可以帶動(dòng)本單位工作，并且領(lǐng)導(dǎo)其他單位研究者一起實(shí)施臨床試驗(yàn)。

臨床試驗(yàn)包括臨床試驗(yàn)和生物等效性試驗(yàn)。

必須經(jīng)過國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)；必須執(zhí)行《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》。

是指用生物利用度研究的方法，以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為指標(biāo)，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗(yàn)條件下，其活性成分吸收的程度和速度有無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的人體試驗(yàn)。中藥新藥生物等效性試驗(yàn)的技術(shù)要求，參照化學(xué)藥物的有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。

申請(qǐng)已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品注冊(cè)，一般不需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)；需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)的化學(xué)藥品一般進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)；需要用工藝和標(biāo)準(zhǔn)控制藥品質(zhì)量的藥品，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。在補(bǔ)充申請(qǐng)中，已上市藥品生產(chǎn)工藝等有重大變化或者中藥增加新的功能主治的，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

抗腫瘤新藥的研究包括藥物設(shè)計(jì)與篩選、藥物臨床前藥理研究、新藥的臨床3個(gè)階段。幾乎所有的臨床試驗(yàn)都依據(jù)分期研究的概念進(jìn)行，一般分為Ⅰ～Ⅳ期，各期的試驗(yàn)?zāi)康暮陀^察終點(diǎn)不同，但并不能完全劃清界限，也并不意味著研究必須按照固定的順序進(jìn)行。早期的小規(guī)模研究得到的信息用以支持規(guī)模更大、目的性更強(qiáng)的后繼研究。在進(jìn)行每一期試驗(yàn)時(shí)要充分提供已獲得的前期試驗(yàn)的安全性和有效性方面的資料，作為新的試驗(yàn)設(shè)計(jì)的參與。新藥在批準(zhǔn)上市前，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗(yàn)，經(jīng)批準(zhǔn)后，有些情況下可僅進(jìn)行Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)或僅進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)。對(duì)中藥各期臨床試驗(yàn)的基本內(nèi)容和基本要求介紹如下：

（1）臨床試驗(yàn)的病例數(shù)應(yīng)當(dāng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求和最低病例數(shù)要求。

（2）臨床試驗(yàn)的最低病例數(shù)（試驗(yàn)組）要求：Ⅰ期為20～30例，Ⅱ期為100例，Ⅲ期為300例，Ⅳ期為2000例。

（3）屬注冊(cè)分類1、2、3、4、5和6.2、6.3、6.4的新藥，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行Ⅳ期臨床試驗(yàn)。

（4）生物利用度試驗(yàn)一般為18～24例。

（5）新的中藥材代用品的功能替代，應(yīng)當(dāng)從國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中選取能夠充分反映被代用藥材功效特征的中藥制劑作為對(duì)照藥進(jìn)行比較研究，每個(gè)功能或主治病證需經(jīng)過2個(gè)以上中藥制劑進(jìn)行驗(yàn)證，每種制劑臨床驗(yàn)證的病例數(shù)不少于100對(duì)。

（6）申請(qǐng)已有國家標(biāo)準(zhǔn)的注射劑和國家食品藥品監(jiān)督管理總局規(guī)定的其他已有國家標(biāo)準(zhǔn)的中藥、天然藥物制劑注冊(cè)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，病例數(shù)不少于100對(duì)。多個(gè)主治病證或適應(yīng)證的，每個(gè)主要適應(yīng)證的病例數(shù)不少于60對(duì)。

（7）改變劑型時(shí)，如果生產(chǎn)工藝有質(zhì)的改變，應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品的特點(diǎn)，設(shè)計(jì)不同目的的臨床試驗(yàn)，一般臨床試驗(yàn)的病例數(shù)不少于100對(duì)。

初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)，觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度，在具有技術(shù)可行性時(shí)需進(jìn)行藥物代謝動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)研究，藥物代謝和藥物相互作用的研究，評(píng)估藥物活性為制訂給藥方案提供依據(jù)。

試驗(yàn)方案由申辦者和研究者共同商定。必須由有經(jīng)驗(yàn)的合格醫(yī)師及相關(guān)學(xué)科的專業(yè)技術(shù)人員根據(jù)中醫(yī)藥理論，結(jié)合臨床實(shí)際進(jìn)行設(shè)計(jì)。

1）研究單位：國家食品藥品監(jiān)督管理總局確定的具有Ⅰ期臨床試驗(yàn)條件的藥品臨床試驗(yàn)單位。

2）受試對(duì)象：選擇健康志愿者，特殊病癥可選擇志愿輕型患者。年齡：一般以18～50歲為宜。性別：一般男女例數(shù)最好相等。健康狀況：必須經(jīng)過健康檢查，除一般體格檢查外，并經(jīng)血、尿、糞常規(guī)化驗(yàn)和心、肝、腎功能檢查，均屬正常者，并注意排除有藥物、食物過敏史者。妊娠期、哺乳期、月經(jīng)期及嗜煙、嗜酒者亦應(yīng)除外；注意排除可能影響試驗(yàn)結(jié)果和試驗(yàn)對(duì)象健康的隱性傳染病等。受試?yán)龜?shù)20～30例。

3）給藥方案：劑量確定應(yīng)慎重，以保證受試者安全為原則。應(yīng)當(dāng)充分考慮中醫(yī)藥特點(diǎn)，將臨床常用劑量或習(xí)慣用量作為主要依據(jù)，亦可參考動(dòng)物試驗(yàn)劑量，制訂出預(yù)測(cè)劑量，然后用其1/5量作為初試劑量；對(duì)動(dòng)物有毒性反應(yīng)的藥物或注射劑的劑量，可取預(yù)測(cè)量的1/10～1/5量作為初試劑量。試驗(yàn)應(yīng)事先規(guī)定最大劑量，可參照臨床應(yīng)用該類藥物單次最大劑量設(shè)定。從初試起始量至最大量之間視藥物的安全范圍大小，根據(jù)需要確定幾個(gè)劑量級(jí)別，試驗(yàn)從低劑量到高劑量逐個(gè)劑量依次進(jìn)行。如在劑量遞增過程中出現(xiàn)不良反應(yīng)，雖未達(dá)到規(guī)定的最大劑量，亦應(yīng)終止試驗(yàn)；在達(dá)到最大劑量時(shí)，雖無不良反應(yīng)，亦應(yīng)終止試驗(yàn)。一個(gè)受試者只能接受一個(gè)劑量的試驗(yàn)。首先進(jìn)行單次給藥安全性考查，是否需要多次給藥，次數(shù)應(yīng)依據(jù)該藥特性和療程等因素確定。

確定不良事件與藥物是否存在因果關(guān)系，可從以下幾方面進(jìn)行分析。用藥與出現(xiàn)不良事件的時(shí)間關(guān)系及是否具有量效關(guān)系；停藥后不良事件是否有所緩解；或在嚴(yán)密觀察并確保安全的情況下，重復(fù)給藥時(shí)不良事件是否再次出現(xiàn)等。對(duì)于試驗(yàn)中出現(xiàn)的不良事件應(yīng)認(rèn)真分析，仔細(xì)鑒別。必要時(shí)做相應(yīng)的保護(hù)處理。在試驗(yàn)中出現(xiàn)的任何異常癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果或其他特殊檢查結(jié)果都應(yīng)隨訪。

按照試驗(yàn)方案，制訂周密的病例報(bào)告表，逐項(xiàng)詳細(xì)記錄。對(duì)于自覺癥狀的描述應(yīng)當(dāng)客觀，切勿誘導(dǎo)或暗示。對(duì)于所規(guī)定的客觀指標(biāo)，應(yīng)當(dāng)按方案規(guī)定的時(shí)間和方法進(jìn)行檢查，若有異常應(yīng)當(dāng)反復(fù)檢測(cè)再予確定。

根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果客觀而詳細(xì)地進(jìn)行總結(jié)，對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，確定臨床給藥的安全范圍，提出Ⅱ期臨床試驗(yàn)給藥方案的建議，并作出正式書面報(bào)告。

為治療作用探索階段，研究對(duì)目標(biāo)適應(yīng)證的作用，對(duì)新藥有效性及安全性作出初步評(píng)價(jià)，為后續(xù)研究估計(jì)給藥方案，推薦臨床用藥劑量，為療效確證研究的設(shè)計(jì)、終點(diǎn)、方法學(xué)提供依據(jù)。

1）遵循隨機(jī)盲法對(duì)照原則，進(jìn)行臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。試驗(yàn)組與對(duì)照組例數(shù)均等。試驗(yàn)組例數(shù)不少于100例，主要病證不小于60例。采取多中心臨床試驗(yàn)，每個(gè)中心所觀察的例數(shù)不少于20例。

2）對(duì)罕見或特殊病種可說明具體情況，申請(qǐng)減少試驗(yàn)例數(shù)。

3）對(duì)受試者要嚴(yán)格控制可變因素，保證不附加治療方案范圍以外的任何治療因素。應(yīng)對(duì)受試者進(jìn)行依從性監(jiān)督。

4）觀察的療程應(yīng)根據(jù)病癥的具體情況而定，凡有現(xiàn)行公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)者，均按其規(guī)定執(zhí)行若無統(tǒng)一規(guī)定，應(yīng)根據(jù)具體情況制訂。對(duì)于某些病癥應(yīng)進(jìn)行停藥后的隨訪觀察。

5）八類新藥原則上按原劑型的功能主治進(jìn)行臨床試驗(yàn)，主治范圍不得隨意擴(kuò)大或縮小。如有特殊情況確需調(diào)整功能主治，應(yīng)在申報(bào)臨床試驗(yàn)時(shí)提出申請(qǐng)，說明理由，經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)實(shí)行。

臨床方案由申辦者和研究者共同商定。必須由有經(jīng)驗(yàn)的合格醫(yī)師及相關(guān)學(xué)科的專業(yè)技術(shù)人員根據(jù)中醫(yī)藥理論，結(jié)合臨床實(shí)際進(jìn)行設(shè)計(jì)。

1）臨床試驗(yàn)單位：臨床試驗(yàn)必須在國家食品藥品監(jiān)督管理總局確定的藥品臨床試驗(yàn)基地中選擇臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)和承擔(dān)單位，并經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理總局核準(zhǔn)。如需要增加承擔(dān)單位或因特殊需要在藥品臨床試驗(yàn)基地以外的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，須按程序另行申請(qǐng)并獲得批準(zhǔn)。

2）病例選擇：臨床試驗(yàn)中中醫(yī)病癥、證候?yàn)檠芯繉?duì)象時(shí)，應(yīng)明確相應(yīng)的西醫(yī)疾病診斷以西醫(yī)病名為研究對(duì)象時(shí)，應(yīng)明確相應(yīng)的中醫(yī)病癥診斷。根據(jù)新藥的功能制訂嚴(yán)格的病名診斷、證候診斷標(biāo)準(zhǔn)，要突出中醫(yī)辨證特色。

A.病名診斷、證候診斷標(biāo)準(zhǔn)：應(yīng)遵照現(xiàn)行公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行，若無公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)參照國內(nèi)外文獻(xiàn)制定。

B.納入標(biāo)準(zhǔn)：必須符合病名診斷和證候診斷標(biāo)準(zhǔn)，辨病與辨證相結(jié)合。受試者年齡范圍一般為18～65歲，兒童或者老年病用藥另定。根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康模煽紤]病型、病期、病情程度、病程等因素具體制訂。

C.排除標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康模煽紤]以下因素具體制訂，如年齡、合并癥、婦女特殊生理期、病因、病型、病期、病期程度、病程、既往病史、過敏史、生活史、治療史和鑒別診斷等方面的要求。

D.病例的剔除和脫落：納入后發(fā)現(xiàn)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病例，需予剔除；受試者依從性差、發(fā)生嚴(yán)重不良事件、發(fā)生并發(fā)癥或特殊生理辯護(hù)不宜繼續(xù)接受試驗(yàn)、盲法試驗(yàn)中被破盲的個(gè)別病例和自行退出者等均為脫落病例；統(tǒng)計(jì)分析時(shí)應(yīng)結(jié)合實(shí)際情況處理，如發(fā)生不良反應(yīng)者應(yīng)計(jì)入不良反應(yīng)的統(tǒng)計(jì)；因無效而自行脫落者應(yīng)進(jìn)入療效分析；不能完成整個(gè)療程者，是否判為脫落，應(yīng)按試驗(yàn)方案中的規(guī)定處理。

3）給藥方案：臨床試驗(yàn)的給藥劑量、次數(shù)、療程和有關(guān)合并用藥等，可根據(jù)藥效試驗(yàn)及臨床實(shí)際情況或Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，在保證安全的前提下予以確定。若需要2個(gè)或者2個(gè)以上給藥方案時(shí)，臨床試驗(yàn)例數(shù)須符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。

4）試驗(yàn)方法：臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)遵循對(duì)照、隨機(jī)和盲法的原則。

A.對(duì)照原則：為了觀察藥效，避免或減少由于干擾因素所造成的誤差，必須采取對(duì)照的方法。對(duì)照方法，應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康倪x用適宜的對(duì)照方法。如隨機(jī)平行對(duì)照試驗(yàn)等。

對(duì)照用藥，應(yīng)用已知有效藥物為對(duì)照藥，對(duì)照藥物可按國家標(biāo)準(zhǔn)所收載的同類病癥藥擇優(yōu)選用。若用西醫(yī)病名時(shí)，可選用已知有效中藥或化學(xué)藥對(duì)照。必要時(shí)可采用安慰劑對(duì)照。四類新藥應(yīng)以原劑型藥為對(duì)照藥。五類新藥應(yīng)以同類有效藥為對(duì)照藥。

B.隨機(jī)原則：試驗(yàn)組與對(duì)照組的分配，應(yīng)采用隨機(jī)分組的方法。隨機(jī)的方法可采用分層隨機(jī)、區(qū)組隨機(jī)和完全隨機(jī)等。

C.盲法原則：在盲法試驗(yàn)時(shí)應(yīng)規(guī)定設(shè)盲的方法，破盲的條件、時(shí)間和程序等具體內(nèi)容。Ⅱ期臨床試驗(yàn)原則上實(shí)行雙盲，若無法實(shí)行應(yīng)陳述理由。

5）療效判斷

A.應(yīng)按現(xiàn)行公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。若無公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)制訂合理的療效標(biāo)準(zhǔn)。綜合療效評(píng)定一般分為臨床痊愈、顯效、進(jìn)步和無效四級(jí)。注重顯效以上的統(tǒng)計(jì)。若為特殊病種可根據(jù)不同病種分別制訂相應(yīng)的療效等級(jí)。若無臨床痊愈可能，則分為臨床控制、顯效、進(jìn)步和無效四級(jí)。抗腫瘤藥，其近期療效可分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定和進(jìn)展四級(jí)，以完全緩解、部分緩解為有效。

B.療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)須重視規(guī)定療效評(píng)定指標(biāo)參數(shù)。療效評(píng)定應(yīng)包括中醫(yī)證候、客觀檢測(cè)指標(biāo)等內(nèi)容。

C.對(duì)于受試的每個(gè)病例都應(yīng)嚴(yán)格地按照療效標(biāo)準(zhǔn)分別加以判定。在任何情況下都不能任意降低或提高標(biāo)準(zhǔn)。

6）不良反應(yīng)觀察：應(yīng)結(jié)合藥物成分特點(diǎn)，設(shè)計(jì)嚴(yán)密的不良反應(yīng)觀察方案（包括客觀安全性指標(biāo)）；試驗(yàn)中須密切觀察和記錄各種不良反應(yīng)（包括癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查），分析原因，作出判斷。統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生率。對(duì)不良反應(yīng)須認(rèn)真處理，并詳細(xì)記錄處理經(jīng)過及結(jié)果。臨床試驗(yàn)期間若發(fā)生嚴(yán)重不良事件，承擔(dān)臨床試驗(yàn)的單位須立即采取必要措施保護(hù)受試者安全，并在24小時(shí)內(nèi)向當(dāng)?shù)厥〖?jí)藥品監(jiān)督管理部門和國家食品藥品監(jiān)督管理總局報(bào)告。

按照試驗(yàn)方案，制訂周密的病例報(bào)告表，逐項(xiàng)詳細(xì)記錄。對(duì)于自覺癥狀的描述應(yīng)當(dāng)客觀，切勿誘導(dǎo)或暗示，對(duì)于所規(guī)定的客觀指標(biāo)，應(yīng)當(dāng)按方案規(guī)定的時(shí)間和方法進(jìn)行檢查。

（1）主要內(nèi)容和意義：為治療作用確定研究，說明或確定療效，對(duì)安全性的描述，為利益/風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系評(píng)價(jià)，提供足夠依據(jù)以支持注冊(cè)，確定劑量-效應(yīng)關(guān)系。

（2）基本要求

1）臨床試驗(yàn)應(yīng)進(jìn)行多中心臨床試驗(yàn)，所需病例數(shù)要符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，試驗(yàn)組一般不少于300例，主要病證不少于100例。臨床試驗(yàn)應(yīng)合理設(shè)置對(duì)照組，對(duì)照組例數(shù)不少于治療組例數(shù)的1/30，每個(gè)中心的病例數(shù)不得少于20例。

2）罕見或特殊病種可說明具體情況，申請(qǐng)減少試驗(yàn)例數(shù)。

3）對(duì)受試者要嚴(yán)格控制可變因素，保證不附加治療方案范圍以外的任何治療因素。應(yīng)注意加強(qiáng)對(duì)受試者進(jìn)行依從性監(jiān)督。

4）觀察的療程應(yīng)根據(jù)病證的具體情況而定，凡有現(xiàn)行公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)者，均應(yīng)按其規(guī)定執(zhí)行若無統(tǒng)一規(guī)定，應(yīng)根據(jù)具體情況制訂。對(duì)于某些病證應(yīng)進(jìn)行停藥后的隨訪觀察。

（3）試驗(yàn)設(shè)計(jì)

1）臨床試驗(yàn)單位：臨床試驗(yàn)必須在國家食品藥品監(jiān)督管理總局確定的藥品臨床試驗(yàn)基地中選擇臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)和承擔(dān)單位，并經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理總局核準(zhǔn)。如需增加承擔(dān)單位或特殊需要在藥品臨床試驗(yàn)基地以外的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，須按程序另行申請(qǐng)并獲得批準(zhǔn)。

2）病例選擇：參照Ⅱ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，在原診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上根據(jù)本期試驗(yàn)?zāi)康模暰唧w情況適當(dāng)擴(kuò)大受試對(duì)象（如年齡、病期、合并癥等）范圍。擴(kuò)大受試對(duì)象觀察，應(yīng)設(shè)計(jì)合理的方案，試驗(yàn)例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。

3）給藥方案：探索在不同人群中的給藥方案，試驗(yàn)方案可設(shè)計(jì)不同的用藥劑量、次數(shù)和療程。臨床試驗(yàn)的用藥劑量可根據(jù)藥效試驗(yàn)及臨床實(shí)際情況，依據(jù)Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，在保證安全的前提下，予以確定。

4）試驗(yàn)方法：依據(jù)Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，設(shè)計(jì)Ⅲ期臨床試驗(yàn)方案。臨床試驗(yàn)應(yīng)遵循對(duì)照隨機(jī)的原則，視需要可采取盲法或開放試驗(yàn)。

5）療效判斷

A.應(yīng)按現(xiàn)行公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。若無公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)制訂合理的療效標(biāo)準(zhǔn)。綜合療效評(píng)定一般分為臨床痊愈、顯效、進(jìn)步和無效四級(jí)。注重顯效以上的統(tǒng)計(jì)。若為特殊病種可根據(jù)不同病種分別制訂相應(yīng)的療效等級(jí)。若無臨床痊愈可能，則分為臨床控制、顯效、進(jìn)步和無效四級(jí)。抗腫瘤藥，其近期療效可分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定和進(jìn)展四級(jí)，以完全緩解、部分緩解為有效。

B.療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)須重視規(guī)定療效評(píng)定指標(biāo)參數(shù)。療效評(píng)定應(yīng)包括中醫(yī)證候、客觀檢測(cè)指標(biāo)等內(nèi)容。

C.對(duì)于受試的每個(gè)病例都應(yīng)嚴(yán)格按照療效標(biāo)準(zhǔn)分別加以判定。在任何情況下都不能任意降低或提高標(biāo)準(zhǔn)。

6）不良反應(yīng)觀察：應(yīng)結(jié)合藥物成分特點(diǎn)，設(shè)計(jì)嚴(yán)密的不良反應(yīng)觀察方案（包括客觀安全性指標(biāo)）；試驗(yàn)中須密切觀察和記錄各種不良反應(yīng)（包括癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查），分析原因，作出判斷。統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生率。對(duì)不良反應(yīng)須認(rèn)真處理，并詳細(xì)記錄處理經(jīng)過及結(jié)果。臨床試驗(yàn)期間若發(fā)生嚴(yán)重不良事件，承擔(dān)臨床試驗(yàn)的單位須立即采取必要措施保護(hù)受試者安全，并在24小時(shí)內(nèi)向當(dāng)?shù)厥〖?jí)藥品監(jiān)督管理部門和國家食品藥品監(jiān)督管理總局報(bào)告。

（4）觀察和記錄：按照試驗(yàn)方案，制訂周密的病例報(bào)告表，逐項(xiàng)詳細(xì)記錄。對(duì)于自覺癥狀的描述應(yīng)當(dāng)客觀，切勿誘導(dǎo)或暗示，對(duì)于所規(guī)定的客觀指標(biāo)，應(yīng)當(dāng)按方案規(guī)定的時(shí)間和方法進(jìn)行檢查

（1）主要內(nèi)容和意義：為臨床應(yīng)用研究，改進(jìn)對(duì)藥物在普通人群、特殊人群和（或）環(huán)境中的利益/風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的認(rèn)識(shí)，確定較少的不良反應(yīng)，改進(jìn)劑量推薦。

（2）試驗(yàn)設(shè)計(jì)

1）本期的病例選擇、療效標(biāo)準(zhǔn)、臨床總結(jié)等與Ⅲ期臨床試驗(yàn)的要求基本相同。一般可不設(shè)對(duì)照組。

2）對(duì)于療效的觀察，應(yīng)包括考查新藥遠(yuǎn)期療效。

3）對(duì)于不良反應(yīng)、禁忌、注意等考查，應(yīng)詳細(xì)記錄不良反應(yīng)的表現(xiàn)（包括癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查等），并統(tǒng)計(jì)發(fā)生率。

4）觀察例數(shù)：新藥試生產(chǎn)期間的臨床試驗(yàn)單位不少于30個(gè)，病例數(shù)不少于2000例。罕見或特殊病種可說明具體情況，申請(qǐng)減少試驗(yàn)例數(shù)。

臨床試驗(yàn)必須設(shè)立對(duì)照組，以比較新藥與對(duì)照藥物的治療結(jié)果有無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。只有設(shè)立對(duì)照組才能評(píng)價(jià)兩藥之間的差別是否為假陽性誤差，以及誤差的顯著性范圍。對(duì)照藥物可以是陽性對(duì)照藥，也可以是安慰劑。用于證實(shí)研究藥物對(duì)某種疾病具有優(yōu)于其他藥的優(yōu)勢(shì)時(shí)，選用陽性藥，通常是對(duì)這種適應(yīng)證公認(rèn)的最有效藥物。為了確定試驗(yàn)藥物是否有肯定治療作用時(shí)，宜選用安慰劑作對(duì)照。應(yīng)用安慰劑在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中作陰性對(duì)照，可以主觀期望所造成的偏倚；在有陽性對(duì)照時(shí)，同時(shí)設(shè)安慰劑對(duì)照有監(jiān)察測(cè)試方法靈敏度的作用；排除受試者精神因素在藥物治療中的作用；排除疾病本身的自然進(jìn)展的影響，分離出由于試驗(yàn)藥物引起的真正的不良反應(yīng)；能夠直接度量試驗(yàn)藥和安慰劑的療效和安全性上的差異，以較小的樣本量得出結(jié)論。針對(duì)中藥新藥臨床試驗(yàn)選擇對(duì)照藥的原則，現(xiàn)階段建議參照ICH-E10中三組研究方法（three-arm-study），即陽性藥、安慰劑、試驗(yàn)藥三組，是一種具有多種優(yōu)越性的研究設(shè)計(jì)，尤其是針對(duì)易受心理暗示類的疾病。

臨床對(duì)照試驗(yàn)中各組病例的分配必須實(shí)行隨機(jī)化，目的是排除分配誤差。可采用的隨機(jī)化方法包括隨機(jī)數(shù)字表法、區(qū)組隨機(jī)化等，試驗(yàn)組與對(duì)照組病例比例可以根據(jù)實(shí)際情況按1∶1或2∶1分配。

盲法可根據(jù)參加試驗(yàn)的各方人員的知情情況而分為單盲試驗(yàn)、雙盲試驗(yàn)，有時(shí)還需要采用三盲試驗(yàn)。單盲試驗(yàn)時(shí)受試者和研究者一方不知道所接受的治療，可能存在醫(yī)務(wù)人員的主觀偏倚；雙盲試驗(yàn)是參加試驗(yàn)的受試者或研究者雙方均不知研究對(duì)象接受的是研究藥或?qū)φ账帲珜?duì)于抗腫瘤藥物，往往毒副作用較為明顯，盲法試驗(yàn)并不易實(shí)現(xiàn)，有時(shí)對(duì)研究人員和有關(guān)人員也加盲，可以改善盲法，成為三盲試驗(yàn)。

患者是否按規(guī)定要求接受藥物直接影響試驗(yàn)結(jié)果，應(yīng)該盡量使方案方便易行，盡量選用住院患者，這樣的患者依從性較好。

臨床研究各期的目的不同，要求病例數(shù)也不同。一般來說，增大樣本后得到的結(jié)果更可靠，但同時(shí)也增加了試驗(yàn)的成本和時(shí)間，應(yīng)該根據(jù)試驗(yàn)需要和顯著性水平，按照統(tǒng)計(jì)學(xué)要求估算試驗(yàn)例數(shù)。考慮到試驗(yàn)中受試者因各種原因的退出，實(shí)際入選的病例數(shù)還需增加對(duì)于某些對(duì)療效估計(jì)難以確定的藥物試驗(yàn)，可以邊積累病例邊進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，直到達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，即可停止試驗(yàn)。

給藥方法與療程的設(shè)計(jì)應(yīng)以藥代動(dòng)力學(xué)研究的結(jié)果作為理論基礎(chǔ)。

我國新藥采用4級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，包括痊愈、顯效、進(jìn)步、無效，以痊愈+顯效病例數(shù)計(jì)算有效率。抗腫瘤藥物的評(píng)價(jià)常用世界衛(wèi)生組織（WHO）療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)或?qū)嶓w瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST），包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD）。試驗(yàn)中所有不良反應(yīng)都應(yīng)記錄，抗腫瘤藥物一般采用WHO及NCI的藥物毒性5級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。由研究者作出不良反應(yīng)是否與試驗(yàn)藥物有關(guān)的評(píng)價(jià)，按5級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定：1級(jí)——與藥物有關(guān)；2級(jí)——很可能與藥物有關(guān)；3級(jí)——可能與藥物有關(guān)；4級(jí)——可能與藥物無關(guān)；5級(jí)——與藥物無關(guān)以1級(jí)+ 2級(jí)+ 3級(jí)的病例數(shù)計(jì)算不良反應(yīng)率。

按照國際規(guī)定SAE包括：死亡，威脅生命，致殘或喪失部分生化能力，需要住院治療，延長(zhǎng)住院事件，導(dǎo)致先天畸形。一經(jīng)發(fā)現(xiàn)必須在24小時(shí)內(nèi)報(bào)告主要研究者、監(jiān)察員和申辦單位。按照我國GCP規(guī)定，還應(yīng)立即報(bào)告當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理局和衛(wèi)生行政領(lǐng)導(dǎo)部位。

在臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和分析中，統(tǒng)計(jì)學(xué)起著必不可少的重要作用。藥物的評(píng)價(jià)不能從單一病例的現(xiàn)象中獲得，需要統(tǒng)計(jì)學(xué)資料來證明。統(tǒng)計(jì)學(xué)可以通過仔細(xì)制訂試驗(yàn)計(jì)劃來提高數(shù)據(jù)質(zhì)量，從而使試驗(yàn)的效率大大提高，并且從所研究問題的大量數(shù)據(jù)中得出相對(duì)客觀的結(jié)論。如果在試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段不仔細(xì)考慮統(tǒng)計(jì)原則，無論如何對(duì)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，都得不到完滿可靠的結(jié)論。試驗(yàn)方案的統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)包括試驗(yàn)設(shè)計(jì)、樣本大小的確定和為避免偏差而采用的技術(shù)。

臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告是新藥審評(píng)時(shí)的主要依據(jù)，因此臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告的撰寫，關(guān)系整個(gè)臨床研究的成敗。臨床試驗(yàn)結(jié)束后，各臨床試驗(yàn)中心要撰寫分總結(jié)報(bào)告，由臨床負(fù)責(zé)單位撰寫出總結(jié)報(bào)告。報(bào)告中要系統(tǒng)描述新藥的有效性和安全性，并與對(duì)照藥對(duì)比分析。在總結(jié)報(bào)告的討論中應(yīng)當(dāng)根據(jù)本次試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)新藥的功能主治、適用范圍、給藥方案、療程療效、安全性、不良反應(yīng)（包括處理方法）、禁忌和注意等作出結(jié)論。并根據(jù)其臨床意義及數(shù)理統(tǒng)計(jì)結(jié)果，對(duì)新藥的特點(diǎn)作出客觀評(píng)價(jià)。臨床試驗(yàn)總結(jié)必須突出中醫(yī)藥特色，客觀、全面、準(zhǔn)確地反映全部試驗(yàn)過程和結(jié)果。論據(jù)要充分，論證要有邏輯性，需經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，文字要簡(jiǎn)練，結(jié)論要準(zhǔn)確。總結(jié)報(bào)告的主要內(nèi)容應(yīng)包括：題目，摘要，目的，病例選擇，試驗(yàn)方法，療效判斷，一般資料，試驗(yàn)結(jié)果，典型病例，對(duì)剔除、脫落或發(fā)生嚴(yán)重不良事件病例的分析和說明，討論、療效和安全性結(jié)論。最后列出試驗(yàn)設(shè)計(jì)者、臨床總結(jié)者和各臨床責(zé)任人員的姓名、專業(yè)、職稱及課題主要研究者簽字、日期，各臨床試驗(yàn)單位蓋章等。

根據(jù)藥物組方明確定位，即確定是治療藥還是輔助治療藥，分清治療的主要作用和次要作用，一個(gè)藥物一般不能既是治療藥（抗癌）又是輔助藥。考查指標(biāo)應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康牡膶?duì)應(yīng)確定。具體病證的臨床試驗(yàn)技術(shù)要求參照2002年《中藥新藥臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》。

西醫(yī)抗癌藥以腫瘤緩解為目的，一般都具有一定的毒性。由于中醫(yī)藥在治療腫瘤時(shí)的側(cè)重面不同，新藥審評(píng)時(shí)規(guī)定分為抗癌藥、抗癌輔助用藥、癥狀改善用藥3種：

也稱抗腫瘤治療藥，與西藥抗癌要有相同的目的，在臨床上要達(dá)到腫瘤縮小即緩解。目前認(rèn)為PR + CR達(dá)8%以上可以稱做抗癌中藥。此外，近年來，腫瘤的持續(xù)穩(wěn)定或生存期的延長(zhǎng)也已成為了腫瘤治療用藥的重要評(píng)價(jià)指標(biāo)。

即沒有明顯的腫瘤殺傷作用，但凡具有如下一種作用都屬于抗癌輔助：增效作用，即在不影響腫瘤治療療效的前提下，降低放療或化療的毒副反應(yīng)。

改善腫瘤自身發(fā)生、發(fā)展過程中所伴隨的癥狀。

抗腫瘤藥和放化療增效藥，應(yīng)以對(duì)照藥物的抗腫瘤療效情況為基礎(chǔ)，根據(jù)生物統(tǒng)計(jì)學(xué)原則計(jì)算病例數(shù)目；在改善癥狀用藥中，要求腫瘤患者具有該癥狀就可納入（如白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降、疼痛等），病種應(yīng)相對(duì)集中，治療組與對(duì)照組應(yīng)相等。抗腫瘤藥和放化療增效藥，治療組的單病種（帶瘤）不應(yīng)少于100例。總的原則是按臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)完成試驗(yàn)，不要局限于最低病例數(shù)。

放化療輔助藥應(yīng)與放化療周期基本相同，其療程應(yīng)與放化療療程同步，為客觀說明問題，一般化療不少于2個(gè)小周期（42～56天）。止痛、升血象等改善癥狀藥應(yīng)根據(jù)藥物作用機(jī)制和有效劑量視情況而定。應(yīng)該以試驗(yàn)?zāi)康亩ǎ皇歉鶕?jù)疾病而定。腫瘤治療用藥原則是觀察期不少于6周，以便對(duì)療效作出恰當(dāng)評(píng)價(jià)，療效判定應(yīng)按照世界衛(wèi)生組織（WHO）腫瘤療效標(biāo)準(zhǔn)判定。

中醫(yī)腫瘤藥的證候研究應(yīng)注意分清主癥、次癥，特別是證候中應(yīng)結(jié)合該疾病的主要癥狀。由于腫瘤患者的西醫(yī)治療常會(huì)給腫瘤患者產(chǎn)生一些損傷而導(dǎo)致一些中醫(yī)證候的產(chǎn)生如手術(shù)后的氣血虧損、化療后的脾胃虛弱、放療后的熱毒傷陰等，因而這些輔助用藥可以稱為預(yù)防用藥，是針對(duì)損傷的用藥，通過用藥來減少這些證候的出現(xiàn)。

抗腫瘤藥的不良反應(yīng)和放化療減毒反應(yīng)均可以WHO制定的“抗癌藥物急性亞急性毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)”作為參考，但在與放化療同時(shí)應(yīng)用時(shí)，應(yīng)注意把放化療藥產(chǎn)生的毒性與觀察藥的不良反應(yīng)予以區(qū)分。

中成藥有兩個(gè)基本特點(diǎn)，一是藥物組成的固定化，這包括了組分與劑量的固定，二是用藥人群的群體化。中成藥與傳統(tǒng)的中藥湯劑進(jìn)行比較：首先，在處方組成的中醫(yī)理論應(yīng)用上，中藥湯劑靈活且多是理法在前、方藥在后，而中成藥藥味組成及劑量固定，中醫(yī)藥理論為復(fù)方的處方組成及其適應(yīng)證、劑量確定提供重要的線索，并接受臨床試驗(yàn)的檢驗(yàn)。其次在辨證論治上，中藥湯劑易于個(gè)體化辨證，既能考慮病的基本病機(jī)，也能考慮因人、因時(shí)、因地的因素，能考慮證的動(dòng)態(tài)變化；而中成藥主要是考慮疾病的基本病機(jī)（大復(fù)方者除外），不易估計(jì)兼證，多以固定的用法用量在規(guī)定的療程內(nèi)服用，無法應(yīng)對(duì)證的動(dòng)態(tài)變化；第三，在用藥對(duì)象上，中藥湯劑為個(gè)體，中成藥為群體；第四，在提取過程上，中藥湯劑多為水煎提取，而中成藥多結(jié)合中藥化學(xué)研究進(jìn)展選擇提取工藝，常采用新技術(shù)、新設(shè)備；第五，在制劑因素上，中藥湯劑較少考慮，中成藥必須充分考慮，因藥味的多少和劑型的選擇有關(guān)聯(lián)（大蜜丸除外）；第六，在質(zhì)量控制上，中藥湯劑相對(duì)寬松，而中成藥非常嚴(yán)格。

從中成藥的特色就可以看出其優(yōu)勢(shì)所在，如方便服用，質(zhì)量控制相對(duì)嚴(yán)格，從理論上講療效可以重復(fù)，且可以通過臨床試驗(yàn)檢驗(yàn)并發(fā)展中醫(yī)藥理論；但其劣勢(shì)也明顯存在，中醫(yī)藥臨床療效的關(guān)鍵在于辨證施治，臨證加減，中成藥的缺陷是無法跟蹤證候的轉(zhuǎn)化，無法進(jìn)行個(gè)體化治療。如雖也辨證論治，但只能根據(jù)疾病的主要病機(jī)來辨，不易顧及兼證，難以因人、因時(shí)、因地制宜，所以對(duì)群體用藥的有效性認(rèn)識(shí)不夠，不能做到隨證加減，所以對(duì)長(zhǎng)期運(yùn)用的安全性認(rèn)識(shí)不夠，因而中成藥從它誕生之日起，就存在著無法克服的先天不足，它雖然與中醫(yī)藥理論密不可分，但與中藥湯劑相比，其對(duì)中醫(yī)特色的反映是有局限性的。基于以上原因，人們對(duì)中成藥也就不必求全責(zé)備，更不能簡(jiǎn)單化將中成藥斥之為“西化”的產(chǎn)物。事實(shí)上，中成藥與中藥湯劑是中藥的不同運(yùn)用形式，各有優(yōu)勢(shì)，兩者應(yīng)互為補(bǔ)充，長(zhǎng)期共存。

中藥新藥來源于臨床經(jīng)驗(yàn)，在進(jìn)入法定的中藥新藥臨床試驗(yàn)之前，不少中藥新藥的處方已經(jīng)過人體應(yīng)用，這種有限的、不確定的人體應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，可為臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供基本的參考資料。而西藥新藥通常是經(jīng)過藥理實(shí)驗(yàn)篩選發(fā)現(xiàn)，化學(xué)藥的開發(fā)立項(xiàng)大多根植于實(shí)驗(yàn)室研究。

中藥新藥臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)理論體系，體現(xiàn)了從整體出發(fā)的“辨證論治”思想。與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論體系不同，在證候診斷、證候療效判定方面標(biāo)準(zhǔn)化、客觀化、規(guī)范化程度上，有待于進(jìn)一步提高。如觀測(cè)指標(biāo)很多是定性的，多屬受試者的自我感受。而西藥新藥臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)理論體系，是現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)理論體系，在疾病的病因病理、診斷標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)指標(biāo)、檢驗(yàn)方法等方面有比較一致的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范。如觀測(cè)指標(biāo)很多是計(jì)量分析。

西藥新藥的化學(xué)成分，可測(cè)得需要濃度，因此可進(jìn)行生物利用度及藥代動(dòng)力學(xué)研究。西藥新藥在疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)上，常常明確一致，易于臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)化。而中藥新藥除特殊情況（如單一成分）可測(cè)得血藥濃度外，對(duì)復(fù)方進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究非常困難。在證候診斷學(xué)方面，由于臨床證候的復(fù)雜性和中藥組方多樣性，造成了臨床試驗(yàn)的合理性和標(biāo)準(zhǔn)化、客觀化、規(guī)范化不相一致。在劑型和使用劑量等方面，制作合格的安慰劑、設(shè)盲等也存在諸多問題。

在評(píng)價(jià)西藥新藥的療效方面，通常存在“金標(biāo)準(zhǔn)”。而重要新藥的療效評(píng)價(jià)目前尚缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，如證候療效評(píng)價(jià)。中醫(yī)藥重視通過臟腑、經(jīng)絡(luò)、氣血整體功能的調(diào)節(jié)，建立機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，維持機(jī)體功能活動(dòng)的秩序，從而提高機(jī)體對(duì)外環(huán)境的適應(yīng)力。因此，療效的評(píng)價(jià)指標(biāo)——充分考慮“軟指標(biāo)”，制訂半定量化評(píng)價(jià)方案，規(guī)定主要的療效評(píng)定指標(biāo)參數(shù)，對(duì)有效性評(píng)價(jià)存在著重要意義。

中藥新藥的臨床研究與中醫(yī)藥學(xué)自身發(fā)展和特點(diǎn)是分不開的。腫瘤中藥新藥臨床試驗(yàn)應(yīng)符合中藥新藥臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)。中醫(yī)臨床實(shí)踐經(jīng)歷了臨床個(gè)案總結(jié)、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、臨床回顧總結(jié)、臨床對(duì)照試驗(yàn)、臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)等發(fā)展過程。

回顧過去20余年完成臨床試驗(yàn)申報(bào)生產(chǎn)的品種，腫瘤中藥新藥臨床試驗(yàn)絕大多數(shù)是采用病證結(jié)合的方式進(jìn)行。中醫(yī)證候是其特色，病癥結(jié)合，量化分級(jí)，病證結(jié)合模式成為近年來中藥新藥有效性評(píng)價(jià)中最常規(guī)的設(shè)計(jì)方式與方法。而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的病與中醫(yī)證的“一病一證”結(jié)合模式是最具可操作性的模式，其優(yōu)勢(shì)在于一病一證使中藥新藥臨床試驗(yàn)科學(xué)、可量化、易于評(píng)價(jià)和規(guī)范，易于指導(dǎo)臨床用藥。國家相關(guān)的法規(guī)和技術(shù)要求的陸續(xù)出臺(tái)在推動(dòng)病證結(jié)合方面有十分重要的作用。腫瘤中藥新藥臨床試驗(yàn)疾病主要集中在肺癌、消化道腫瘤、乳腺癌、婦科腫瘤等常見腫瘤，證型也主要集中在氣虛、脾腎兩虛等常見腫瘤證型上目前評(píng)估病證結(jié)合的臨床試驗(yàn)?zāi)Ｊ綄?duì)中藥新藥研發(fā)整體趨勢(shì)的影響是較困難的，但病證結(jié)合的模式也是存在不足的。

在2002年出版的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》（試行）中有這樣的表述：“病證結(jié)合是中醫(yī)臨床診療的基本模式……無論適應(yīng)病癥以病為主體或?qū)ΠY處理的中藥新藥，在臨床研究過程中都必須妥善處理好證與病的關(guān)系。只有這樣，才能科學(xué)地評(píng)價(jià)其安全性與有效性。”書中還指出：“對(duì)于以病統(tǒng)證的新藥研究對(duì)象，應(yīng)采用辨病和辨證相結(jié)合的方法，在明確疾病診斷的前提下，結(jié)合新藥功能主治，選擇適應(yīng)證候。對(duì)于以證統(tǒng)病的新藥研究對(duì)象應(yīng)當(dāng)確定可以反映同一證候特點(diǎn)的不同疾病。”該書所列的中藥新藥治療中醫(yī)證的13個(gè)臨床指導(dǎo)原則中，所有的納入病例標(biāo)準(zhǔn)均有疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)規(guī)定。由此可見，“病證結(jié)合應(yīng)當(dāng)是中藥新藥臨床試驗(yàn)的一個(gè)顯著而最為主要的特點(diǎn)。“以病統(tǒng)證”也好，“以證統(tǒng)病”也好，均屬“病證結(jié)合”，只是兩者在臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)及具體實(shí)施上有所區(qū)別。

中藥新藥臨床試驗(yàn)是以傳統(tǒng)中藥復(fù)方為主，多屬常見適應(yīng)證，臨床試驗(yàn)多采用驗(yàn)證性的理念進(jìn)行臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與實(shí)施，這類品種研發(fā)思路的特點(diǎn)是保持和突出了中醫(yī)藥的特色，其非臨床研究和早期的臨床研究部分也被中醫(yī)理論所代替。已經(jīng)上市的腫瘤中藥新藥中主要以三類新藥為多。

中醫(yī)藥治療腫瘤與其特色相一致，是在整體觀念指導(dǎo)下進(jìn)行辨證論治，長(zhǎng)于調(diào)控人體陰陽平衡，扶正固本，增強(qiáng)患者抗病能力和免疫功能，是通過藥物君、臣、佐、使的配伍，達(dá)到方劑整體的綜合效應(yīng)。但臨床上中藥抗癌作用較緩慢，中藥單體及單味中藥或復(fù)方對(duì)腫瘤的針對(duì)性作用與化學(xué)藥物相比，其藥效都相對(duì)緩和，體現(xiàn)為“微效”。然而中藥成分復(fù)雜且復(fù)方具有不同的組合形式，其抗腫瘤機(jī)制表現(xiàn)在諸多方面，體現(xiàn)為“多因”。多因微效是目前中醫(yī)藥治療腫瘤的特點(diǎn)，這種特點(diǎn)體現(xiàn)在腫瘤中藥新藥臨床試驗(yàn)中定位不清，試驗(yàn)?zāi)康牟幻鞔_，難以明確主要療效及次要療效，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)和次要療效指標(biāo)的選擇較困難多因體現(xiàn)在腫瘤中藥新藥臨床療效評(píng)價(jià)方面，療效評(píng)價(jià)指標(biāo)較多，強(qiáng)調(diào)綜合評(píng)價(jià)。

中藥新藥臨床試驗(yàn)的特殊在于它是在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，但由于腫瘤中醫(yī)臨床試驗(yàn)具有成分復(fù)雜、靶點(diǎn)多樣、指導(dǎo)用藥理論獨(dú)特等特點(diǎn)，新藥臨床試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)不足，其臨床研究整體水平是不高的。

依據(jù)陽性對(duì)照藥必須是公認(rèn)安全有效的藥物的原則，中藥有些藥典或部頒標(biāo)準(zhǔn)中收載的品種，陽性對(duì)照藥必須是公認(rèn)安全有效的藥物。事實(shí)上，由于歷史條件、管理欠完善、法制尚不健全等各種因素的原因，有些藥典或部頒標(biāo)準(zhǔn)中收載的品種，缺乏嚴(yán)格的隨機(jī)、盲法、對(duì)照、多中心的臨床試驗(yàn)研究，其對(duì)疾病治療作用的有效性及安全性尚待質(zhì)疑，可能貌似有效，實(shí)則微效甚至無效，等同于安慰劑無異。設(shè)想在藥物臨床試驗(yàn)中，選擇此類藥物用來作為對(duì)照藥，如果是優(yōu)效性檢驗(yàn)，在一定程度上還能說明藥物的“絕對(duì)有效性”；如果是非劣性或等效性檢驗(yàn)，那么受試藥對(duì)疾病的治療效果就難以評(píng)判。陽性藥的選擇應(yīng)充分考慮陽性藥的功能主治、適應(yīng)證、中醫(yī)證候分型等因素，并應(yīng)充分參考以往臨床研究的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，擇優(yōu)選擇公認(rèn)的陽性對(duì)照藥。就陽性藥物的選擇而言，通常在《中華人民共和國藥典》和《部頒標(biāo)準(zhǔn)》收載的中成藥中去尋找和試驗(yàn)藥物功能主治、劑型包裝、用法用量等方面完全一致和基本一致的藥物，但在具體操作時(shí)，我們會(huì)經(jīng)常碰到難于找到和試驗(yàn)藥物功能主治、包裝劑型等各方面完全一致甚至基本一致的藥物，而退而求其次選擇相對(duì)接近的對(duì)照藥。例如一個(gè)驗(yàn)證治療氣血兩虛證的藥物試驗(yàn)，因難于找到合適的對(duì)照藥，只能勉強(qiáng)選用一個(gè)偏重于治療氣虛或血虛證的藥物作對(duì)照。回顧腫瘤新藥Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，這樣的情況比較普遍，如中藥三類新藥生白口服液選取參芪片為陽性對(duì)照藥，觀察該藥對(duì)惡性腫瘤病人放化療所引起的白細(xì)胞減少癥的療效和不良反應(yīng)，同時(shí)觀察其對(duì)改善脾腎兩虛的證候及提高免疫功能的療效，以及對(duì)該藥的有效性及安全性作出評(píng)價(jià)；中藥一類新藥愛康膠囊（成分為人參皂苷Rg3單一成分）也選取參芪片為對(duì)照藥，觀察該藥對(duì)氣虛證及其癥狀的改善作用、對(duì)化療的增效作用、對(duì)化療毒性的影響、對(duì)免疫功能的影響和對(duì)該藥的安全性及不良反應(yīng)；中藥三類新藥正元膠囊（Ⅱ期）同樣選擇參芪片為陽性對(duì)照藥，觀察該藥對(duì)化放療減毒增效的影響、對(duì)腎氣虛癥狀的改善作用和該藥的安全性及不良反應(yīng)。腫瘤的輔助用藥放化療減毒增效藥物和針對(duì)腫瘤出現(xiàn)癥狀用藥升白細(xì)胞的藥物選擇同一種陽性對(duì)照藥，脾腎兩虛證、氣虛證、腎氣虛證的證候是有相當(dāng)大的區(qū)別，“證”不同，摒棄了中醫(yī)學(xué)“辨證論治”這一基本主旨，這種對(duì)受試藥物的證候評(píng)價(jià)難以反映出新藥的有效性。

安慰劑對(duì)照難以實(shí)行雙盲法，中藥氣味顏色難以執(zhí)行盲法。同時(shí)在藥物的雙模擬雙盲設(shè)計(jì)中，由于中藥的自身特點(diǎn)，口感、味道相似的模擬劑制訂難以把握，同時(shí)，增加了服用藥物種類及服藥劑量，降低了臨床依從性。有專家倡導(dǎo)中藥新藥臨床試驗(yàn)以安慰劑作為對(duì)照藥。

Ⅰ期臨床試驗(yàn)是對(duì)新藥進(jìn)行安全性和耐受性的研究，為Ⅱ期臨床試驗(yàn)提供劑量應(yīng)用依據(jù)。中藥成分復(fù)雜，體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)不清。在腫瘤中藥新藥的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，以單次給藥的方式進(jìn)行最大耐受量的試驗(yàn)難度較大。至目前為止，真正能進(jìn)行藥物代謝動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)的藥物寥寥無幾，因?yàn)闆]有藥物代謝動(dòng)力學(xué)結(jié)果的支持，多次給藥的周期和劑量的設(shè)計(jì)只憑單次給藥的結(jié)果，造成前期藥效與毒理學(xué)結(jié)果以及功能主治等依據(jù)不足，較難達(dá)到Ⅰ期臨床試驗(yàn)的試驗(yàn)?zāi)康模蚨荒芎芎玫刂笇?dǎo)Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

雖說中藥的作用方式常用黑箱理論來解釋，但是闡明中藥的體內(nèi)過程，無論是對(duì)于加深對(duì)中藥作用機(jī)制的認(rèn)識(shí)，揭示中藥的奧秘，還是對(duì)于探討中藥與中藥間、中藥與化學(xué)藥物間的相互作用都是非常必要的。目前，有效成分中藥新藥必須進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)研究。從申報(bào)資料反饋的情況看，即便是有效成分，其人體藥代動(dòng)力學(xué)研究與生物等效性研究的難度仍是相當(dāng)大的，以人參皂苷Rg3為例，該藥屬前體藥物，口服后在腸道或體內(nèi)進(jìn)行代謝后的產(chǎn)物才是其主要的藥效物質(zhì)，因此不能僅盯著原形藥物。由于中藥化學(xué)成分的復(fù)雜性和多樣性，機(jī)體狀態(tài)的不可預(yù)測(cè)性，給治療的物質(zhì)基礎(chǔ)研究帶來許多問題，對(duì)純化學(xué)來源的藥物可以分析的方法，還是難以認(rèn)識(shí)中藥作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。

證的規(guī)范化問題未得到很好的解決，證的研究問題就成為中藥臨床試驗(yàn)中遇到的首要難點(diǎn)。證的規(guī)范化問題涉及“證的辨證標(biāo)準(zhǔn)的基本要素與構(gòu)成”以及“證的量化”等方面，前者與證的納入標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)，后者不僅與納入標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)，而且與療前基線可比性及療效判定都有關(guān)。反觀中藥新藥臨床試驗(yàn)，證方面的問題暴露是比較突出的，主要反映在證的診斷標(biāo)準(zhǔn)不嚴(yán)格、證的量化簡(jiǎn)單隨意、證的療效判定帶入主觀色彩等。目前使用的五分計(jì)分法顯然沒有考慮到各證的單一要素在整個(gè)證中的權(quán)重。在臨床試驗(yàn)中，療效觀察者要對(duì)證的評(píng)分作出精確的判斷是困難的，非常容易出現(xiàn)主觀判斷帶來的觀察結(jié)果的偏倚。此種主觀誤差在中藥新藥臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的例子是很多的。此外，這種偏倚還與證的量表本身信度不穩(wěn)定有關(guān)。

目前一般參照有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)量表或根據(jù)專家經(jīng)驗(yàn)，對(duì)試驗(yàn)藥物的效應(yīng)指標(biāo)、特別是主要效應(yīng)指標(biāo)予以量化分級(jí)，而證候?qū)傩灾笜?biāo)（如舌苔、脈象）不在量化分級(jí)。2002年版的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中也未能得到很好的解決。中醫(yī)證候量化難以取得一致的原因在于，各家所提出的證候量化指標(biāo)或方案的敏感性和疾病病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性缺乏深入的研究資料，因而難以說明孰優(yōu)孰劣。然而，最根本的原因在于對(duì)于中醫(yī)辨證證型的確立，以及對(duì)于應(yīng)當(dāng)如何辨證的認(rèn)識(shí)還比較混亂，教科書和科研制訂的標(biāo)準(zhǔn)與臨床實(shí)際情況脫節(jié)缺乏公認(rèn)的證候量化標(biāo)準(zhǔn)影響了證候療效指標(biāo)的參考價(jià)值。簡(jiǎn)單地給予主次癥不同權(quán)重難以客觀量化證候，制訂中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)必須考慮到各指標(biāo)的重要性問題。

中藥新藥臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的證研究方面的問題并不單純是臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)水平不高或者是研究者的誠信問題，還與證的應(yīng)用基礎(chǔ)研究成果對(duì)中藥新藥臨床試驗(yàn)的技術(shù)支撐不夠有關(guān)。如果證的應(yīng)用基礎(chǔ)研究沒有突破，證的研究的難點(diǎn)就難以突破。所幸的是，不少學(xué)者已在此方面進(jìn)行了許多深入的思考與有益的探索。

中醫(yī)證候是Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗(yàn)中重要的觀察指標(biāo)，腫瘤的中醫(yī)證型有量化分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的很少，僅有肝癌和肺癌。腫瘤輔助用藥和針對(duì)腫瘤患者出現(xiàn)癥狀的用藥新藥中，大部分沒有針對(duì)能體現(xiàn)中醫(yī)治療腫瘤特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)的中醫(yī)證候標(biāo)準(zhǔn)，往往參照西醫(yī)的療效標(biāo)準(zhǔn)及統(tǒng)一中藥新藥證候療效標(biāo)準(zhǔn)，如減毒增效類藥物中的大部分參照《中藥新藥治療原發(fā)性支氣管肺癌/肝癌的臨床指導(dǎo)原則》與《中藥新藥治療氣虛證及血虛證的臨床研究指導(dǎo)原則》，升血象的藥物中大部分參考《臨床疾病診斷依據(jù)治愈好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)》與《新藥（西藥）臨床研究指導(dǎo)原則匯編　治療血液病藥物臨床研究指導(dǎo)原則》。這無疑為新藥臨床研究帶來較大的困難。

20多年來，我們遵循西醫(yī)循證醫(yī)學(xué)理論和借鑒國際先進(jìn)的新藥臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合中藥研發(fā)自身特點(diǎn)，陸續(xù)制定了一系列法規(guī)和指導(dǎo)原則，已建立起較為系統(tǒng)的中藥新藥臨床試驗(yàn)和評(píng)價(jià)體系，在新藥臨床研究方面無論在政策和技術(shù)上都取得了顯著成績(jī)。1985年衛(wèi)生部根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》制定頒布了《新藥審批辦法》后，1987年又組織專家編寫了《20個(gè)病證的中藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》，1988年發(fā)布了《29個(gè)病證的新藥（中藥）臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》，此后又陸續(xù)組織編寫了31個(gè)病證的臨床指導(dǎo)試行原則編輯成《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》第一輯、第二輯、第三輯，共包括88個(gè)病證。1999年國家食品藥品監(jiān)督管理局重新修訂頒布了《新藥審批辦法》，其中將新藥臨床研究從原來的Ⅰ～Ⅲ期，修訂為Ⅰ～Ⅳ期，即Ⅰ期為耐受性試驗(yàn)、Ⅱ期為探索性試驗(yàn)、Ⅲ期為驗(yàn)證性試驗(yàn)Ⅳ期為應(yīng)用性試驗(yàn)，與國際新藥臨床試驗(yàn)的分期一致，并在1999年頒布了《中藥新藥研究的技術(shù)要求》，提出了中藥新藥臨床研究的總體要求。1999年9月國家食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)了我國《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》，新藥臨床試驗(yàn)邁入了法制化和規(guī)范化。2002年國家食品藥品監(jiān)督管理局組織專家編寫了《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》，分為總論、各論部分，各論部分列出18個(gè)系統(tǒng)78種病證，其中包括13個(gè)具體中醫(yī)證候的指導(dǎo)原則。這其中包括了腫瘤部分的總論和包括肝癌和肺癌2種病證在內(nèi)的各論。中藥新藥的法規(guī)從無到有，新藥研究也在隨著時(shí)間的推移逐漸規(guī)范，不同年代所出版的指導(dǎo)原則從一個(gè)側(cè)面反映了不同時(shí)期中藥新藥注冊(cè)管理與臨床研究的實(shí)際水平，并對(duì)中藥新藥研究起到了非常積極的引導(dǎo)與推動(dòng)作用。目前大部分藥物的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)多采用多中心、區(qū)組隨機(jī)、部分雙盲安慰劑平行試驗(yàn)，盲法和安慰劑的使用，大大減少了試驗(yàn)的偏倚，提高了試驗(yàn)的客觀性和科學(xué)性。近年來，隨著社會(huì)的發(fā)展，疾病譜的變化，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進(jìn)展，中醫(yī)理論及臨床經(jīng)驗(yàn)的不斷積累，中藥研發(fā)水平也在飛速發(fā)展，現(xiàn)代制劑工藝、臨床前藥理毒理研究方法學(xué)的引入，臨床試驗(yàn)基本原則的運(yùn)用，使中藥臨床試驗(yàn)不斷發(fā)展與進(jìn)步。同時(shí)為中藥新藥發(fā)揮中醫(yī)藥的特色，逐步達(dá)到與國際接軌，提供了有利的條件。自此以來，治療腫瘤中藥新藥開發(fā)的品種迅速增多。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國已批準(zhǔn)上市的腫瘤中藥新藥百余種，包括丸劑、片劑、膠囊、顆粒劑、口服液和注射液等數(shù)十個(gè)劑型，給臨床治療帶來相當(dāng)多的便利。

在此大環(huán)境下，腫瘤的中藥新藥研發(fā)也在不斷摸索中進(jìn)步，大體上主要經(jīng)歷以下階段：20世紀(jì)50～60年代以經(jīng)驗(yàn)為主，70年代以扶正為主，80年代以抗癌為主，90年代以抗復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移為主，21世紀(jì)以綜合療效的提高為主。2002年版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》10年來對(duì)中藥新藥臨床試驗(yàn)水平提高起到了較大的指導(dǎo)與推動(dòng)作用。2002年版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》各論中專門設(shè)腫瘤一章，從試驗(yàn)?zāi)康摹⒃囼?yàn)設(shè)計(jì)、病例選擇、觀測(cè)指標(biāo)、中醫(yī)證候研究、對(duì)照藥、給藥方案、藥物不良反應(yīng)、療效評(píng)價(jià)、隨訪等多方面對(duì)當(dāng)時(shí)腫瘤中藥新藥臨床試驗(yàn)中的若干關(guān)鍵問題進(jìn)行了總結(jié)和指導(dǎo)，并針對(duì)當(dāng)時(shí)腫瘤中藥新藥研發(fā)的現(xiàn)狀，制定了三個(gè)研究示范的指導(dǎo)原則：中藥新藥治療原發(fā)性肝癌的臨床研究指導(dǎo)原則，中藥新藥治療原發(fā)性支氣管肺癌的臨床研究指導(dǎo)原則，中藥新藥對(duì)放化療減毒和（或）增效作用的臨床研究指導(dǎo)原則。

1985年至20世紀(jì)90年代初期，腫瘤中藥新藥的研發(fā)品種特點(diǎn)不突出，由于當(dāng)時(shí)的歷史條件、管理欠完善、法規(guī)尚不健全等各種因素，試驗(yàn)設(shè)計(jì)不規(guī)范，數(shù)據(jù)可信度不高。20世紀(jì)90年代中期開始至今，新藥研發(fā)者、腫瘤臨床專家、臨床試驗(yàn)的研究者、評(píng)價(jià)者逐漸對(duì)腫瘤中藥新藥在各個(gè)適應(yīng)證范圍內(nèi)的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)的認(rèn)知和把握度逐漸提高，認(rèn)識(shí)到縮小腫瘤不是中成藥抗腫瘤的優(yōu)勢(shì)之所在，腫瘤新藥研發(fā)主要集中在減毒增效藥上，即放化療減毒增效藥、升血象藥物。化療減毒增效藥這期間成為腫瘤中藥新藥的研發(fā)重點(diǎn)，開發(fā)上市的此類新藥數(shù)量急劇增多，約占到了腫瘤中藥新藥的一半。中藥新藥研發(fā)的定位點(diǎn)逐漸清晰并貼近臨床實(shí)際用藥需要，也體現(xiàn)了研發(fā)者遵循藥品研發(fā)規(guī)律，向理性研究方向發(fā)展的良好趨勢(shì)。目前，與我國GCP頒布實(shí)施前比較，腫瘤中藥新藥臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)水平已經(jīng)有了長(zhǎng)足的進(jìn)步，但仍然存在科學(xué)性、可信性（真實(shí)性）、實(shí)用性（重復(fù)性）的問題。

近年來，中醫(yī)界在中醫(yī)證候的規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化研究方面做了大量工作，取得了一定的進(jìn)展，制訂了一些證候診斷標(biāo)準(zhǔn)。目前，中藥新藥臨床試驗(yàn)方法在總體上是符合中成藥自身特點(diǎn)的，病證結(jié)合的模式應(yīng)該堅(jiān)持，但現(xiàn)有方法離高水平中藥新藥的研究要求還有很大距離。

中藥新藥臨床試驗(yàn)經(jīng)歷20余年的發(fā)展，在各個(gè)方面都有了長(zhǎng)足的進(jìn)步。歷史上新藥開發(fā)中常出現(xiàn)的問題有：①只以受試者的主觀感受作為療效評(píng)定指標(biāo)，往往造成評(píng)價(jià)指標(biāo)可比性差，結(jié)果重復(fù)性差；②缺乏對(duì)照性研究，無法排除多種未知因素的影響，不能排除安慰劑效應(yīng)；③未排除既往治療以及同時(shí)進(jìn)行的其他治療的影響，尤其是放療后患者存在的放射后效應(yīng)，如果短期內(nèi)又進(jìn)行新藥試驗(yàn)，容易出現(xiàn)假陽性結(jié)果；④臨床前研究的抗瘤譜、藥代動(dòng)力學(xué)及毒性評(píng)價(jià)不充分，有可能漏掉有效藥物，或因藥物使用方法不當(dāng)而影響藥物效果的發(fā)揮，或上市后出現(xiàn)意想不到的不良反應(yīng)；⑤一開始即與其他治療并用，不進(jìn)行單藥的有效性和安全性研究，不進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)即直接進(jìn)入Ⅱ期臨床。

總結(jié)目前新藥臨床試驗(yàn)，存在如下問題：

臨床研究成功的前提是科學(xué)、合理的方案設(shè)計(jì)，而其臨床研究方案是臨床試驗(yàn)的核心中藥新藥的臨床方案設(shè)計(jì)一定要結(jié)合藥物特點(diǎn)、適應(yīng)證、適用人群、試驗(yàn)?zāi)康暮涂尚行赃M(jìn)行考慮，根據(jù)瘤種的不同制訂不同的給藥方案，設(shè)置不同的療效指標(biāo)。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的主要問題是試驗(yàn)?zāi)康摹⒂行院桶踩浴；仡櫄v年的腫瘤中藥新藥臨床試驗(yàn)，相當(dāng)數(shù)量的方案設(shè)計(jì)中忽視了臨床試驗(yàn)的目的準(zhǔn)確分析和制訂，試驗(yàn)?zāi)康膬H籠而統(tǒng)之地表述為觀察受試藥物的臨床療效和安全性。試驗(yàn)方案中試驗(yàn)?zāi)康牟磺澹荒苊鞔_是減毒、增效，還是抗癌，常常是幾項(xiàng)兼而有之；如減毒的藥物，具體對(duì)化療藥減低毒性的具體作用點(diǎn)在何處，改善或降低的毒性是血液毒性還是心臟毒性，增效的作用不能明確是增加化療藥物的敏感性還是增強(qiáng)免疫功能間接抑制或殺滅腫瘤；用于放化療后骨髓抑制的升血象的藥物，不能明確是升白細(xì)胞、升血小板，還是升血紅蛋白，均沒有定性或定量的指標(biāo)說明。嚴(yán)格來講，一般作為腫瘤輔助用藥均需要明確其具體的輔助方向，如防止或減輕因某個(gè)化療方案或某類藥物所帶來臟器毒性等，但它不是簡(jiǎn)單地通過差異性檢驗(yàn)和對(duì)P有無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的判斷來確定輔助方向，而是必須要通過有效的針對(duì)性設(shè)計(jì)。此種缺乏特點(diǎn)的、不明確的試驗(yàn)?zāi)康模瑢?duì)臨床試驗(yàn)指導(dǎo)性差，從而導(dǎo)致臨床試驗(yàn)缺乏具體性、針對(duì)性，結(jié)果造成對(duì)藥物的特性了解和認(rèn)識(shí)不深入，最終制約了中藥新藥臨床水平和藥品質(zhì)量的提高。研發(fā)上市的許多腫瘤中成藥缺乏特點(diǎn)，能為臨床的應(yīng)用提供較完善的信息和明確依據(jù)的較少，如放化療減毒增效藥品種雖然很多，但具體到某一腫瘤的放化療上，臨床醫(yī)師不知道如何選擇。試驗(yàn)?zāi)康牟磺暹€導(dǎo)致主要考查指標(biāo)不明確，主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)設(shè)置困難，以及適應(yīng)證范圍過寬，對(duì)治療范圍和治療瘤種也難以明確。臨床試驗(yàn)一般可有1個(gè)主要試驗(yàn)?zāi)康模€可有1個(gè)或幾個(gè)次要試驗(yàn)?zāi)康摹Ｔ诖嘶A(chǔ)上，緊緊圍繞試驗(yàn)?zāi)康倪M(jìn)行臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)，特別是合理確定假設(shè)檢驗(yàn)、對(duì)照藥物、觀察周期，選擇恰當(dāng)?shù)挠^測(cè)指標(biāo)，包括確定主要療效指標(biāo)、次要療效指標(biāo)，以及選擇或指定合理的療效評(píng)價(jià)方法和療效判定標(biāo)準(zhǔn)等。

此外，適應(yīng)證與藥物的功效不一致，如從處方組成來看，根據(jù)中醫(yī)理論及臨床經(jīng)驗(yàn)屬于健脾和胃、溫補(bǔ)腎陽的處方治療脾腎陽虛證，適應(yīng)證定位在放療后白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，中醫(yī)理論認(rèn)為放療會(huì)導(dǎo)致熱毒傷陰，即使放療后引起白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，但熱毒傷陰的病機(jī)仍存在溫補(bǔ)腎陽的治法不切合熱毒傷陰的病機(jī)，可能會(huì)導(dǎo)致該藥的有效性和安全性受到質(zhì)疑。

病證結(jié)合使中藥新藥的證候特點(diǎn)不清晰，而呈現(xiàn)辨病發(fā)展的趨勢(shì)。在病證結(jié)合模式下由于西醫(yī)疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)明確，而中醫(yī)證候的量化研究相對(duì)滯后，因此，中藥臨床試驗(yàn)中逐漸趨同于“病”，而忽略了“證”，或“證”變得逐漸單一，思路狹窄，如化療減毒增效藥中，證候分型主要集中在氣虛證。同時(shí)，病證結(jié)合模式下，中、西醫(yī)療效評(píng)價(jià)方法及標(biāo)準(zhǔn)出現(xiàn)沖突，如腫瘤客觀有效率、無疾病進(jìn)展時(shí)間等定量準(zhǔn)確，而中醫(yī)辨證中咳嗽、咯血、脅痛等癥狀的定量積分相對(duì)而言較模糊。從本質(zhì)上來說，病證結(jié)合在中藥新藥研發(fā)中發(fā)現(xiàn)的問題是中、西醫(yī)兩種不同疾病認(rèn)識(shí)體系、療效評(píng)價(jià)體系的矛盾沖突的體現(xiàn)。病證結(jié)合的模式將可能導(dǎo)致中醫(yī)證候特色的減少，也將使注冊(cè)申請(qǐng)中存在大量的處方相近、證型相同，但疾病不同的以辨病思路研發(fā)的品種申報(bào)。病證結(jié)合的潛在問題是類同品種的產(chǎn)生。

病證結(jié)合使中藥傳統(tǒng)復(fù)方臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)模板化。傳統(tǒng)中藥復(fù)方是在符合傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)理論和人用經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上形成的成方制劑，研發(fā)者和臨床研究者多以驗(yàn)證的思路進(jìn)行設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案，導(dǎo)致Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗(yàn)?zāi)康囊恢拢O(shè)計(jì)方案雷同。Ⅱ期臨床試驗(yàn)中未能進(jìn)行充分的、必要的探索性研究，致使前期試驗(yàn)不能為后期研究提供有意義的信息，從而影響合理調(diào)整后期研究計(jì)劃，致使Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗(yàn)如同克隆產(chǎn)品，失去了臨床試驗(yàn)分期進(jìn)行的意義。實(shí)際上，傳統(tǒng)復(fù)方從個(gè)體化治療的湯劑擴(kuò)大到廣泛人群的成藥，同樣存在劑量的對(duì)應(yīng)研究，以及適應(yīng)證的探索、病情輕重、療程等探索研究。

安全性指標(biāo)應(yīng)根據(jù)藥物的特點(diǎn)制訂，如疾病的嚴(yán)重程度、療效指標(biāo)、用藥途徑、評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)和可能得到的益處。臨床前已經(jīng)在動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的臟器毒性，在臨床安全性指標(biāo)中未加以重點(diǎn)觀察，只進(jìn)行三大常規(guī)、肝腎功能、心電圖等觀察，缺乏針對(duì)品種或疾病特點(diǎn)的安全性觀察，如臨床前毒理實(shí)驗(yàn)提示可能對(duì)腎臟有一定損害，設(shè)計(jì)時(shí)未設(shè)計(jì)更為靈敏的腎功能檢測(cè)方法，對(duì)治療胸水和腹水的藥物，未設(shè)計(jì)對(duì)于電解質(zhì)的觀察。如注射劑未觀察對(duì)局部皮膚或靜脈的刺激性。

安全性分析的對(duì)象是在試驗(yàn)中任何使用一次以上受試藥品的全部受試者，他們均需要作為受試藥品安全性分析的對(duì)象，列入安全性分析集。目前的研究報(bào)告經(jīng)常將脫落病例排除在外，經(jīng)常是簡(jiǎn)單說明患者出差、中途停止等，未進(jìn)行跟蹤隨訪和安全性說明，或未對(duì)服藥記錄的剔除病例進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)，或療程偏短、劑量偏低等。

如某臨床研究報(bào)告中描述“用藥過程中，試驗(yàn)組有2例服藥后出現(xiàn)頭暈、輕度惡心等不適反應(yīng)，未中止服藥”。但未說明該不良事件何時(shí)發(fā)生、何時(shí)消失、是否對(duì)癥治療等內(nèi)容，也未說明其轉(zhuǎn)歸情況以及判斷是否與試驗(yàn)藥相關(guān)，如在對(duì)實(shí)驗(yàn)室異常檢測(cè)指標(biāo)的解釋中未提供檢測(cè)指標(biāo)的正常值范圍，使審評(píng)人員難以進(jìn)行評(píng)價(jià)。

如忽視對(duì)臨床試驗(yàn)過程中死亡病例的解釋，沒有對(duì)試驗(yàn)藥物與死亡病例之間是否具有關(guān)聯(lián)性進(jìn)行分析。

在某些臨床研究報(bào)告中對(duì)不良事件與藥物相關(guān)的結(jié)論過于簡(jiǎn)單，沒有提供相應(yīng)的依據(jù)，沒有就藥物與疾病發(fā)生發(fā)展的特點(diǎn)、合并用藥的干擾以及其他背景資料進(jìn)行深入的探討。

某些臨床研究報(bào)告中忽視了對(duì)照藥物的不良事件，沒有從整體角度對(duì)試驗(yàn)藥物進(jìn)行療效與安全性的評(píng)價(jià)，缺乏以對(duì)照藥物參照的風(fēng)險(xiǎn)/效益分析。

在臨床研究報(bào)告中，缺少對(duì)臨床試驗(yàn)期間所出現(xiàn)的所有不良事件合理的歸納分類和綜合的分析。

非劣效性設(shè)計(jì)是目前中藥新藥臨床試驗(yàn)常采用的統(tǒng)計(jì)方法。眾所周知，非劣效性設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)?zāi)康氖且u(píng)估兩種治療藥物的相對(duì)療效、安全性、效益/風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，采用陽性藥作為對(duì)照，通過顯示研究藥物與已知的有效藥物療效（即陽性藥）不低于一個(gè)事先確定的量（即界值）而證明其有效，陽性藥的已知療效即為研究藥物的療效。所以，在非劣效性設(shè)計(jì)中陽性藥的選擇尤為重要，但是合適的陽性藥應(yīng)該是當(dāng)前普遍使用的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，療效應(yīng)該被設(shè)計(jì)良好的臨床試驗(yàn)所證實(shí)并且有可靠的資料顯示其結(jié)果；另外，陽性藥的療效可以被較好地預(yù)測(cè)其具有可重復(fù)性。由于目前中藥的現(xiàn)狀很難滿足這些要求，可見非劣效性設(shè)計(jì)在目前中藥新藥臨床試驗(yàn)中是不妥的。

在中藥新藥臨床試驗(yàn)中，除外證的問題，還有一些方法學(xué)問題困擾著研發(fā)人員及審評(píng)人員，以下略述一二。Ⅱ期臨床試驗(yàn)是探索性試驗(yàn)，對(duì)于中藥新藥的有效成分、有效部位與其相關(guān)的中醫(yī)證型是需要在這個(gè)階段進(jìn)行研究的，通過以藥測(cè)證而使方證相關(guān)。雖然定量分析方劑與證之間的相關(guān)性已是一個(gè)受關(guān)注的問題，但目前還沒有合適的研究方法。在劑量的探索方面，復(fù)方中藥新藥的劑量與療效之間的關(guān)系很難找到明顯的量效關(guān)系，這或許與中藥成分的多樣性而使藥物與療效之間未必存在線性關(guān)系有關(guān)，但是，應(yīng)該通過適宜的方法尋找出臨床使用劑量的下限，這樣才能確保藥物的有效性。其次，再談?wù)劷缰档拇_定是優(yōu)效性檢驗(yàn)、等效性檢驗(yàn)或非劣效檢驗(yàn)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的一個(gè)先決、關(guān)鍵環(huán)節(jié)。由于中藥新藥的臨床試驗(yàn)較少采用安慰劑對(duì)照，加之控制臨床試驗(yàn)質(zhì)量的嚴(yán)格性尚在逐步加強(qiáng)過程中，因此可信歷史數(shù)據(jù)的獲得較為困難，這就使得界值的確定變得困難，除了向化學(xué)藥借鑒之外，更需要一些新的思路和方法。中成藥的創(chuàng)新有賴于方法學(xué)的長(zhǎng)足進(jìn)步。沒有方法學(xué)的突破，很難有高水平中藥新藥的研制成功。

這兩方面是中藥新藥缺乏創(chuàng)新力和競(jìng)爭(zhēng)力的主要原因，也是腫瘤中藥新藥中以三類四類品種較多的原因之一。一般一個(gè)抗腫瘤西藥新藥耗資3～5億美元，研發(fā)周期長(zhǎng)達(dá)1年左右。我國企業(yè)新藥研發(fā)經(jīng)費(fèi)多數(shù)不足企業(yè)總產(chǎn)值的3%，與國外10%甚至20%銷售收入用于產(chǎn)品開發(fā)相比，差距很大。而且隨著新藥審批制度與國際接軌，完成新藥報(bào)批項(xiàng)目所要求的工作量及所需經(jīng)費(fèi)均大幅增加。腫瘤新藥的開發(fā)有別于其他藥品，開發(fā)抗腫瘤藥物的特殊困難，需要投入更多的資金。資金短缺，難以應(yīng)用新技術(shù)、新方法，從而使腫瘤新藥的開發(fā)停留在低水平重復(fù)的檔次上，影響了產(chǎn)品的科技附加值。其次，新藥研究是一個(gè)需要藥學(xué)、藥理、毒理和臨床等多學(xué)科合作的系統(tǒng)工程，但目前從事中藥新藥的研發(fā)者以藥學(xué)專業(yè)背景的研發(fā)人員為主，專業(yè)研究隊(duì)伍不足。對(duì)藥理學(xué)、毒理學(xué)、臨床學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)精通的綜合型專家和學(xué)術(shù)帶頭人非常缺乏，且此類人才的培養(yǎng)機(jī)制不完善。

就腫瘤中藥新藥臨床試驗(yàn)來說，還受到多方面因素的影響。從申辦者角度來說，目前腫瘤中藥新藥研究開發(fā)的思路較窄，如主要側(cè)重于腫瘤放、化療藥物的減毒增效藥物，創(chuàng)新性不夠。某些中藥研制者對(duì)腫瘤臨床治療最新進(jìn)展不甚了解，開發(fā)出的藥物與臨床實(shí)際應(yīng)用脫節(jié)等等，某種程度上使臨床醫(yī)生喪失了科研工作的熱情，導(dǎo)致對(duì)臨床試驗(yàn)的積極性不高等。腫瘤中藥新藥臨床試驗(yàn)中存在的問題其實(shí)有些是共性的問題，如我國藥品臨床研究基地所在醫(yī)院整體需要加強(qiáng)GCP能力建設(shè)，整體提高GCP實(shí)施水平，完善倫理委員會(huì)工作，加強(qiáng)臨床試驗(yàn)檢驗(yàn)的質(zhì)量控制，建立可操作中心實(shí)驗(yàn)室，規(guī)范數(shù)據(jù)管理，完善藥物臨床試驗(yàn)的各項(xiàng)技術(shù)操作規(guī)程，完善基地基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)和檔案管理，加強(qiáng)GCP培訓(xùn)和國際間的合作與交流等，只有中藥新藥臨床研究的整體水平的提高，才能使臨床試驗(yàn)水平得到質(zhì)的飛躍。此外在臨床研究管理水平和監(jiān)督力度等方面，與歐美發(fā)達(dá)國家相比，我國仍處于較低水平。

近年來經(jīng)過中西醫(yī)結(jié)合腫瘤專家、臨床藥理學(xué)家和生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家共同協(xié)作，逐漸摸索出一些設(shè)計(jì)思路和方法。我們?cè)谀[瘤中藥新藥臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施過程中已努力在試圖解決這些問題。如何讓新藥臨床試驗(yàn)既符合腫瘤的治療規(guī)律，又體現(xiàn)中醫(yī)治療腫瘤藥效的特點(diǎn)，又具有按GCP規(guī)范實(shí)施的可操作性，我們需要在長(zhǎng)時(shí)間的臨床實(shí)踐中去探索答案。

在立項(xiàng)前進(jìn)行深入的臨床調(diào)查研究。研究人員需對(duì)所涉及的疾病根據(jù)中醫(yī)理論（包括中醫(yī)和西醫(yī)診斷疾病）進(jìn)行全面、深入的研究。立項(xiàng)前除認(rèn)真進(jìn)行針對(duì)該適應(yīng)證病因病機(jī)、治法、處方、藥味的中醫(yī)理論研究，廣泛搜集文獻(xiàn)資料并清晰闡述外，還應(yīng)向腫瘤臨床專業(yè)一線人員就涉及的疾病，尤其是臨床用藥，進(jìn)行細(xì)致、深入的調(diào)研，切實(shí)掌握該病、證治療現(xiàn)狀，并對(duì)已上市的相關(guān)中、西藥品進(jìn)行對(duì)比、分析并進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，進(jìn)而選擇確定今后的臨床定位和意義。前期研究的結(jié)果，應(yīng)影響后續(xù)研究的計(jì)劃，開發(fā)計(jì)劃應(yīng)經(jīng)常隨著研究結(jié)果而做適當(dāng)?shù)母淖儭?

新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的優(yōu)劣與科學(xué)評(píng)價(jià)新藥有效性和安全性有直接的關(guān)系。目前在立項(xiàng)研究階段，我們?nèi)狈δ苤笇?dǎo)設(shè)計(jì)出良好可行的臨床試驗(yàn)方案的指南。應(yīng)當(dāng)借鑒國外抗腫瘤西藥的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法制訂內(nèi)容具體的常見腫瘤中藥臨床試驗(yàn)指南，并根據(jù)新的研究結(jié)果定期更新。以此規(guī)范中藥新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，這不僅是對(duì)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》的有益補(bǔ)充，而且能使腫瘤的中藥臨床試驗(yàn)更具有科學(xué)、客觀和可操作性，有利于同類中藥之間、中藥與西藥之間的比較和交流，以提高中藥新藥的質(zhì)量。

此外，應(yīng)積極探索能體現(xiàn)腫瘤綜合療效特點(diǎn)有效性的評(píng)價(jià)方法，在申辦者的配合下，進(jìn)行嚴(yán)謹(jǐn)?shù)摹⒋笠?guī)模的、多中心的臨床試驗(yàn)來進(jìn)行驗(yàn)證腫瘤中藥新藥的療效，重視中藥學(xué)基礎(chǔ)研究，加快中藥藥代動(dòng)力學(xué)的研究。

在具體實(shí)施過程中，培養(yǎng)高素質(zhì)的藥品臨床評(píng)價(jià)學(xué)科帶頭人、專業(yè)技術(shù)骨干；以臨床應(yīng)用為重點(diǎn)，做好臨床研發(fā)規(guī)劃；建立起企業(yè)、學(xué)校、科研院所之間的密切合作關(guān)系，形成以企業(yè)為研究機(jī)構(gòu)提供資金保障，而研究機(jī)構(gòu)為企業(yè)提供技術(shù)支持的新藥研發(fā)的良性循環(huán)。

與飛速發(fā)展的抗腫瘤化學(xué)合成藥相比，中藥抗腫瘤藥物存在著不足，如創(chuàng)新點(diǎn)不夠突出、定位較含糊、作用機(jī)制不清楚等。我國現(xiàn)行的中藥評(píng)審辦法急需與國際慣例接軌，選題及評(píng)價(jià)觀念的創(chuàng)新是改變目前中藥新藥臨床試驗(yàn)和研發(fā)水平低下的重要途徑。應(yīng)多靶點(diǎn)、多途徑研制更新的藥物，如新生血管抑制劑、多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑等。這是中藥腫瘤新藥研制的方向之一，只有前期有較好的研制基礎(chǔ)，臨床試驗(yàn)實(shí)施起來才會(huì)有更一步的提高。腫瘤中藥新藥臨床研究的完善只能是在嚴(yán)格執(zhí)行和實(shí)施藥材生產(chǎn)管理規(guī)范（Good Agriculture Practice，GAP）、實(shí)驗(yàn)室管理規(guī)范（Good Laboratory Practice，GLP）、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（Good Manufacture Practice，GMP）、藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（Good Clinical Practice，GCP）的不斷實(shí)踐中達(dá)到。

隨著近年來腫瘤基礎(chǔ)研究的不斷進(jìn)步和對(duì)惡性腫瘤疾病認(rèn)識(shí)的不斷深入，具有新的作用機(jī)制、作用靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物不斷涌現(xiàn)，呈現(xiàn)出不同于以往傳統(tǒng)治療藥物的安全性和有效性特點(diǎn)。治療惡性腫瘤藥物的有效性評(píng)價(jià)也從以腫瘤客觀緩解率（ORR）轉(zhuǎn)變?yōu)橐匝娱L(zhǎng)腫瘤患者的生存期（OS）、提高生存質(zhì)量（QOL）、減輕身體功能衰退或腫瘤相關(guān)癥狀等，即以惡性腫瘤患者直接的臨床獲益為有效性評(píng)價(jià)依據(jù)。

目前中藥新藥抗腫瘤的研究開發(fā)主要分為三大類：第一類是抗腫瘤藥，以生存期延長(zhǎng)和（或）生活質(zhì)量的改善作為主要療效指標(biāo)，同時(shí)瘤灶縮小和（或）持續(xù)穩(wěn)定等為前提條件。第二類是腫瘤輔助用藥，在不影響原有常規(guī)治療方法（如手術(shù)、放療、化療等）療效的前提下，以預(yù)防和（或）減輕腫瘤治療所致不良反應(yīng)的藥物。第三類是以改善腫瘤相關(guān)的主要癥狀為療效指標(biāo)，包括癌性疼痛、癌性發(fā)熱、癌因性疲乏等。抗腫瘤藥、腫瘤輔助用藥、改善癥狀新藥的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)沒有固定模式，多根據(jù)研發(fā)藥物的具體情況來設(shè)計(jì)。

腫瘤治療用藥是指以生存期延長(zhǎng)和（或）生活質(zhì)量的改善作為主要療效指標(biāo)，同時(shí)以瘤灶縮小和（或）持續(xù)穩(wěn)定為前提條件。中藥腫瘤治療用藥應(yīng)預(yù)先明確是用于治療某一相同類型腫瘤或者不同腫瘤類型的相同證型的一群患者，需要通過科學(xué)合理的設(shè)計(jì)和良好質(zhì)量控制的臨床研究而進(jìn)行探索和確證。

（1）受試者的選擇與退出

納入標(biāo)準(zhǔn)：從倫理學(xué)角度考慮，如果單獨(dú)應(yīng)用試驗(yàn)藥物，以觀察有效性為目的的首次臨床試驗(yàn)，可考慮納入沒有標(biāo)準(zhǔn)治療、標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或不能耐受的患者，或者經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療后需要維持或鞏固治療的腫瘤患者。所選擇患者預(yù)計(jì)生存期3個(gè)月以上，卡氏評(píng)分（Karnofsky≥60分或ECOG體力狀況評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)≤2分。

在排除標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)排除以往抗腫瘤治療的持續(xù)效應(yīng)，并進(jìn)行詳細(xì)規(guī)定，如用藥前1個(gè)月內(nèi)曾進(jìn)行抗腫瘤治療者，或不符合藥物洗脫期規(guī)定者。

應(yīng)制訂退出標(biāo)準(zhǔn)，如受試者出現(xiàn)不可耐受的毒性或出現(xiàn)蓄積性毒性導(dǎo)致患者無法繼續(xù)用藥者。

（2）安全性指標(biāo)及評(píng)價(jià)要求：安全性考查內(nèi)容除了一般常規(guī)項(xiàng)目之外，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注Ⅰ/期臨床試驗(yàn)和非臨床試驗(yàn)觀察到的毒性、蓄積毒性以及少見毒性反應(yīng)。如為合并治療，應(yīng)注意藥物之間的相互作用。

不良反應(yīng)采用國際公認(rèn)通用的抗癌藥物毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。

（3）有效性指標(biāo)及評(píng)價(jià)要求

臨床終點(diǎn)指標(biāo)：生存期（OS）和（或）生活質(zhì)量（QOL）。

公認(rèn)的替代指標(biāo)：無進(jìn)展生存期（PFS），至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）、無復(fù)發(fā)時(shí)間（RFS）和無病生存期（DFS）。

次要療效指標(biāo)：客觀有效率（ORR）、疾病控制率（DCR）等。

鼓勵(lì)具有中醫(yī)特色的療效指標(biāo)，如證候分級(jí)量化指標(biāo)等。

關(guān)于生活質(zhì)量需要嚴(yán)格定義，有效性需經(jīng)醫(yī)生評(píng)估/患者評(píng)估（PRO）。如僅以生活質(zhì)量改善作為主要療效觀察指標(biāo)，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)至少需要安慰劑對(duì)照，選用國際公認(rèn)的生活質(zhì)量量表。尤其在確證性研究階段，鑒于現(xiàn)階段國際生活質(zhì)量量表較多，需結(jié)合適應(yīng)證和中藥新藥具體作用特點(diǎn)，預(yù)先進(jìn)行充分評(píng)估，選擇恰當(dāng)?shù)墓J(rèn)的國際生活質(zhì)量量表，并需注意對(duì)研究者的培訓(xùn)，以保證生活質(zhì)量量表評(píng)價(jià)的一致性。

腫瘤相關(guān)的檢查：應(yīng)以治療前后對(duì)應(yīng)的CT或MRI作為影像學(xué)檢查手段，可酌情監(jiān)測(cè)腫瘤標(biāo)志物，定期評(píng)估，評(píng)價(jià)指標(biāo)或方法需建立或遵循嚴(yán)格、客觀的質(zhì)量控制體系。

PFS的檢測(cè)時(shí)點(diǎn)要求：PFS是指從隨機(jī)化到病人出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或死亡的時(shí)間，按公認(rèn)的要求（參考已頒布的《抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》）。質(zhì)量控制要求為：在試驗(yàn)方案中首先仔細(xì)對(duì)腫瘤進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行定義。在試驗(yàn)方案和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃（SAP）中應(yīng)詳細(xì)描述評(píng)價(jià)、測(cè)量和分析PFS的方法學(xué)。針對(duì)數(shù)據(jù)缺失等現(xiàn)象，試驗(yàn)方案應(yīng)對(duì)每位患者定義何為一個(gè)充分的評(píng)價(jià)隨訪（即在此次隨訪中完成了所有約定的腫瘤評(píng)價(jià)）。由于可以從多個(gè)時(shí)間多種來源獲得病情進(jìn)展數(shù)據(jù)（包含計(jì)劃外隨訪的身體檢查和各種類型的影像學(xué)掃描），因此每次評(píng)價(jià)隨訪進(jìn)行的數(shù)據(jù)收集有必要在隨訪前后限定的較短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行。

（4）給藥方案：根據(jù)臨床定位和臨床試驗(yàn)?zāi)康膶?duì)腫瘤類型、給藥劑量、給藥間隔、療程、合理的劑量調(diào)整以及聯(lián)合放、化療方案等進(jìn)行預(yù)先的規(guī)定。

第一類：中藥新藥作為單獨(dú)治療用藥，一般持續(xù)應(yīng)用到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性，但應(yīng)制訂合理的訪視時(shí)點(diǎn)，對(duì)于晚期腫瘤且已有預(yù)期生存時(shí)間的，可以預(yù)先固定療程。

第二類：聯(lián)合現(xiàn)代常規(guī)治療（放療、化療、靶向治療等），提高治療療效的藥物療程原則上需要和常規(guī)治療療程一致，但依據(jù)不良反應(yīng)出現(xiàn)的持續(xù)時(shí)間或程度進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。

第三類：化療、放療、靶向等現(xiàn)代常規(guī)治療后的中藥維持治療，療程需要依據(jù)不同病種及不同的治療階段而合理設(shè)定，一般用藥持續(xù)到進(jìn)展或不能耐受。

療程和訪視時(shí)間點(diǎn)需依據(jù)病種、分期等制定；生存期評(píng)估合理設(shè)定，至少每3個(gè)月1次。

抗腫瘤藥受試人群的選擇年齡在18～65歲，有明確病理學(xué)和細(xì)胞學(xué)和相關(guān)檢查的惡性腫瘤帶瘤者，KPS > 60分，預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月，符合中醫(yī)證候標(biāo)準(zhǔn)。

中藥腫瘤治療輔助用藥的研發(fā)，應(yīng)該和腫瘤學(xué)科的發(fā)展和進(jìn)步相適應(yīng)，并應(yīng)充分考慮中醫(yī)臨床實(shí)際治療的臨床優(yōu)勢(shì)與特點(diǎn)，在不影響放療、化療等現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療方法療效的前提下，減輕常規(guī)治療方法所致的不良反應(yīng)，如鼻咽部放療后的口干，化療時(shí)消化道反應(yīng)、外周神經(jīng)毒性，皮膚毒性反應(yīng)、心肝腎功能損傷等，并應(yīng)考慮病種、放療、化療等治療方案對(duì)有效性、安全性評(píng)價(jià)的影響。

作為腫瘤輔助治療用藥，應(yīng)具有降低手術(shù)、放療、化療等常規(guī)治療方法和手段導(dǎo)致的不良反應(yīng)的作用，即中藥新藥能預(yù)防或者減輕手術(shù)、放療、化療等現(xiàn)代常規(guī)治療方法和手段導(dǎo)致的單一癥狀或復(fù)合癥狀群，但這些癥狀群不能與腫瘤本身發(fā)展變化產(chǎn)生的證候相混淆，如腫瘤本身發(fā)展變化產(chǎn)生的貧血、腹痛、腹脹、便秘等。

對(duì)于以治療單一不良反應(yīng)為試驗(yàn)?zāi)康模航ㄗh選擇有代表性的藥物或治療手段所致的單一不良反應(yīng)為研究目的。例如：放療后的口干、化療后的嘔吐（如順鉑所致）。在某些情況下，如治療放療后口干單一癥狀的藥物，可以不僅僅限于鼻咽癌，還可以包括各種接受相同部位放療的腫瘤患者。

對(duì)于以改善復(fù)合癥狀群為試驗(yàn)?zāi)康模撼霈F(xiàn)2個(gè)或2個(gè)以上同時(shí)存在且相互關(guān)聯(lián)的癥狀可以構(gòu)成復(fù)合癥狀群，如消化道癥狀群（如惡心-嘔吐-食欲降低癥狀群）、靶向治療癥狀群等。癥狀群應(yīng)以中醫(yī)辨證施治和整體理論為指導(dǎo)，突出中醫(yī)治療特色。在觀察由于現(xiàn)代常規(guī)治療方法和手段導(dǎo)致的證候療效時(shí)，盡量選擇引起復(fù)合癥狀群嚴(yán)重程度相似的病種、治療方案和劑量，以避免造成偏倚。在選擇化療藥物順鉑進(jìn)行消化道反應(yīng)的研究時(shí)，如治療消化道反應(yīng)有效，則說明書可以擴(kuò)展到所有化療所致消化道反應(yīng)。

對(duì)于以預(yù)防不良反應(yīng)為試驗(yàn)?zāi)康模簯?yīng)預(yù)先明確原常規(guī)治療方法所致不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重程度，作為選擇預(yù)期發(fā)生不良反應(yīng)的患者及干預(yù)時(shí)間、周期的依據(jù)。臨床試驗(yàn)主要目的：預(yù)防或減輕常規(guī)治療方法不良反應(yīng)（包括單一癥狀、復(fù)合癥候群，以及臟器功能損傷等）。次要目的：觀察中藥新藥對(duì)常規(guī)治療方法療效的影響。

（1）有效性指標(biāo)及評(píng)價(jià)要求

如治療單一不良反應(yīng)的中藥新藥：應(yīng)參照國內(nèi)外公認(rèn)的量表及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，觀察和評(píng)價(jià)不良反應(yīng)。不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)也可以采用消失率/復(fù)常率評(píng)價(jià)。

如以治療復(fù)合癥狀群的中藥新藥：以復(fù)合癥狀群作為主要療效指標(biāo)須被公認(rèn)，如按中醫(yī)理論指導(dǎo)進(jìn)行辨證治療，則中醫(yī)證候診斷和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)須被公認(rèn)，應(yīng)依據(jù)所選擇治療方案藥物特點(diǎn)、中醫(yī)證候演變規(guī)律設(shè)定足夠療程。如中醫(yī)證候?yàn)橹饕熜е笜?biāo)，中醫(yī)證候診斷和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)須被公認(rèn)，建議采用消失率/復(fù)常率評(píng)價(jià)。

如以預(yù)防不良反應(yīng)為試驗(yàn)?zāi)康模簯?yīng)預(yù)先明確常規(guī)治療所致不良反應(yīng)的發(fā)生率和程度盡量選擇可預(yù)期發(fā)生不良反應(yīng)的患者。不良反應(yīng)發(fā)生率需要得到公認(rèn)，提供預(yù)計(jì)減輕不良發(fā)生率的依據(jù)，可能效果，干預(yù)的時(shí)間、療程。

（2）給藥方案：根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康模话銘?yīng)與放化療等治療周期同步，確定合理的療程，必要時(shí)設(shè)計(jì)隨訪。

減毒增效藥受試人群的選擇年齡在18～65歲，有明確病理學(xué)和細(xì)胞學(xué)和相關(guān)檢查的惡性腫瘤帶瘤者，KPS > 60分，預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月，符合中醫(yī)證候標(biāo)準(zhǔn)。

腫瘤患者因其自身疾病的特點(diǎn)，往往伴隨一些常見的臨床癥狀，如癌性疼痛、發(fā)熱、疲乏等。與抗腫瘤藥及腫瘤輔助用藥不同，改善腫瘤癥狀用藥是以改善腫瘤本身所致的癥狀為主要療效指標(biāo)。

現(xiàn)階段公認(rèn)的腫瘤癥狀是指因腫瘤自身疾病所伴隨的臨床癥狀，包括癌性疼痛、癌性發(fā)熱、癌因性疲乏等。

在符合倫理學(xué)的前提下，建議采用安慰劑對(duì)照，如為陽性藥對(duì)照，陽性對(duì)照藥物原則上應(yīng)選用經(jīng)國家批準(zhǔn)上市有充分臨床研究證據(jù)，且當(dāng)前臨床普遍使用的同類藥物中療效較好的藥物。

對(duì)于改善腫瘤癥狀用藥，療效評(píng)價(jià)應(yīng)采用國際公認(rèn)的量表。中醫(yī)證候診斷和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)須被公認(rèn)，中醫(yī)證候療效建議采用消失率/復(fù)常率評(píng)價(jià)。