第十七章　幽門螺桿菌感染

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp），過去曾稱幽門彎曲菌（Campylobacter pyloridis，Cp），是一種定居于胃黏膜上皮表面和胃黏液底層的微需氧菌，它損害胃黏膜屏障，導致胃十二指腸產生炎癥。Hp感染后可使胃黏膜細胞變性、壞死，炎癥細胞浸潤，血清中檢測到特異性抗體。炎癥反應造成胃黏膜屏障的損害，導致胃炎、消化性潰瘍、胃癌和黏膜相關性淋巴樣組織（MALT）淋巴瘤等。由該種病原體導致的胃十二指腸疾病在20世紀初已有所認識，最早記述可追溯到1906年Kreintz在胃癌病人的胃內觀察到一種螺旋體。之后，在消化性潰瘍等疾病中發現了Hp。但直至1982年澳大利亞學者Warren和Marshall首次從慢性活動性胃炎病人的胃黏膜中分離出Hp后，Hp與上消化道疾病之間的關系受到消化界學者及微生物學家的極大關注。值得注意的是，Hp不僅與慢性胃病有關，同時與系統疾病，如與肝、膽、胰疾病，心血管、血壓、呼吸、自身免疫、泌尿、內分泌代謝、腫瘤、口腔、皮膚、眼等某些疾病的發生與發展均有一定關系，有的已成為病因或發病因素，且在這一方面的研究也在逐漸增多。我國自1985年張振華首次分離出Hp后，亦掀起了研究Hp的熱潮。1990年5月在廣東珠海舉辦了第一次幽門彎曲菌學術討論會，1992已有Hp的專著出版。2001—2004年歷時3年、涉及全國23個省市、40多個中心的大規模自然人群中Hp的流行病學調查，共調查32 000多人，結果顯示我國Hp感染存在地區差異。我國Hp感染率為42%～90%，平均為55%，最低是廣東省，為42%，最高為西藏地區喇嘛，為90%。作為一種發現30多年的傳染性疾病，幽門螺桿菌的病原學、流行病學等方面已有了深入的了解，其傳染源、傳播途徑也有了較為系統的調查研究。在我國，Hp感染亦廣泛存在。Hp感染導致的疾病呈全球性分布。隨著世界上很多地區社會經濟狀況及衛生狀況的改善，年青一代的Hp感染率迅速下降，但卻面臨著更嚴峻的挑戰，如越來越多的多重耐藥的Hp感染及與胃癌的關系等問題，仍是我們今后研究的重點。

第一節　病原學特征

幽門螺桿菌是第一個被發現的新菌屬——螺桿菌屬細菌。目前，已有二十余種正式命名的螺桿菌，分成胃螺桿菌和腸肝螺桿菌兩大類，新的細菌仍在不斷分離鑒定中。幽門螺桿菌在1982年被發現后，由于其菌體形態、生長環境、營養以及氣體需要等均與彎曲菌屬的細菌相似，故認為其是一種彎曲菌屬細菌。但是隨著研究深入，發現該菌在超微結構、生化代謝特征、特別是16S rRNA序列上同彎曲菌屬細菌具有很大差別，因此該菌被歸于一個新的菌屬——螺桿菌屬，Hp也自然成為螺桿菌屬的第一個成員。

一、發現簡史與分類地位

（一）幽門螺桿菌的發現情況

早在19世紀末、20世紀初期，Bizzozero和Salomon在人和動物的胃中已觀察到螺旋狀細菌。1939年Doenges在242份尸檢的胃組織中，發現了43%胃組織中有粗壯、帶有2～3個彎的彎曲細菌。1979年澳大利亞佩思皇家醫院的病理學醫師Warren在慢性胃炎患者的胃竇黏膜組織切片下觀察到彎曲狀細菌，并觀察到該菌有規律的存在于黏膜細胞層的表面及黏膜層下面，提出這種細菌與慢性胃炎可能有密切關系，然而對細菌的生化特性及毒力，以及與胃病的相關性了解甚少。1981年Warren和當時的實習醫生Marshall 用Warthin-Starry染色法發現胃黏膜標本上存在細菌。當時從胃黏膜分離培養此種細菌，經30多次均未獲得成功。直到1983年Warren和Marshall報道用微氧培養法成功地分離出了“未鑒定的彎曲狀桿菌”（unidentified curved bacilli）后，才引起醫學界的廣泛興趣，從各方面進行了深入的研究。人們在研究這種細菌的生物學特性時，曾幾次對其易名，至1989年才正式將其命名為幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）。這種細菌特征，即在體內呈螺旋狀（helico），在體外呈桿狀（bacter）。2005年10月3日為了表彰Warren和Marshall發現了幽門螺桿菌在胃炎和消化性潰瘍等疾病中的作用，他們獲得了2005年度諾貝爾生理學和醫學獎。2006年3月6日Marshall應邀來華開座談會，介紹了幽門螺桿菌的發現及研究經過。國內自1985年張振華教授首次分離出Hp后，Hp研究成為在胃腸病領域中最熱門的研究課題之一。

（二）幽門螺桿菌的分類

幽門螺桿菌是第一個被發現的新菌屬——螺桿菌屬細菌。目前，已有二十余種正式命名的螺桿菌，分成胃螺桿菌和腸肝螺桿菌兩大類，新的細菌仍在不斷分離鑒定中。

目前，共有8種胃螺桿菌屬細菌可以定植于人或其他動物的胃，此外，還有兩種不能培養的細菌也可感染胃組織（表17-1），偶爾還可以在胃中發現定居于嚙齒類動物的腸腔中的H. muridarium。H. mustelae是從雪貂胃中分離得到的，雪貂胃具有與人胃相似的解剖學和生理學特征，并且可以伴有自然發生的胃炎和胃潰瘍。根據DNA和16S rRNA序列分析顯示，從雪貂體內分離的細菌是一種新的菌種，其基因組大小在1. 7Mb，同Hp基因組相似。有意義的是，在H. mustelae分離菌株中似乎有相當明顯的基因保守區，這同Hp的高度多變的基因序列形成鮮明的對比。H. felis是從貓、狗胃中分離到的螺桿菌。具有同其他螺桿菌類似的生化反應特點，呈螺旋形，同Hp比，菌體更直且螺旋緊密，同其他胃螺桿菌的16S rRNA相比，差異小于1%。

除了胃螺桿菌外，尚有其他種類的螺桿菌存在于人類、其他哺乳動物和鳥類的腸道和肝臟（表17-2）。這些腸、肝螺桿菌（enterohepatic Helicobacter species，EHS）通常不定居于胃黏膜，但在超微結構和生理學性狀方面同胃螺桿菌相似。在實驗室嚙齒類動物中發現，EHS通常情況下均可引起正常或免疫缺陷嚙齒類動物的疾病，而且EHS增長數量同胃、十二指腸炎、肝炎以及任何動物的其他疾病狀態有關。雖然EHS在人類疾病中的意義以及感染情況仍然有待確定，但這些細菌在人類疾病中的潛在意義是不容忽視的。

二、形態結構

（一）幽門螺桿菌基本形態

幽門螺桿菌（Helicobactor pylori，Hp）是一種微需氧的革蘭陰性細菌，光鏡下，常作S形、螺旋形或弧形彎曲的細菌，見圖17-1。新鮮培養的濕圖片在相差顯微鏡下觀察可取得非常好的效果，可見到形態典型和運動活潑的菌體。電鏡下，它是一種單極多鞭毛、末端鈍圓、菌體呈螺旋形彎曲的細菌。長2. 5～4. 0μm，寬0. 5～1. 0μm。在胃黏膜上皮細胞表面常呈典型的螺旋或弧形。同培養細菌的形態相比，組織切片或活檢組織圖片上觀察到的細菌更小，彎曲更明顯。在陳舊培養基上，細菌可以發生球形變。

（二）幽門螺桿菌的超微結構

在電鏡下，菌體的一端可見4～7條帶鞘的鞭毛。在分裂時，兩端均可見鞭毛。鞭毛長約為菌體長徑的1. 0～1. 5倍。直徑約為30nm。每一鞭毛根部均可見一個圓球狀根基，位于菌體末端細胞壁內側，每一鞭毛由此向菌體外伸出。菌體末端鞭毛根基的內側，尚有一個明顯的電子密度降低區域，可能與鞭毛運動的能量儲存有關。鞭毛的鞘是一層含有蛋白和脂多糖的膜。鞭毛含有兩種不同的鞭毛蛋白：FlaA和FlaB，這兩種鞭毛蛋白對細菌的運動均是必需的。鞭毛是幽門螺桿菌的動力器官，在定居過程中起“錨著”的作用。鞭毛蛋白的表達受基因flip中某些重復序列的調節，提示在Hp中存在一種調控細菌動力的機制。電鏡下，由于其呈細絲網狀與胃黏膜上皮細胞表面連接，因此亦有人稱之為纖毛或菌毛，是黏附于胃上皮細胞表面的主要物質基礎。Hp定居于胃上皮細胞表面，除了鞭毛和菌毛的作用以外，在電鏡下尚可見到菌體細胞壁與胃上皮細胞細胞膜表面直接相貼的現象。Hp與人紅細胞Lewis分型中Leb型紅細胞發生凝集，電鏡下亦可見到上述兩種類似的相互黏附現象。

（三）幽門螺桿菌的圓球體

延長培養時間，典型的細菌會發生圓球體樣的形態變化，這可能屬于Hp的L型。在生長環境不良時、氧張力提高、堿性環境、溫度升高或者阿莫西林干預均可導致球形變。有兩種類型，一種較大，在透射電鏡下可見稀疏的細胞質，細胞體積膨大，該類型可能是一種退化型，在傳代中不能再生長。另一種小圓球體，透射電鏡下可見電子密度較高的細胞質，且有完整的細胞膜。這種類型可能比前者有較高含量的2-酮基-3-脫氧辛酸（2-keto-3-deoxyoctonic，KDO）和蛋白質。它已經被證明至少在30天內對物理和化學因素有一定耐受性，且在4～6周內在合適的培養條件下能重新生長成繁殖體。但是，迄今尚未能證實這種圓球體在自然環境中的持續存在。或許這是弄清Hp感染的流行病學和某些治療中失敗的關鍵因素。

三、理化特性與抗生素敏感性

（一）幽門螺桿菌的理化特性

1.幽門螺桿菌的生長和生存條件

Hp是一種專性微需氧菌。它的穩定生長需要依靠在生長的微環境中含5%～8%氧氣，因此它在大氣和絕對厭氧環境中均不能生長。從臨床標本中分離野生株給5%氧氣、15% CO2、85%氮氣可有利于Hp菌株的生長。另外在培養的微環境中需保持95%以上的相對濕度。精氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、綴氨酸是Hp的必需氨基酸。有適量葡萄糖和丙氨酸時能促進Hp生長。分離培養Hp的基礎培養基包括哥倫比亞瓊脂、心腦浸液瓊脂、布氏瓊脂和M-H瓊脂等，但必須加入適量的全血（馬、羊或人）或胎牛血清作為補充物。加入適量的活性炭（0. 2%）或可溶性淀粉（1%）亦有利于吸收培養基中衍化產生的毒性氧離子。Hp生長緩慢，通常需要3～5天甚至更長時間，才能形成針尖狀小菌落。為了避免快速生長的兼性厭氧菌和霉菌等的過度生長，常需加入由萬古霉素、TMP、兩性霉素、多粘菌素等組合的抑菌劑，以防止雜菌對Hp菌落的掩蓋，早期Hp的分離培養陽性率較低，僅30%～50%，現在單塊活檢標本短期分離培養陽性率（排除Hp感染灶分布不勻因素）已可超過90%以上。Hp在液體培養基中生長更加困難。液體培養時，必須設法使培養液不斷地流動或培養器定時地輕緩震動，以克服上述不利因素。

2.幽門螺桿菌的培養溫度與pH環境

Hp最適培養溫度為37℃，最適酸堿度為pH 6. 6～7. 2。Hp對低pH比一般細菌有較強的耐受力。酸對Hp既有殺傷作用的一面，亦有保護作用的一面。野生株和突變株均不能在堿性環境中生長繁殖。胃的酸性環境雖可能對存活于尿素溶液中的Hp有殺傷作用，但是野生株絕不能存活于含有尿素的中性環境中。在血瓊脂中，Hp不能在含有5%膽汁的情況下生長。亞硫酸氫鹽與亞硫酸鹽對Hp的生長有抑制作用。

3.幽門螺桿菌的菌種保存問題

Hp用一般細菌菌種的常用保存方法——冷凍干燥法保存是不容易成功的，目前一般都用超低溫法（即-70℃～-80℃冰箱或-196℃液氮）。保存在心腦浸液甘油中的標本6年內能保證80%～90%復蘇。另外，還可選用脫脂牛奶進行菌種保存。

4.幽門螺桿菌的生化反應及其尿素酶

Hp對臨床微生物學實驗室中常用于鑒定腸道細菌的大多數經典生化實驗不起反應。Hp能產生氧化酶、觸酶、尿素酶、堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉肽酶、亮氨酸氨肽酶和DNA酶，它們是非常同源性的一族，可以作為Hp生化鑒定的依據，但這些酶的測定對Hp的生物分型毫無幫助。Hp的尿素酶的理化性狀，及其在Hp感染過程中的地位均有其獨特性。

（二）幽門螺桿菌對抗生素的敏感性

在體外Hp對大多數抗生素敏感，但對萬古霉素和TMP高度耐藥，頭孢磺啶（cefsulodin）、多粘菌素B及萘啶酸僅對少數菌株起作用。這些抗菌藥物可用于制備Hp的選擇性培養基。許多抗菌藥物在體外對Hp的高敏感性和在體內治療時低效或無效之間的不一致性，可能涉及許多因素。除了Hp自身發生的耐藥性突變外，還受到藥物在胃腔內對Hp作用的條件（胃酸作用的強度，不溶性黏液層的阻擋，不斷的排空運動等）影響。

四、幽門螺桿菌毒力與致病力

Hp的致病力取決于細菌和宿主因素。Hp的致病因素可分為兩類，即定植因子和致病因子（見表17-3）。也有人將其分為四大類：①與Hp定植有關的致病因子；②以損傷胃黏膜為主的致病因子；③與炎癥和免疫損傷有關的致病因子；④其他致病因子。其中Hp產生的尿素酶在Hp的致病機制中起到最重要的作用。

Hp的毒力決定于其產生細胞毒相關蛋白（CagA）和空泡毒素（VacA）的能力。一個毒力島包含有誘導胃上皮細胞產生IL-8的基因。雖然CagA基因并不是一個毒力決定因子，但它定位于毒力島的一端。Hp26695分離株具有較高的毒力，因此它也包含了一個單獨相連的毒力島區域。

VacA可誘導宿主上皮細胞產生酸性空泡樣變，而且與組織損傷和病變也有流行病學關系。但是VacA可能并不是引起潰瘍病變的唯一因素，因為40%的Hp菌株在體外均檢測不到該毒素。Hp產毒株和無毒株所產生的VacA蛋白的氨基端與中部氨基酸序列也存在差異。產毒株還產生毒性更強的Sla/ml型細胞毒素和另外三種蛋白，后者與具有活性的細胞毒素的羧基端具有26%～31%的相似性，但它們缺少成對的半胱氨酸殘基和從細胞膜釋放VacA所必需的分裂位點。推測這些蛋白可能維系在細菌胞膜的外表面，并引起Hp和宿主細胞間的相互反應。

脂多糖（LPS）在Hp的致病性中也起著重要的作用。與其他腸道菌相比，Hp的LPS的免疫原性要小好幾個數量級。許多分離株的O抗原與人類Lewisx和Lewisy血型抗原相似。與墨角藻糖基轉移酶具有較低相似性的兩種編碼基因（Hp379和Hp651）被發現可能在LPS與Lewis抗原分子的相似性上發揮了作用。

（一）幽門螺桿菌的黏附作用

能引起胃病的Hp對胃黏膜上皮細胞的黏附作用，是其致病的先決條件。Hp特異地定植于胃黏膜上皮細胞表面，胃竇部較胃底部更為多見，也可見于胃腸道的其他胃上皮化生區域。體外試驗亦顯示Hp具有嚴格的嗜組織性。體外研究表明，多種組織來源的細胞株及多種哺乳類動物的紅細胞均能與Hp發生黏附或凝集現象。Hp與這些細胞間的黏附或凝集現象與人胃黏膜上的Hp感染的關系尚不十分清楚。

黏附素（adhesion）是細菌使其自身附于人或動物組織細胞上的某些組分的統稱。Hp在黏附素的表達上也表現多態性，有報道有鞭毛素、尿素酶亞單位、31kDa OMP、脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）等。大多數Hp可以定居于胃黏膜，部分發現黏附于上皮細胞。通過對細胞受體和黏附素本身的研究，已經可以確定黏附素的存在。但新近利用鞭毛陰性變異Hp菌株進行的動物實驗表明，Hp菌株的鞭毛蛋白并不直接參與細菌對胃上皮細胞的黏附作用，而且發現調節鞭毛蛋白合成的基因可能也調節著黏附素的合成。

（二）損害胃黏膜屏障

在正常的胃黏膜上，由黏膜上皮分泌的黏液和上皮細胞以及細胞聯結組成了胃黏膜屏障。這種屏障起著防止H+反向彌散的作用。當黏膜受到Hp的損害時，就會造成H+反向彌散，導致黏膜損傷和潰瘍形成。Hp毒素和有毒性作用的酶以及Hp誘導的黏膜炎癥反應均能造成胃黏膜屏障的損傷。

（三）炎癥與免疫反應

Hp能使胃十二指腸產生炎癥，使人體產生免疫反應。Hp感染后可觀察到胃黏膜細胞變性、壞死，炎癥細胞浸潤，血清中可檢測到特異性的抗體。炎癥和免疫反應造成胃黏膜屏障的損害，導致一系列疾病的形成。

（四）胃黏膜萎縮與增生

長期的慢性Hp感染可損傷胃上皮組織，造成胃黏膜萎縮從而發生萎縮性胃炎。Hp釋放的毒素可直接破壞胃黏膜屏障，炎癥細胞釋放炎癥介質、炎性細胞因子、ROS、RNS等亦可損傷胃上皮組織。如果在修復過程中由正常的上皮細胞替代受損的上皮細胞，則表現為活動性的非萎縮性胃炎。如果長期的炎癥造成胃黏膜腺體的損傷，在修復過程中，正常的腺體被腸型上皮取代形成腸上皮化生，或被纖維細胞和細胞外基質取代形成纖維化，最終會造成腺體的減少和萎縮，導致萎縮性胃炎。

五、幽門螺桿菌的抗原抗體反應

（一）Hp的抗原抗體反應

Hp感染可刺激漿細胞產生局部和全身的Hp特異性抗體，參與體液免疫反應。Hp的菌體、鞭毛、尿素酶、VacA、CagA等均可刺激機體產生特異性抗體，宿主可被動吸收Hp可溶性的抗原。盡管Hp抗體可與其相應的抗原相結合，但這種體液免疫在控制Hp感染上所起作用甚少或不起作用。Hp感染者胃內的抗體多半為非分泌型IgA，不能很好地與補體結合清除細菌。Hp感染的全身性抗體主要為IgG和IgA，而IgM則極為少見。目前認為血清Hp抗體與胃炎的活動程度顯著相關，特異性的IgG和IgA抗體可與抗原形成抗原-抗體復合物，激活炎癥細胞，導致胃黏膜的損傷。

（二）Hp的適應性抗原變異

絕大多數細菌都具有對特異組織和特定類型細胞的趨向性并通過數種不同的黏附機制附著到細胞表面，Hp同樣也具有至少5種方式黏附到胃上皮細胞，其中之一是HpaA（Hp0797）。已確定它是鞭毛鞘殼和外膜中的一種脂蛋白。除了HpaA之外，目前另外尚確定有19種脂蛋白，雖然大多數功能尚不明確，但其中有一些極可能和細菌的黏附能力有關。

Hp有兩種黏附素均屬于外膜蛋白（OMP）大家族，其中之一是重要的Lewisb組織血型抗原黏附素。可以想象在這個家族中其他一些蛋白成分也可能具有黏附作用。如此多序列相關的基因均編碼表面蛋白，那么就存在發生重組并產生嵌合體的極大可能性。和生殖道支原體一樣，這也極可能是Hp發生抗原變異的基礎，并以此逃避宿主的防御機制。

Hp尚存在著其他的抗原變異機制。包括OMP家族中5種成分在內的8種基因的起始序列中都包含著CT或AG雙核苷酸重復序列的延伸段，在另外9種基因的編碼序列中也存在著poly（C）和poly（G）序列，而這些重復序列可能因復制時打滑產生錯配是基因型變異機制的一個特征。這種機制就可能使病原菌在與宿主發生嚴格的相互作用時增加表型變異的可能性。

在Hp中也存在轉錄水平上的表型變異。文獻已有報道啟動子區域的寡核苷酸重復序列可參與轉錄水平的調控。而在Hp的18個基因可能的啟動子區域就存在A或T的同聚物，這些基因中包括了OMP家族中的8種成分。

六、幽門螺桿菌的分子生物學特征和菌株標識

（一）分子生物學特征

1.脂肪酸組成

Hp的脂肪主要是由膽固醇酪、三油酸甘油酯、游離脂肪酸、膽固醇、二酰化甘油和一酰化甘油等簡單脂質組成。而且在這些脂質中均含有11-甲氧基十七烷酸（11-OMeC17∶0）和11-甲氧基十九烷酸（11-OmeC19∶0）兩種獨特脂肪酸。

2.蛋白質組成

Hp的菌體蛋白質含量通常由SDS-PAGE方法測定，此技術測得的結果顯示，不同分子量的蛋白質條帶很多，不同菌株看上去似乎很一致，但是用激光光密度計掃描，電腦分析比較發現各菌株間只有80%的蛋白質條帶是相似的。Hp的SDS-PAGE電泳譜中部分條帶含有Hp的特異性抗原，也有一些條帶含有與彎曲菌屬細菌的共同抗原。82kDa大分子量的蛋白質稱作空泡毒素VacA，128kDa蛋白質為細胞毒素相關蛋白CagA，根據兩種蛋白表達的情況，將Hp分為兩型。Ⅰ型細菌含有cagA和vacA基因，表達CagA和VacA蛋白；Ⅱ型細菌不含cagA基因，不表達CagA和VacA蛋白。Ⅰ型和Ⅱ型細菌分別占56%和16%，而其余的為中間表達型，即僅表達其中一種毒力因子。

Hp的鞭毛蛋白中含有57kDa與56kDa兩種鞭毛素亞單位，它們與彎曲菌屬的細菌鞭毛素具有共同的抗原決定簇。但是56kDa的鞭毛素尚具有對Hp特異的氨基酸序列結構。

3.核酸和基因

根據Hp的16S rRNA發現與彎曲菌屬細菌不同。1997年完成了Hp的全基因序列的測定，選用菌株為Hp26695，全部的基因序列呈環形，大小為1667867bp，Hp的G+C平均含量為39%，在菌株Hp26695DNA上有5個區域具有特別的G+C組成，已有1590個開放閱讀框（ORFs），占到染色體DNA的91%。Hp的55%的基因序列同其他細菌同源，45%基因是Hp特異的；比較罕見的是不同幽門螺桿菌菌株間的基因排列沒有相似性；編碼基因數為1590，每個基因平均為945bp大小；70%基因編碼蛋白的等電點超過7. 0。

（二）菌株標識

近年來在PCR反應發展的基礎上出現了RAPD（random amplified polymorphic DNA）和RELP（restriction fragment length polymorphism）。可為Hp的流行病學調查提供有效的方法。

第二節　流行過程

一、傳染源

患者是Hp感染的主要來源，與人類接近的帶菌動物也可能是傳染源。

（一）人

人類是目前肯定的幽門螺桿菌傳染源。首先，幽門螺桿菌能在人胃內生長和繁殖，人胃是幽門螺桿菌的儲存源（reservoir）。此外，幽門螺桿菌可以排出體外，但傳染的載體尚不清楚。

研究報道從糞便中培養出了幽門螺桿菌，用改良的PCR技術發現唾液中存在幽門螺桿菌，用改良的PCR和培養的方法從牙垢斑中檢出幽門螺桿菌，并從嘔吐物中檢出了幽門螺桿菌。這些結果都證實幽門螺桿菌可以排出體外，也為其各種傳播途徑提供依據。

（二）動物

1.豬

豬最易受到懷疑。20世紀90年代初，Jones和Elridge從實驗豬的胃中分離出幽門螺桿菌，證明豬可能是幽門螺桿菌的儲存源。最近發現豬胃內感染的螺桿菌在形態上與幽門螺桿菌有所不同，已將其命名為H. suis。以前發現的豬胃內幽門螺桿菌可能是H. suis，而Jones等發現的幽門螺桿菌可能是從人體獲得的。

2.貓

1994年，Handt等人從商人販賣的相似群體的6只貓胃中分離出幽門螺桿菌，經16S rDNA序列和脂肪酸分析而明確是幽門螺桿菌。另外一些研究發現，部分貓胃液、唾液分泌物或糞便中可培養出幽門螺桿菌。但近年來，這些發現未得到證實。研究證據支持多種與幽門螺桿菌不同的螺桿菌可以定植于貓胃。上述研究中發現的幽門螺桿菌可能是人暫時傳播給它們的，而且流行病學的研究顯示養貓不是感染幽門螺桿菌的危險因素。

3.家蠅

眾所周知，經糞便排泄的病原體都可以通過家蠅由糞便污染食物。根據此原理，通過實驗研究，結果表明與螺桿菌相似的微生物能夠在蠅的小腸上皮細胞附著。如果幽門螺桿菌能在蠅腸中存活，食物可被其糞便或反流液所污染，說明可能存在糞-口傳播，而蠅是傳播的載體；這一發現與幽門螺桿菌感染的全世界流行分布相符。在戶外廁所非常普遍的發展中國家Hp的流行率很高，而在發達國家很少使用戶外露天廁所，所以流行率降低。質疑家蠅能傳播幽門螺桿菌的主要問題是糞便中的幽門螺桿菌不一定有活性。此外，螺桿菌有很多種，要判斷有或無幽門螺桿菌需要在嚴格條件下進行分析。

4.羊

最近有新的資料表明，羊胃內有新的與幽門螺桿菌非常相似的螺桿菌感染。因此在牧羊人研究中得到的流行病學資料受到質疑。

5.猴

猴胃中也可攜帶螺桿菌，其中一些是類似H. helimannnii的細菌。然而，有一些報道表明也有幽門螺桿菌存在。但人和猴的接觸很少，傳播可能性極低。

二、傳播途徑

到目前為止，幽門螺桿菌的傳播途徑尚未完全明了，推測有多種途徑，但都有爭論，并且在不同年齡、不同地區起不同的主導作用。本病經口傳播，主要是通過水或食物，由糞-口或口-口傳播。目前認為主要的傳播途徑有：

（一）人-人傳播

目前認為人-人接觸傳染是感染Hp的主要途徑。由于居住條件和衛生改善，在許多國家Hp流行率明顯下降，發達和發展中國家兒童Hp感染率分別為8. 9%和72. 8%。

大量的研究表明Hp感染最可能的傳播途徑是人與人的直接或間接接觸傳播。流行病學調查資料揭示存在人-人傳播的可能性。Hp感染存在一定的家庭和人群聚集現象。父母為Hp感染者的兒童其Hp感染率遠高于其父母末感染Hp者。DNA印跡技術表明，同胞間和父母間感染相同的菌株，以及集體生活的兒童感染相同的菌株。此外，有人從牙齒蝕斑中分離到了Hp菌，并證明了此菌與患者胃中感染的Hp完全相同。以上均說明了人-人傳播的可能性。但也有不同的研究報道，對Hp抗體陽性的母親所產嬰兒的血清抗Hp-IgG和IgM的調查表明，所有抗Hp-IgG陽性的嬰兒，在IgG抗體滴度漸降的1年內，IgM一直保持陰性，說明沒有一個嬰兒被其母親所感染。美國一項對277對配偶的調查表明，與感染的配偶共同居住時間長短與Hp感染并無關，這些研究并不支持Hp感染與人-人間的密切接觸有關。目前認為人-人間通過以下幾個途徑感染Hp。

1.糞-口傳播

Hp感染主要發生在兒童早期，通過PCR技術在人的糞便中找到Hp DNA，以及從大便中培養出了Hp均提示Hp可能通過糞-口傳播。現在認為Hp的傳播只發生在急性期感染的兒童和胃酸分泌減少的成人，但目前常無充足的證據證實Hp的糞-口傳播模式。

2.口-口傳播

研究表明，Hp常貯存于口腔內，胃中Hp可通過胃-食管反流到口腔存活。發現用筷子的澳籍華人比不用筷子者Hp感染率高，支持Hp的口-口傳播。對有互舔習慣的小獵犬研究發現，Hp可從感染幼犬到未感染的幼犬，而對有食糞習性較少口-口接觸的老鼠的研究表明，Hp并未從感染的老鼠傳播到未感染的老鼠，表明Hp更可能是口-口傳播而不是糞-口傳播。

3.胃-口傳播

Hp可直接從胃到口腔，通過嘔吐物傳播，因此胃內如有Hp存在，任何原因引起的嘔吐均有可能將Hp返流入口。尤其急性感染期的兒童，是一種主要的傳播途徑。一般Hp在有尿素存在的環境中生長，但胃酸缺乏時易并發。急性感染時Hp能在酸缺乏的嘔吐物中生存，從而傳播到人。

4.醫源性傳播

國內研究表明，從胃鏡的吸引閥、活檢孔道及活檢鉗上分離出Hp，從而提出了Hp存在醫源性傳播的可能。胃鏡檢查次數越多、感染Hp的陽性率也越高。醫護人員是易受Hp感染的高危人群，且以從事消化內鏡工作人員的危險性為最高。

（二）水源與環境傳播

在同一社區不同人群的Hp感染率與經濟收入、住房條件、衛生習慣、衛生條件及受教育程度等多種因素有相關性。處于較低社會階層的人其Hp感染率較高，提示有些人從受污染的環境中感染Hp的可能性。一般認為Hp在環境中存活的能力較差，其存活情況受環境溫度、酸堿度、營養物質濃度、氧飽和度及鹽濃度等因素的影響。Hp在室溫空氣中在暴露條件下一般只能存活數小時，但當Hp發生球形變后，其代謝率明顯降低，對各種抗生素的抵抗力普遍增高。另外，通過PCR擴增法從飲用水中測得了Hp的DNA。流行病學調查表明，飲用污染的管道水的秘魯兒童其Hp感染率比飲用井水的相同年齡和社會經濟狀況的兒童高。

（三）動物源性傳播

Hp很可能對人和某些種屬動物都具有感染性，人可能通過與動物的接觸或通過食用動物源性食物而感染。但目前僅從恒河猴及狒狒中分離到人源性Hp相同的細菌。其他種屬的Hp與人源性的Hp有83. 5%～96. 7%的同源性。新西蘭獸醫和意大利的屠宰工人中Hp流行率高也支持動物源性傳播的可能。

三、人群易感性

人群對Hp普遍易感，各年齡組均可感染發病，但感染后的癥狀輕重各不相同，有的人只有輕度胃炎，另一些人則病情嚴重，這可能與機體的遺傳易感性有關。這方面的內容有待進一步研究。

四、影響流行的因素

與Hp感染關系較密切的因素包括：①年齡：一般隨年齡的增長而Hp感染率呈上升趨勢；②受教育程度：教育年限越長，Hp感染率越低；③居住條件：家庭人口越多，Hp感染率越高，存在家庭內Hp感染的聚集性；農村高于城市。④經濟條件：收入越高，Hp的感染率越低；⑤飲食因素：在外就餐多者，飲用污染水源者，衛生習慣差者Hp感染率高；飲酒者、食大蒜者Hp感染率低；⑥職業：醫護人員及工作條件差者，Hp的感染率稍高；⑦家庭環境：家庭成員中有Hp感染者，Hp的感染率高。

與Hp感染關系不明確的因素：①性別：男女間Hp的感染率多數無明顯差異，部分受職業因素影響而不同；②婚姻；③地理位置；④吸煙；⑤飼養動物。這些因素與幽門螺桿菌感染的關系尚需進一步研究。

第三節　流行特征

Hp感染是一個世界性的問題，在世界各地普通人群混合年齡組感染率從不到10%至90%不等，多數地區感染率在50%左右，兒童在不同地區不同人群間感染率也有很大差別。我國人群的Hp感染率接近世界平均水平。

一、地區分布

Hp感染廣泛分布于世界各地，其發病率各個國家不同，甚至在同一個國家的各個地區也不相同。發展中國家的Hp感染率比發達國家高，經濟越落后，文化水平越低，Hp感染率越高。中國、中國香港、越南、希臘、阿爾及利亞等國家和地區Hp感染率很高，而澳大利亞土著人則很低。

我國Hp感染率在各地區亦不相同，華中地區＞華東地區=華西地區＞華南地區＞華北地區；比較不同省（市、自治區）的Hp的檢出率結果顯示廣東省最低，約42%，西藏自治區最高，約84%；北京和上海位于兩者之間，約為57%和59%。成人Hp平均感染率為59%，西藏喇嘛最高為90%；廣東胃癌低發區從化和清遠最低為40%；兒童Hp平均感染率為41%，福建省寧德漁村最高為59%；貴州省貴陽市最低為25%。農村人群Hp感染率比城市高。

二、時間分布

有研究報道Hp感染一年四季均有發生，但有明顯季節性分布特征，以7～8月份為高峰。近年來，Hp感染呈逐年下降的趨勢。

三、人群分布

1.年齡分布

Hp感染率隨年齡增長而上升，有兩大類模式：第一類為兒童期易感型，兒童期為感染率劇增期，每年以3%～10%甚至更高的速度急劇上升，至10歲時感染率高達40%～60%，以后感染速度減慢，每年以0. 5%～1%速度緩增，至50歲左右進入平坦期，感染率基本不增，到70歲以上感染率下降。發展中國家包括我國屬這一類型。第二類為感染的均衡型，感染率隨年齡增長而逐漸上升，其增長速度在兒童和成年期基本一致，以每年0. 5%～1%速度上升。有些地區50歲以后感染率仍在增加，平均感染率僅在30%左右，發達國家屬這一類型。

2.性別分布

男女間Hp的感染率多數無明顯差異。

3.職業分布

江西醫學院（現南昌大學醫學院）和南京軍區總醫院等調查醫務人員Hp感染情況，發現消化科的醫護人員感染率明顯高于其他科室，同時發現Hp陽性者其配偶的感染率也高于Hp陰性者（78. 9%對26. 4%）。

4.社會經濟因素

從世界范圍的流行病學研究發現Hp相關性胃炎取決于人群的社會經濟狀況。Hp感染常在社會經濟狀況低下的人群或亞人群中發生。目前認為居住密度、衛生水平、社會經濟狀況均是影響Hp傳播的因素。可能因為社會經濟狀況低下導致居住條件差、衛生習慣不良和居住密度高，這些因素均有助于Hp在人群中傳播。其他因素，如我國的集體就餐習慣，經筷子上返流的胃內物質傳播Hp也有可能。這些問題有待于進一步研究。

第四節　預防控制

由于Hp感染率高，傳染源為數眾多，因此控制傳染源有很多具體困難或者說難以做到。切斷傳播途徑，包括人-人傳播、水及環境傳播和動物性傳播，也是難以實現，尤其切斷人-人傳播最為困難。

Hp疫苗的研究與開發，是預防Hp感染的一項有力措施。國內鄒全明、曾浩等從1995年開始對Hp感染動物模型進行研究。迄今僅有Hp的尿素酶亞單位抗原進行了人體臨床試驗，并證明其安全性與抗原性良好。隨著預防性疫苗的開發與臨床應用將明顯降低Hp感染率。

一、控制傳染源

（一）控制人源性感染

人類是目前肯定的Hp傳染源。首先，Hp能在人胃內生長和繁殖，人胃是Hp的儲存源；此外，Hp可以排出體外，但傳染的載體尚不清楚。但從唾液、牙垢斑、嘔吐物中分離到Hp。這些結果都證實Hp可以排出體外，也為其各種傳播途徑提供依據。因此，控制人傳染源可避免Hp感染的人-人傳播。加強Hp感染者的根除治療，是有效控制傳染源的方式之一。

（二）控制動物源性感染

豬、貓、家蠅、羊和猴等可攜帶螺桿菌，有人提出了人傳播給動物的假設。在各種情況中，人類和猴子的接觸很少，所謂傳播可能僅是巧合。但是控制動物源性感染亦是非常重要的。因此，加強感染動物的管理和治療，能有效避免動物源性Hp感染的傳播。

二、切斷傳播途徑

幽門螺桿菌是經口腔進入人體的，Hp常存在于病人和帶菌者的牙垢與唾液中。因此，注意口腔衛生、防止病從口入，是預防幽門螺桿菌感染、預防胃病與胃癌的重要措施。中國嬰幼兒感染幽門螺桿菌與口對口喂食有關，所以要根除口對口喂食的習慣。

改變用餐方式，宜選擇分餐制或使用公筷。要做到喝開水不喝生水、吃熟食不吃生食，牛奶則要在消毒后再飲用。潰瘍病患者避免與人接吻。勤洗手，多用肥皂洗手，可以有效避免幽門螺桿菌通過手部進入口中。

三、保護易感人群

加強健康教育，例如采取宣傳資料、網絡、板報、宣傳欄等多種方式，宣傳和普及Hp感染的預防知識，搞好個人衛生，增強自我防病意識和衛生防病能力。加快Hp疫苗的研制工作，預防Hp感染的發生。

忌煙、酒、咖啡及辛辣刺激的食物。這些物質可降低某些藥物的生物活性從而減低治療效果。含亞硝胺的腌制食品等也具有致癌作用，加上幽門螺桿菌陽性的作用，就會增加癌變的概率。

胃內pH是影響因素，應盡量避免使用在酸性環境下容易失去抗菌活性的藥物。根除幽門螺桿菌要注意口腔衛生，無窗的衛生間要定期紫外線燈30分鐘以上時間殺菌消毒。定期到醫院接受幽門螺桿菌檢查，以便能夠及時發現，及時治療。

第五節　診斷與治療要點

一、診斷

幽門螺桿菌感染是人類最常見的慢性感染之一，是消化性潰瘍和慢性胃炎的主要原因，與胃癌、胃黏膜相關淋巴樣組織（MALT）淋巴瘤的發生也密切相關。Hp感染的臨床特征因為疾病不同，表現為不同的特征，所以Hp的感染應從臨床特征和實驗室兩個方面做出正確診斷。

（一）臨床特征

幽門螺桿菌感染的癥狀主要是反酸、燒心以及胃痛、口臭。這主要是由于幽門螺桿菌誘發胃泌素大量分泌，而發生反酸、燒心。而有胃潰瘍疾病的患者，幽門螺桿菌引起的主要癥狀是胃痛、口臭等。

幽門螺桿菌導致慢性胃炎。其主要臨床表現有：上腹部不適、隱痛，有時發生噯氣、反酸、惡心、嘔吐的癥狀，病程較為緩慢，但是容易反復發作。

患者感染幽門螺桿菌后產生多種致病因子，從而引起胃黏膜損害，臨床疾病的發生呈現多樣性，而且患者多會出現反酸、噯氣、飽脹感等，感染幽門螺桿菌的患者比沒有感染幽門螺桿菌的患者上述癥狀多數倍。

幽門螺桿菌感染有時沒有特別明顯的癥狀，此時一般通過檢查來判斷有無幽門螺桿菌感染。

一旦獲得Hp感染，可持續若干年，甚至終生。

（二）實驗室檢測

幽門螺桿菌是1982年經胃鏡活檢取材細菌分離培養技術發現的，此后不久，Marshall等開發了Warthin-Starry銀染等組織染色技術，1986年后，ELISA、膠乳凝集試驗等血清學方法及尿素酶依賴技術在該菌感染診斷中被廣為運用。依據取材有無創傷性，目前Hp感染的臨床診斷方法可分為兩大類：①無創檢查，包括血清學方法、同位素標記尿素的呼氣試驗和胃液PCR等。②創傷性檢查，均為胃鏡依賴方法，包括多種形態學、微生物學和分子生物學技術等。

1.微生物學方法

主要為細菌分離培養技術，是診斷Hp感染的“金標準”，同時可以獲得諸如抗原制備、藥敏試驗、分型和致病性研究等所需的細菌。但要求具有一定的厭氧培養條件和技術，作為常規診斷手段不易推廣。

2.血清學方法

血清學方法有多種，常用的有以下幾種：

（1）ELISA檢測：

ELISA檢測外周血中Hp全菌及其組分，如細胞毒素的抗體等，主要用于不同人群中Hp感染情況的流行病學調查和根除治療后較長期（3個月）的復查，一般不單獨用作醫院病人Hp感染和根除（治療后1個月）的診斷依據。此法操作較復雜但方法日益標準化，多種商品化試劑盒大大簡化了技術難度，但需較昂貴的酶標儀。

（2）免疫酶試驗：

用固定于玻片中的Hp菌，與病人血清中的Hp抗體結合，經酶標二抗顯色鏡檢進行診斷。此法操作簡便，不需要特殊儀器，但準確性稍差，判斷需要經驗。

（3）膠乳凝集試驗：

用結合在膠乳顆粒（latexbead）上的Hp檢測微量血中的抗體。此法具有不需儀器，血樣需量少等優點，但是結果也需經驗且準確性不滿意。

（4）Western-blot：

主要用于分析感染者血中對Hp多種抗原組分的抗體產生情況。可以控制抗原制備質量和分析與其他類似菌的交叉反應等。此法操作復雜、技術難度大且不穩定，已不用作常規診斷方法。

由于Hp感染數周后血中才出現特異抗體，陰性者血中也可存在交叉反應性抗體（如空腸彎曲菌感染），且Hp根除后血中抗體可長時間（6個月）維持在陽性水平，故血清學陽性不能完全肯定病人有活動性感染；陰性不能排除初期的感染。因此，血清學抗體的檢測只能用于流行病學篩檢，而不能用于臨床診斷。

3.尿素酶依賴技術

幽門螺桿菌可產生尿素酶，其活性在已發現的細菌尿素酶中最強，約是變形桿菌的20～70倍，是Hp的重要定植和致病因子。利用其分解胃液中的尿素，產生二氧化碳和氨的原理，人們開發了多種相關的診斷技術。

（1）呼氣試驗：

用13C或14C同位素標記尿素（目前均已有國產產品）讓病人口服后被Hp尿素酶分解，產生13CO2或14CO2，陽性患者可在呼出氣中檢測出13C豐度和14C（放射性）活性，從而確診HP感染，目前被認為是除細菌培養外的診斷“金標準”，但前者需要氣體質譜儀，后者有一定的放射性，且也需要液體閃爍儀等昂貴儀器，極大地限制了在基層的推廣。目前已有專用于13C、14C的簡易檢測儀問世，價格較低廉，正在大力推廣。

（2）15N-尿氨排出試驗：

由我國吳繼瓊、張振華等建立，病人口服15N-尿素后，測定尿液中的15N豐度求得診斷，也需質譜儀。

（3）快速尿素酶試驗：

是胃鏡檢查時最常用的Hp感染診斷方法，包括pH指示劑法及分析化學法。多用活檢標本，也可用胃液標本檢測。

4.形態學方法

主要包括活檢組織病理染色、涂片染色等，可以在顯微鏡下直接看到細菌，需要胃鏡取材和判斷經驗。

5.分子生物學技術

可用于檢測糞便或胃黏膜組織等標本。此法適用于標本中Hp含量過少或因含大量其他細菌干擾Hp檢測的情況，還可用于Hp分型和耐藥基因突變的檢測。目前國際上已有用于檢測Hp對克拉霉素和喹諾酮類耐藥基因突變的商品化試劑盒，國內研究并開發了可檢測耐藥基因突變的基因芯片，已開始在臨床試用。

（三）診斷標準

1. Hp感染的診斷

符合下述3項之一者可判斷為Hp現癥感染：①胃黏膜組織RUT、組織切片染色或培養3項中任一項陽性；②13C或14C UBT陽性；③HpSA檢測（經過臨床驗證的單克隆抗體法）陽性。血清Hp抗體檢測（經臨床驗證、準確性高的試劑）陽性提示曾經感染，從未治療者可視為現癥感染。

2. Hp感染根除治療后的判斷

應在根除治療結束至少4周后進行，首選UBT。符合下述3項之一者可判斷為Hp根除①13C或14C UBT陰性；②HpSA檢測陰性；③基于胃竇、胃體2個部位取材的RUT均陰性。

二、治療指征及方案

（一）根除治療適應證

表17-3為推薦的根除Hp的適應證。

（二）根除方案推薦

1.根除方案組成

推薦鉍劑+PPI+2種抗生素組成的四聯療法，抗生素組成的方案有4種：①阿莫西林+克拉霉素；②阿莫西林+左氧氟沙星；③阿莫西林+呋喃唑酮；④四環素+甲硝唑或呋喃唑酮。

這4種抗菌藥物組成的方案中，3種治療失敗后易產生耐藥的抗菌藥物（甲硝唑、克拉霉素和左氧氟沙星）分在不同方案中，僅不易耐藥的阿莫西林和呋喃唑酮有重復。這些方案的優點是：①均有相對較高的根除率；②任何一種方案治療失敗后，不經藥敏試驗，也可再選擇另一方案治療。方案③和④療效穩定，廉價，潛在的不良反應率可能稍高；方案①不良反應率低，費用取決于選擇的克拉霉素；方案②費用和不良反應率取決于選擇的左氧氟沙星。

青霉素過敏者推薦的方案為：①克拉霉素+左氧氟沙星；②克拉霉素+呋喃唑酮；③四環素+甲硝唑或呋喃唑酮；④克拉霉素+甲硝唑。需注意的是，青霉素過敏者初次治療失敗后，抗菌藥物選擇余地小，應盡可能提高初次治療根除率。

對鉍劑有禁忌者或證實Hp耐藥率仍較低的地區，也可選用非鉍劑方案，包括標準三聯方案、序貫療法或伴同療法。

2.根除治療的療程

鑒于鉍劑四聯療法延長療程可在一定程度上提高療效，推薦的療程為10天或14天，放棄7天。

3. 2次治療失敗后的再治療

如果經過上述4個四聯方案中2種方案治療，療程均為10天或14天，失敗后再次治療時，失敗可能性很大。在這種情況下，需要再次評估根除治療的風險-獲益比。胃MALT淋巴瘤、有并發癥史的消化性潰瘍、有胃癌危險的胃炎（嚴重全胃炎、胃體為主胃炎或嚴重萎縮性胃炎等）或胃癌家族史者，根除Hp獲益較大。方案的選擇需有經驗的醫師在全面評估已用藥物、分析可能失敗原因的基礎上，精心設計。如有條件，可進行藥敏試驗，但作用可能有限。

（三）其他措施

1.聯合應用微生態制劑

某些微生態制劑可以減輕或消除Hp治療導致的腸道微生態失衡，是否可提高根除率有待進一步研究。

2.中藥

一些研究結果提示，某些中成藥有提高Hp根除率的作用，但確切療效和如何組合根除方案，尚有待更多研究驗證。

3.胃黏膜保護劑

個別胃黏膜保護劑被證實有抗Hp作用，替代鉍劑用于四聯療法可獲得相同療效。

4.口腔Hp在胃Hp根除和復發中的作用

目前還頗有爭議，尚待更多研究結果證實。

（范紅敏　袁聚祥　編　劉殿武　審)

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