第三章　甲型病毒性肝炎

甲型病毒性肝炎（Viral hepatitis type A）簡稱甲型肝炎或甲肝，是一種由甲型肝炎病毒（hepatitis A virus，HAV）感染引起的急性傳染病。甲肝傳播方式主要為糞-口途徑，即通過日常生活接觸、污染的食物或水源進行傳播。根據歷史記載，甲肝是一種古老的疾病，流行性黃疸在人間的流行根據歷史記載最早可以追溯到公元前5世紀古巴比倫王國。對甲肝的傳染性特征直到公元后17世紀末才有比較明確的認識。第二次世界大戰期間，估計患甲肝的德國軍人超過500萬人。1955年底至1956年初印度新德里的一次流行暴發中，患者接近3萬人。我國1988年上海市由于居民食用污染的毛蚶而出現甲肝大流行，患者超過31萬人，共有47例死亡，病死率為15. 3/10萬，可能是20世紀最大的一次暴發流行。

1973年Feinstone等應用免疫電鏡技術（immune electron microscopy，IEM）首先從實驗感染甲型肝炎的志愿者糞便中觀察到直徑約27nm的HAV病毒顆粒。1979年，Provost等體外細胞培養甲型肝炎病毒獲得成功。甲肝臨床癥狀一般為急性自限性，無癥狀感染者較為常見。大多數患者預后良好，不轉為慢性或病毒攜帶狀態，極少出現肝衰竭。痊愈后可獲得終生免疫。甲肝為世界性流行疾病，主要見于發展中國家。從20世紀90年代采取以甲肝疫苗免疫接種為主導措施的防治措施后，甲肝的流行已經得到控制，發病人群由青少年向成年人轉移。在我國，甲肝疫苗已作為計劃免疫的一部分，為甲肝的預防控制做出了巨大貢獻。

第一節　病原學特征

一、形態和基因組結構

HAV為直徑約27～32nm的球形顆粒，無包膜，呈20面體對稱結構，在形態上與其他小病毒無區別（圖3-1）。病毒衣殼由12個拷貝的五鄰體組成，每一五鄰體又由5個拷貝蛋白亞單位組成，每一蛋白亞單位由3種多肽，即VPl、VP2和VP3組成。HAV在電鏡下呈現兩種形態：完整的病毒顆粒和空心衣殼。空心衣殼多見于感染早期的糞便中，無傳染性，有抗原性。沉降系數為50～90S（主要為70S），在氯化銫中的浮力密度為1. 29～1. 31g/cm3。實心顆粒中包含病毒核酸，為線狀正鏈RNA分子。實心顆粒在中性蔗糖溶液的沉降系數為156～160S，在氯化銫中的浮力密度為1. 32～1. 34g/cm3，有感染性。HAV對酸、熱均有較強的耐受性，HAV在海水、污水、泥土、毛蚶等中能存活數天至數月，這種穩定性對HAV通過食物和水傳播十分有利。

HAV基因組總長度約7. 5kb，為線狀、單股正鏈RNA，包括一個長約740bp的5'非編碼區（5'NCR）、一個單一的開放讀碼框架（ORF，約2227氨基酸）和一個長約60個核苷酸的3'非編碼區（3'NCR），在基因組的3'末端還有一個多聚腺苷酸尾巴。HAV的5'NCR和3'NCR含有復雜的二級結構，與HAV RNA的復制有關。5'NCR是基因組中最保守的序列，該區域對決定病毒感染的宿主細胞種類有著至關重要的作用，該區還含有內部核糖體結合位點（internal ribosome entry site，IRES），可與細胞40S核糖體結合，以鏈內模式啟動前體蛋白的翻譯。與其他小RNA病毒科成員一樣，HAV基因組的5'末端不含帽子結構，但有一個小分子蛋白VPg（分子量約2. 5kDa）與其共價結合，是啟動HAV RNA復制合成的引物（圖3-2）。HAV只有一個開放讀碼框（opening reading frame，ORF），編碼一個2200個氨基酸的多聚前體蛋白。該蛋白在翻譯后由病毒編碼的3C蛋白酶切割加工成3個主要的衣殼蛋白和一些非結構蛋白。P1區位于前體蛋白的氨基端，為結構蛋白；P2和P3區為非結構蛋白，位于羧基端部分。P1區包括1A（VP4）、1B（VP2）、1C （VP3）和1D（VP1）蛋白，其中VP1、VP2及VP3構成HAV的衣殼。VP1和VP3的天然構象共同構成可誘發中和抗體的抗原決定簇。VP4為病毒顆粒形成所必需，但成熟的HAV病毒顆粒內不包含VP4。P2區編碼3個蛋白，即2A、2B和2C。與其他小RNA病毒不同，HAV的2A不具有蛋白酶活性，其功能目前尚不清楚。2A與VP1間的連接切割不完全，切割位點也不清楚，據報道可發生在第262/265、273/274、285/ 286位氨基酸。有時可觀察到2A被包裝到病毒顆粒中。2B和2C定位于細胞內的膜結構，與HAV的復制有關。HAV的2C蛋白具有核苷三磷酸酶和解旋酶活性。P3區編碼4個蛋白，即3A、3B、3C和3D。3A 和3B分別是HAV的前體VPg和VPg；3C編碼HAV唯一的蛋白酶，負責切割除VP4-VP2以外的其他HAV蛋白間的連接；3D編碼RNA指導的RNA聚合酶，是HAV的復制酶。

二、病毒學分類

HAV屬小RNA病毒科（Picornaviridae），曾由于其生物物理和生物化學特性與腸道病毒屬相似而歸類于腸道病毒屬72型。但隨后的研究表明，HAV的許多特性與腸道病毒屬病毒不同，主要表現在以下幾個方面：①HAV核苷酸和氨基酸序列與其他腸道病毒有較大的差異；②HAV很難適應于細胞培養，通常復制很慢且無細胞病變；③HAV對溫度和藥物等有抵抗，而其他腸道病毒則敏感；④HAV在pH 1時穩定；⑤HAV只有一個血清型；⑥腸道病毒特異性單抗不能與HAV反應。根據以上證據，1991年Minor等把HAV歸類于一個新屬——肝病毒屬（Hepatovirus）。肝病毒屬成員基因組與腸道病毒或鼻病毒極少有相似性。目前肝病毒屬確定成員只有甲型肝炎病毒，包括人甲型肝炎病毒（human hepatitis A virus，HHAV）和猴甲型肝炎病毒（simian hepatitis A virus，SHIV）。甲型肝炎病毒不同株之間的核苷酸序列一致性大于80%。感染宿主引起的臨床癥狀是肝炎和腸道炎。

用分子生物學方法可對HAV進行基因分型。Robertson等通過對來自全世界的152株HAV的VPl/ 2A區核苷酸序列的比較研究，把HAV分成7個基因型（genotype），基因型間差異15%～25%，亞型間差異＞7. 5%，基因型Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅶ僅來源于人，Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ為猴HAV。目前世界上流行或散發的人源HAV株絕大多數為基因Ⅰ型（ⅠA和ⅠB），約占80%，少數為基因Ⅲ型（ⅢA和ⅢB），其他型極少，基因型與地理位置和流行特點密切相關。迄今世界上分離到的HAV均屬一個血清型。

三、致病性和免疫性

（一）致病性

HAV可導致急性甲型肝炎和亞臨床型感染。兒童感染HAV后多為亞臨床型，成人則多為臨床型感染，隨年齡增長有病情加重的趨勢，6歲以下兒童的黃疸發生率為10%以下，6～14歲年齡組為40%～50%，而14歲以上年齡組可達70%～80%。甲型肝炎為急性自限性，多數患者預后較好，不轉為慢性肝炎。極個別患者可呈現急性重型肝炎、淤膽型肝炎或復發型肝炎。目前認為HAV無直接致細胞病變作用，肝細胞損傷可能由機體對HAV的免疫病理損傷所致，其證據是：

1.HAV在體外培養的細胞內多不引起細胞病變。

2.患者和實驗感染的動物在HAV復制的高峰期，肝細胞內可檢出大量病毒及病毒抗原，但此時肝臟病理學損害并不嚴重。

3.從恢復期患者體內分離的CD8+T細胞對體外感染了HAV的細胞系具有細胞毒殺傷效應。一般認為，HAV感染后的肝細胞損傷主要與T細胞及其他具有細胞毒作用的免疫細胞介導的細胞免疫反應有關。雖然甲型肝炎患者的肝細胞損傷發生在抗體產生后，且感染者血清內可檢測到HAV抗原—抗體復合物，但未發現肝損傷部位有免疫球蛋白和補體沉積，且多數康復期患者在抗-HAV抗體滴度上升的同時肝內仍可檢出HAV抗原。

（二）免疫性

人感染HAV后2～3周即可產生抗-HAV IgM，于4～5周達高峰，然后下降，于3～6月后基本消失。抗-HAV IgG也在感染早期即陽轉，然后緩慢上升，約6個月后達高峰，后逐漸下降，但可持續數年甚至終生，對HAV再感染具有保護作用。抗-HAV出現后，血液及糞便中的病毒量即開始下降。

四、抵抗力

HAV在外環境中的抵抗力較強，在室溫干燥后可生存數周，而在-20℃下可存活數年以上。病毒在水、土壤、貝殼類海產品中可存活數天至數周。HAV對熱的抵抗力明顯高于其他小RNA病毒，60℃數小時不被滅活。HAV對酸不敏感，可耐受室溫下pH 2～3的酸性環境。由于HAV無包膜，對很多去污劑及有機溶劑不敏感。HAV可被紫外線、高壓蒸汽、福爾馬林及含有效氯的溶液所滅活。

五、細胞培養

HAV可在體外猴源的原代和傳代細胞中培養，但效率較低。臨床樣品需要盲傳數代，分離培養HAV需數周甚至數月。有些野毒株雖經努力仍難以適應體外細胞培養。用于HAV體外培養的細胞類型常用的有非洲綠猴腎細胞（AGMK）、恒河猴胚腎細胞（FRhk4、Frhk6、Frp/3）及人肺二倍體細胞（KMBl7、2BS、MRC5）。HAV在體外培養的細胞中生長緩慢，在最佳培養條件下，每個復制周期也需24～48小時。HAV在細胞內復制并不阻斷宿主細胞的生物合成，不出現細胞病變，易建立持續感染的細胞系。僅有少數細胞培養的HAV變異株生長較迅速，可見細胞病變。HAV子代病毒多與宿主細胞緊密結合，很少釋放到細胞外，因此病毒產量較低。通過將HAV在細胞培養中連續傳代，可獲得不同表型的HAV，如減毒株用以制備減毒活疫苗，生長迅速的變異株可用以研究HAV細胞培養的適應性變異等。

六、動物模型

除人類以外，靈長類動物如黑猩猩、狨猴、鷹面猴、短尾猴、南美狨猴、非洲綠猴、絹毛猴等對HAV易感。靈長類動物在感染HAV后，可出現與人相似的急性肝炎臨床表現，但病情較輕，或呈現為亞臨床型。病毒或病毒抗原通常可在血清、肝、膽囊和糞便中查到。短尾猴模型則最早由我國毛江森等發現，該模型的建立有助于甲型肝炎病毒病原學、發病機制與免疫機制及減毒活疫苗的安全性研究。

七、實驗室診斷

HAV的實驗室診斷以血清學診斷為主，應用放射免疫（RIA）和酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測血清中的抗-HAV IgM抗體是診斷急性HAV感染最常用的特異性診斷方法。抗-HAV IgM在感染早期即可出現，陽轉率在99%以上。病后1個月內抗-HAV IgM滴度達高峰，然后逐漸下降，多數患者于3～6個月后即檢測不到。抗-HAV IgG雖也出現較早，但可持續終生，不能用于區分急性和既往感染，抗-HAV IgG陽性提示機體對HAV有免疫力。檢測抗-HAV IgG有助于流行病學調查。檢查糞便中抗-HVA SIgA也有助于本病的診斷。甲型肝炎的典型病程及血清學動態變化見圖3-3。此外，應用逆轉錄聚合酶鏈反應（RT-PCR）可檢測標本中的HAV RNA。該方法多用于科研或外環境中HAV的檢測。PCR引物多依據5'NCR中的保守序列設計合成。還可采取咽拭子或糞便上清液接種敏感細胞進行病毒分離培養和鑒定，也可應用免疫電鏡（IEM）檢測糞便中的HAV顆粒進行診斷；或用RIA或ELISA檢測細胞或糞便中的HAV抗原（HAV-Ag）。病毒及其抗原檢測一般不作為常規診斷用，主要用于科研。

第二節　流行過程

一、傳染源

HAV的主要傳染源是潛伏期末及急性期初的甲型肝炎患者，包括顯性和隱性感染者。甲型肝炎的潛伏期為2～7周，平均為4周。HAV感染者在發病前2周開始糞便排毒，潛伏期末和急性期初達高峰，同時該時間段傳染性最強。黃疸出現2周后停止排毒。通常發病3周后無傳染性。猩猩和狨猴雖可自然感染，但其作為傳染源的意義有限。無HAV持續攜帶者。

二、傳播途徑

HAV主要通過糞-口途徑傳播，包括日常生活接觸、食用被患者糞便污染的食物或水等。水源性疾病疫情雖然并不常見，但它往往與被HAV污染過或處理不當的飲水有關。理論上病毒血癥期HAV也可經血液傳播，但這種情況極為罕見，主要見于靜脈內毒癮者。人與人之間偶爾接觸不會傳播病毒。

HAV的傳播主要與其在環境中的存活能力強有關。蚶和蛤等貝殼類水產品可濃縮水中的HAV，是重要的傳染來源。1988年，在上海發生因食用被HAV污染的毛蚶而引起的甲型肝炎流行，共計發病30余萬例，嚴重危害人民健康。一項對1988年甲肝流行時被毛蚶感染的狨猴進行的研究表明，毛蚶可將HAV濃縮29倍，HAV可在毛蚶體內存活3個月。對從毛蚶中分離的HAV cDNA序列分析證明，此次甲肝流行不是由HAV變異所致，而是由于毛蚶加工烹調方法不當及人群對甲肝免疫力下降等因素造成的。

三、人群易感性

在甲型肝炎流行地區，由于絕大多數成年人血清中都含有抗HAV的IgG抗體。抗HAV IgG可通過胎盤從母體傳給胎兒，因此6個月以下的嬰兒由于先天性被動免疫而不發生HAV感染。6個月后，血中抗-HAV逐漸消失而成為易感者，故在流行地區甲型肝炎的發病主要集中于幼兒。隨著年齡的增長，由于隱性感染，血清中產生抗-HAV抗體，易感性亦隨之下降，故甲型肝炎的發病率亦隨年齡增長而下降。凡是以前沒有感染過HAV或沒有接種甲肝疫苗者，均可能感染HAV。感染后可獲得持久免疫力，再次感染極為罕見。生活在衛生條件差的地區的人群大多數HAV感染發生在兒童早期。

四、影響因素

人群易感性是影響甲肝流行的關鍵因素，如果人群中抗-HAV水平低于40%，一旦存在傳染源與傳播因素，則可發生甲肝流行；當人群抗體達到80%左右時，則可形成免疫屏障，即使存在傳染源與傳播因素，也不會發生甲肝流行。接種甲肝疫苗是降低人群易感性的重要措施。其他可能的影響因素包括注射藥物，與感染者共同生活，或者性伴侶屬于急性甲型肝炎患者等。

第三節　流行特征

一、地區分布

甲型肝炎是世界性疾病，全世界年發病人數約140萬，由于很多病人癥狀較輕并未就醫，因此實際病例數可能是報道數的3～10倍。在不發達國家，人群HAV感染率達80%以上，發病者主要是少年兒童。在發達國家，由于生活水平的提高，人群HAV感染率大為降低，發病者的年齡也呈增大趨勢，如在北歐、瑞士等經濟和文化發達、人口較少的國家，抗-HAV抗體只在40歲以上的人群中存在。甲型肝炎流行率最高的地區是亞洲和非洲，其次是南美和地中海地區，而澳洲、歐洲和北美流行率最低。導致不同地理位置流行率不同的根本原因是生活水平、衛生習慣和衛生條件的差異造成水源管理的差別。

在不發達的農村地區，流行常因水源和食物污染造成，發病形式以暴發為主；相反在城市或發達地區，主要傳播方式為人與人的接觸，家庭成員之間相互傳染是一種常見的傳播方式。在學校，甲肝也是通過人與人的接觸而使得病毒在人群中擴散。旅行者與軍人也常是HAV感染的受累者。

我國是甲肝高發區，1992年全國流行病學調查表明，我國人群HAV的感染率為80. 9%，農村高于城市，分別為84. 1%和72. 8%；南方比北方低，分別為75. 5%和86. 7%；東部比西部低，分別為79. 8%和86. 7%。甲型肝炎病后免疫一般認為可維持終生。隨著甲肝疫苗的廣泛使用和衛生條件的改善，甲型肝炎的發病率不斷下降，目前發病率約為5. 37/10萬，病死率約為0. 05%。我國甲肝報告發病率的地區分布見圖3-4（文末彩圖），總體顯示西部地區的發病率高于東部地區。根據我國人群免疫屏障的不同，可將甲肝的流行區劃分為高屏區和低屏區。

（一）高屏區

高屏區，即人群免疫高屏障區，或稱穩定區，主要包括生活條件較差、居住擁擠、衛生設施不完備的廣大鄉鎮和農村地區。其流行有以下規律：

1.有明顯的季節性，主要在秋季流行，有的延至冬季。

2.發病率具有周期性，各地流行間隔期為5～9年，每次持續2～3年。可能與易感兒童積累和群體免疫水平有關。

3.以學齡兒童及學齡前兒童為主，1歲以下的兒童很少發病，因80%以上有來自母體的抗體。2～10歲者為主要發病人群。

4.以散發和小型暴發為主，多為生活接觸傳播，一般無特大流行。水型或食物型暴發也較為局限。

（二）低屏區

低屏區，即人群免疫低屏障區，或稱非穩定區。主要指全國大中城市，這些地區不僅兒童和青少年，甚至成年人中抗-HAV流行率也很低。其流行有以下規律：

1.發病無明顯季節性，一般冬春季發病為多，可延續到5～6月份。

2.流行周期不明顯。

3.發病以青壯年為主。

4.容易發生大流行。

我國防治甲肝最危險的趨勢是：高屏區包圍低屏區，農村傳染源不斷流入城市，使城市低屏區人群處于甲肝流行的威脅之中。

二、時間分布

甲型肝炎的流行在溫帶地區具有季節性，高峰發病期主要在秋末冬初；在熱帶地區，流行的高峰期在雨季。上述季節性特點的直接原因是糞便污染水源而造成，溫帶秋季是洪水季節，而熱帶雨季常伴有大的洪水，過量的降雨使雨水和糞便有充分的接觸機會，造成廣泛的水源污染和難以控制的流行。中國大、中城市甲型肝炎的流行以冬、春季為主。近年來，由于甲型肝炎流行強度減弱，在中國每年除3月份略高外，基本上全年散發。我國甲肝流行的長期趨勢表明，20世紀90年代發病最高，此后呈下降趨勢，至本世紀初期發病率最低（圖3-5）。

三、人群分布

甲肝是全世界范圍的傳染病，但各國流行情況不同，其流行情況與社會經濟、衛生水平和文化素質等密切相關。以甲肝感染率高低分為高發區、中發區和低發區。西歐、北美和北歐等發達國家為甲肝低發區，甲肝在人群中感染率較低，約為20%～40%，但15歲以上的人群感染率逐漸上升，與這個地區許多人到甲肝高發區旅游及工作密切相關。在這些地區的國家中，甲肝發病率已明顯下降，僅偶有小規模流行。在東南亞的新加坡和我國的臺灣，甲肝感染率自20世紀70年代末開始連續下降。目前其年齡感染曲線基本與北美、西歐相似。甲肝的高發區包括東南亞，印度次大陸，非洲，南美洲諸國和我國等。在這些國家中，甲肝呈周期性暴發流行，新感染和發病以兒童為主，至10歲時接近高峰；一次流行后，80%的易感人群可被感染，然后流行停止，待易感人群積累到一定比例，若引進病毒，便會再次流行。

第四節　預防控制

一、預防策略

（一）控制傳染源

由于HAV最大糞便排毒通常出現在轉氨酶高峰或黃疸出現前1～3周，病毒血癥也在臨床癥狀發生前出現，因此潛伏期病人是該病的主要傳染源。另外隱性感染病人也是重要的傳染源。必須嚴格做好肝炎患者的隔離和管理。隔離期一般為發病后3周。

（二）切斷傳播途徑

重點在于搞好衛生措施，如水源保護，飲水消毒、食品衛生、食具消毒，加強個人衛生、糞便管理等。

（三）保護易感人群

1.主動免疫

普遍接種疫苗是降低發病率以至消滅本病的重要措施。易感人群（幼兒、兒童和血清抗-HAV IgG陰性者）均可接種甲肝疫苗。甲肝疫苗現已納入國家免疫規劃，甲肝減毒活疫苗接種1劑次，兒童18月齡接種；甲肝滅活疫苗接種2劑次，兒童18月齡和24～30月齡各接種1劑次。

（1）減毒活疫苗：

1986年，Provost從甲型肝炎患者的糞便中分離出HAV CR326株。通過在FRhk6細胞和人二倍體肺細胞（MRC5）中傳代培養進行減毒，并通過終末稀釋篩選，獲得F和F'減毒株。將CR326/F'株接種11名志愿者，未發現ALT升高。經常規HAV Ab（Abbott）法測定，6人出現抗-HAV抗體陽轉，接種量提高10倍后測定，10人呈陽性反應。然而，將CR326/F'株HAV減毒活疫苗及HMl75株減毒活疫苗接種靈長類動物后，發現少數出現ALT升高及糞便排毒現象。出于對HAV減毒活疫苗可能導致病毒傳播及毒力返祖的擔憂，加之滅活疫苗的研制成功，迄今為止，歐美國家尚未將HAV減毒活疫苗應用于臨床。

浙江省醫科院毛江森于1978年開始研究減毒活疫苗（H2減毒株）。毒株分離自杭州郊區一名患甲型肝炎的12歲男童的糞便，病毒分離后在一只新生猴的原代腎細胞中傳20代，其中前15代于35℃增殖，后5代于32℃增殖，然后在人胚肺二倍體細胞（KMBl7）中于32℃連續傳5代，獲得H2減毒株。猴體試驗發現接種該減毒株3～10周后，抗-HAV抗體全部陽轉，經血清肝功能和肝穿刺活組織檢測呈弱毒株反應，接種后，猴子無任何肝炎指征。

試驗性疫苗便是在上述H2減毒株的基礎上，在KMBl7細胞中繼續傳2代得到的。1987年，12位抗-HAV抗體陰性的健康志愿者接種了試驗性疫苗，經過20周嚴密觀察，未發現局部或全身不良反應，血清肝功能指標正常，均出現抗-HAV抗體陽轉。隨后進行的擴大人體試驗證實了該疫苗的安全性和保護效果。同時，還發現疫苗病毒已喪失了經口服感染人的能力，因此其水平傳播和毒力返祖的可能性很小。

目前，甲肝減毒活疫苗（H2減毒株）已在我國大規模使用，未發現不良反應。該疫苗的注射劑量為106. 5 TCID50/ml，經上臂皮下注射一次，抗體陽轉率達95%以上，可獲得持久乃至終生的保護。

經10年流行病學效果觀察發現甲肝減毒活疫苗（H2株）的保護效果十分理想。例如，甲肝高發區浙江省椒江市在1991年對全市1～15歲兒童進行疫苗普種，經過10年觀察，甲肝病例由普種前平均每年發生32例（發病率為213. 6/10萬）逐年大幅下降，自1994年以來，連續6年無甲肝病例發生。

甲肝病毒減毒活疫苗（H2株）的接種對象為甲型肝炎易感者（1歲以上兒童及成人），經上臂皮下注射，每劑1ml。禁忌證：①患有肝炎、發熱和急性傳染病者；②患有急性或嚴重慢性疾病者；③免疫缺陷癥或免疫抑制劑使用者；④嚴重過敏者。

此外，上海市疾病預防控制中心胡孟冬等研制的LA-1減毒株HAV活疫苗也上市。目前中國使用的甲肝減毒活疫苗有2個疫苗株，即分別為LA-1株和H2株，含甲型肝炎活病毒≥6. 50lgCCID50。在世界范圍內，只有中國等少數國家使用減毒活疫苗，其他大多數國家使用滅活疫苗。我國甲型肝炎減毒活疫苗分別由長春生物制品研究所（LA-1減毒株）、浙江省醫學科學院（H2減毒株）及中國醫學科學院生物學研究所（H2減毒株）生產。

由于減毒活疫苗在激發機體產生特異性體液免疫的同時，可獲得細胞免疫及腸道免疫等全面的類似自然感染的免疫反應，阻止HAV在消化道內的一級繁殖過程，具有保護時間長、使用方便、價格低廉等特點，適合中國和其他欠發達國家使用，可能會成為預防和控制甲肝的主要手段。

（2）滅活疫苗：

早在1978年，Provost和Hilleman等就從感染HAV的狨猴肝中分離病毒，經過純化和甲醛溶液滅活后制成滅活HAV疫苗，盡管該疫苗的免疫源性并不強，但接種狨猴后，仍可產生保護作用。1986年，Binn等成功應用細胞培養技術對HAV進行傳代和增殖，成功制備了經甲醛溶液滅活的甲肝疫苗，上述研究為HAV疫苗的生產和應用打下良好的基礎。

自1992年以來，已有幾種正式批準生產的甲肝滅活疫苗。國外研制的HAV滅活疫苗賀福立適（HAVRIX，GSK）和維康特（VAQTA，Merck）先后應用于臨床。HAVRIX應用的是HAV HMl75株，VAQTA應用的是AVCR326株，兩種都是將HAV毒株在人二倍體成纖維細胞（MRC5）中進行傳代和大量繁殖，經過純化和甲醛溶液滅活，再加入氫氧化鋁佐劑吸附，制備成滅活疫苗。但VAQTA經過高度純化，不含防腐劑，非病毒雜蛋白和其他化學殘留物含量極少。甲肝滅活疫苗含有155S的病毒顆粒和70S的空衣殼，70S空衣殼中含有VP0，給動物接種VP0可產生針對HAV的保護作用，說明VP0也是HAV疫苗的一個主要抗原成分。按推薦劑量接種后1個月，99%的成人和兒童可產生抗-HAV，免疫持久性可達20年。VAQTA的接種對象為甲肝易感者（2歲以上兒童/成人），經三角肌肌內注射，每劑1ml，分別為0、1、6個月，初免后6個月加強免疫一次，10年后可再次加強免疫，兒童劑量減半。此疫苗無嚴重副作用，但偶有發熱、疼痛（頭痛或腹痛）、腹瀉、嘔吐及虛弱或疲勞等癥狀。除減毒活疫苗的禁忌外，孕婦及哺乳期婦女要慎用。

我國于1995年開始研制滅活甲肝疫苗，2002年國產甲肝滅活疫苗孩爾來福（HEALIVE，北京科興）應用于臨床。該疫苗將HAV TM64毒株接種于人胚肺二倍體細胞，經培養繁殖、收獲、提純、甲醛滅活和氫氧化鋁吸附制成滅活疫苗，其保護力及安全性與國外疫苗相當。目前HAV滅活疫苗與乙肝疫苗的聯合疫苗已經應用于臨床。

滅活疫苗的主要缺點是需要多次注射，人群免疫負擔重，主要誘發抗體反應，不能誘發類似自然感染的全面免疫保護反應并且保護時間不長。如果在兒童時期接種，易造成成年時期易感人群的積累，而成年人患甲型肝炎的臨床表現較重。因此，在像中國這樣的人口眾多、經濟水平較低、野毒散布廣泛、甲肝高發的國家，使用滅活疫苗可能不利于群體甲肝流行的控制。

（3）基因工程疫苗：

近10年來，隨著HAV分子生物學和免疫學的迅速進展，對HAV基因工程疫苗進行了廣泛的研究，大致有以下幾種方法：①合成多肽；②用原核或真核細胞表達的HAV蛋白制備亞單位疫苗；③活病毒載體或合成病毒疫苗；④表達的病毒空顆粒。基因工程疫苗目前仍在實驗室研究階段，未有商品化疫苗面世。

2.被動免疫

可對接觸甲型肝炎患者的人群接種人血清或胎盤球蛋白以防止發病。常用量為0. 02～0. 05ml/kg體重，每4～6周注射一次即可。其保護效果取決于注射時間，在潛伏期的早期給予效果較好，而接觸后3周再給予一般已無效用。隨著疫苗的上市，該法已基本上停止使用。

二、預防措施

甲肝是經消化道傳播的傳染病，曾經在我國發生過暴發流行。改善衛生條件和接種甲肝疫苗是抵御該疾病的最有效方法。保持對社區內安全飲水的充足供應和對污水的適當處理，同時提倡注意個人衛生，比如經常洗手，可減少甲型肝炎傳播。注射一劑甲肝疫苗后，幾乎百分之百的人都會產生具有一定保護作用的病毒抗體。即使接觸到病毒，在接觸病毒兩周之內注射一劑疫苗，也可起到保護作用。但是，制造商建議注射兩劑疫苗，以確保免疫接種后有5～8年的保護期。數百萬人接種疫苗后未出現任何嚴重不良反應，可作為常規兒童免疫規劃的一部分提供此種疫苗，或與因旅行而通常接種的疫苗一起接種。

在制定大規模免疫接種規劃時，應認真作出經濟評估，并考慮備選或補充預防辦法，比如改進環境衛生和加強健康教育，以提高個人衛生水平。是否把甲肝疫苗列入常規兒童免疫接種，視地方情況而定，包括兒童受感染的風險水平。一些國家，包括阿根廷、中國、以色列和美國，已將甲肝疫苗列入常規兒童免疫接種。另有一些國家則建議對感染甲型肝炎風險增大的人使用該疫苗，包括前往該病毒流行的國家的旅行者、男同性戀者或慢性肝病患者（因為他們若感染了甲型肝炎，出現嚴重并發癥的風險會增大）。

2007年，我國將甲肝疫苗納入擴大國家免疫規劃。在原有的國家免疫規劃疫苗基礎上，將甲肝疫苗、流腦疫苗、乙腦疫苗、麻（疹）腮（腺炎）風（疹）聯合疫苗納入國家免疫規劃，對兒童實行免費常規免疫，預防甲型肝炎、流行性腦脊髓膜炎、流行性乙型腦炎、風疹、流行性腮腺炎等5種疾病。目前，甲肝發病率從1990年的55/10萬下降到2010年的3/10萬，控制效果十分明顯。

甲肝疫苗群體性預防接種對象為：凡是無明確甲肝患病史、甲肝疫苗接種史的18月齡至12歲的兒童，接種一劑次甲肝疫苗。若發生甲肝疫情，根據流行特征擴大接種對象。

關于發生疫情時進行甲型肝炎免疫接種的建議也應依具體地點而定，包括迅速廣泛開展免疫接種運動的可行性。通過免疫接種來控制全社區的疫情。如果及早開展接種運動并且在多個年齡人群中實現高覆蓋率，在小社區取得成功預防的概率極大。免疫接種工作應以健康教育為補充，以改進環境衛生和個人衛生習慣。

第五節　臨床特征與治療要點

一、臨床特征

HAV感染后可表現為隱性感染、亞臨床感染或臨床感染，后者可表現為急性黃疸型或急性無黃疸型肝炎，部分表現為急性淤膽型肝炎，偶可發展為重型肝炎，一般不發展為慢性肝炎。其中臨床型占20%，亞臨床型占45. 7%，隱性感染占34. 3%。這主要與患者的年齡有關，也與感染的病毒量有關。年齡越輕，癥狀相對較輕，3歲以下多為隱性感染，隨年齡增長，臨床癥狀加重，成年人大多表現為急性黃疸型肝炎。

潛伏期一般為2～7周，平均為4周。此期病人雖無明顯癥狀，但此時病毒復制活躍，糞便中排毒量最高，傳染性最強。急性黃疸型肝炎可分為黃疸前期、黃疸期和恢復期，總病程1～4個月，偶有超過6個月者，但無超過1年者。

（一）黃疸前期

大約85%的黃疸病例有前驅癥狀，此期持續2～10日，癥狀和其他病毒病一樣是非特異性的。表現為畏寒、發熱、全身乏力、食欲缺乏、厭油、惡心、嘔吐、腹痛、肝區痛、腹瀉，尿色逐漸加深，至本期末呈濃茶狀。部分病例以發熱、頭痛和上呼吸道癥狀等為主要表現。少數病例出現關節酸痛、皮疹、蕁麻疹、出血傾向和心律失常等。本期血清轉氨酶已明顯升高。持續1～21日，平均5～7日。

（二）黃疸期

自覺癥狀可有所好轉，發熱減退，但尿色繼續加深，鞏膜、皮膚出現黃染，約于2周內達到高峰。可有大便顏色變淺，皮膚瘙癢和心動過緩等梗阻性黃疸表現。肝大，部分病例有輕度脾大。肝功能損害，血清膽紅素和ALT升高明顯。持續2～6周。

（三）恢復期

黃疸逐漸消退，癥狀減輕直至消失，肝、脾回縮，肝功能逐漸恢復正常。持續2周至4個月，平均1個月。

急性無黃疸型肝炎的癥狀類似急性黃疸型肝炎的黃疸前期，以乏力和消化道癥狀為主，但無黃疸。血清轉氨酶，尤其ALT明顯升高。急性重癥肝炎的比例極低，一般出現在病程的第6～8周，表現為突發高熱、劇烈腹痛、嘔吐、黃疸，之后有肝性腦病表現，病死率較高，并隨病人年齡增大而上升。急性淤膽型肝炎主要表現為較長期（超過3周）的肝內梗阻性黃疸，并有皮膚瘙癢和糞便顏色變淺等癥狀，血清膽紅素常大于17μmoL/L，一般在100μmoL/L左右，自覺癥狀常相對較輕，血清轉氨酶輕至中度升高。

甲型肝炎病毒感染中以亞臨床型最高，其癥狀較輕，無黃疸表現，僅有乏力和食欲減退等輕微癥狀，體征多有肝大和血清轉氨酶異常升高，其中一部分人不一定因病就醫，但他們是重要的傳染源。甲型肝炎病毒感染者中約1/3是隱性感染者，多數是幼兒或兒童，既無黃疸，也無其他明顯癥狀，血清轉氨酶也在正常范圍內，但血清甲型肝炎病毒IgM抗體陽轉，糞便中也有病毒排出，是很重要的傳染源。

甲、乙型肝炎病毒雙重感染者，如原為無癥狀HBsAg攜帶者，患甲肝后，其臨床表現和病程與單純甲肝無明顯差異，僅少數恢復較慢。如原為慢性乙型肝炎（或合并肝硬化），患甲肝后往往病情加重，可出現腹水和肝功能衰竭。妊娠婦女罹患甲肝和皮膚瘙癢癥狀的發生率及黃疸型患者的比例顯著增高，但甲肝病情一般并不因妊娠而有顯著加重。Ⅰa和Ⅰb亞型HAV共感染，可延長急性肝炎的臨床過程，并導致嚴重的膽汁淤積。

HAV感染的少數病人有復發現象，一般在首次發病癥狀消失后4～15周復發，有些病人僅有生化指標變化，抗HAV抗體可重新陽轉，血清、糞便中又可檢出HAV。復發可不止一次，生化指標變化可持續5～12個月，但一般不會轉為慢性。

二、治療要點

目前尚無針對甲型肝炎的特異性治療方法。感染后癥狀消失過程可能很緩慢，需要幾周或數月的時間。治療的目的是保持身體舒適和適當的營養均衡，包括補充因嘔吐和腹瀉丟失的水分。

（魯鳳民　沈弢　編　劉殿武　審)

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