第八章　諾如病毒胃腸炎

諾如病毒胃腸炎是由諾如病毒（Norovirus，NV）引起的，以發熱、惡心、嘔吐、腹痛為主要臨床表現的自限性疾病，癥狀通常持續1～2天，對于免疫抑制的患者，NV感染可導致慢性腹瀉和長期排出病毒（數月至數年）。NV主要經糞口途徑傳播，病毒隨糞便和嘔吐物排出，健康人通過食用被污染的食物、飲料，或接觸被污染的物品等而感染發病。該病常在社區、學校、餐館、醫院、托兒所、養老院及軍隊等引起暴發流行。近年來，NV感染呈上升趨勢，已成為危害人類健康的公共衛生問題。NV胃腸炎地區分布廣泛，全世界范圍內均有報道。據統計，美國每年有2300萬人受到NV感染，占各種已知腸道傳染病的60%。在世界范圍內，NV感染可能占所有由食物引起疾病暴發的50%以上。2006年底和2007年初，日本發生了大規模的NV感染流行，發病人數高達300萬以上，為近25年來的最大暴發。我國于1995年報道了首例NV感染，之后山西、北京、安徽、福州、武漢、廣州等地區先后發生多起NV感染性腹瀉暴發疫情。在我國5歲以下腹瀉兒童中，NV檢出率為15%左右，血清抗體水平調查表明我國人群中NV的感染十分普遍。2007年衛生部特別制定了《NV感染性腹瀉防治方案（試行）》，以指導該病的診斷、治療和防控。

第一節　病原學特征

NV屬于人類杯狀病毒科，與札如病毒（Sapovirus）一起合稱為人類杯狀病毒（human calicivirus，HuCV）。NV有40多種不同的病毒株，根據其基因特征不同，主要分為5個基因組（genetic group，GG）。GⅠ、GⅡ和GⅣ基因組均可感染人類，但以GⅡ為主。每一個基因組被分為不同的基因型，每個基因型又進一步劃分為不同的基因亞型。自2006年下半年以來，GⅡ. 4/2006b為全球范圍人群中諾如病毒胃腸炎的優勢流行株。GⅢ和GⅤ分別感染牛和鼠。迄今為止，由于缺乏有效的細胞培養系統和動物模型，使得對NV的病原學、分子生物學、遺傳學、診斷及疫苗研制等方面的研究工作受到了一定的限制（圖8-1）。

一、發現簡史

1968年在美國俄亥俄州諾瓦克（Norwalk）鎮一所小學出現了腹瀉的暴發，這次暴發的病因直到1972年才被確認。由Kapikian等借助免疫電鏡發現了直徑為27～38nm的病毒顆粒，因此該病毒被命名為諾瓦克病毒。該病毒也被認為是冬季嘔吐病、病毒性胃腸炎、食物中毒、校園病毒以及胃腸感冒的病原體。人感染NV后的主要癥狀包括腹瀉、嘔吐、惡心、腹部痙攣、畏寒、頭痛、脫水、高熱等。病毒潛伏期1～3天，癥狀明顯期為2～3天。據估計，NV感染急性期排毒量最多可達每g糞便1×108個病毒顆粒。免疫抑制患者、老年人、兒童的排毒時間較長。NV的臨床癥狀較輕，多為自限性，病死率大約為3/10萬。NV常暴發于人群較為集中的地區，例如，餐館、游泳池、游輪、醫院、護理中心、學校、軍隊等。

NV主要經糞口途徑傳播。通過嘔吐物或糞便直接或間接污染而發病。常規情況下，污染的水或食物是最主要的傳染源，人與人之間接觸傳播也可導致暴發流行。該病毒的傳染性極強，10～100個病毒粒子即可導致發病。志愿者研究和數學模型顯示，單個病毒粒子的平均感染概率為0. 5。NV感染后沒有持續的免疫力，因此，人的一生中可發生多次的感染。

二、形態結構

自1972年該病毒被命名為諾瓦克病毒后，世界各地陸續自胃腸炎患者糞便中分離出多種形態與之相似但抗原性略異的病毒樣顆粒，均以發現地點命名，如：Hawaii Virus（HV）、Snow Mountain Virus（SMV）、Mexico Virus（MxV）、Southampton Virus（SOV）等，先是稱為小圓結構病毒（Small Round Structural Virus，SRSV），后稱為諾瓦克樣病毒（Norwalk-like virus，NLV），直至2002年8月第八屆國際病毒命名委員會批準名稱為NV（Norovirus，NV）。NV與在日本發現的札幌樣病毒（Sapporo-like Virus，SLV），現在的正式名稱為札如病毒（Sapovirus，SV），合稱為人類杯狀病毒。

NV顆粒的形態為直徑為27～38nm二十面體對稱的球形，外殼由180個同一種外殼蛋白組成的90個二聚體構成，電鏡下缺乏顯著的形態特征，負染色電鏡照片顯示，NV是具有典型的羽狀外緣，表面有凹痕的小圓狀結構病毒（見圖8-1）。

在氯化銫密度梯度中的浮力密度為1. 36～1. 41g/cm3。由于NV的衣殼是由180個單獨的58kDa蛋白質組成的二十面體結構，使得NV對外環境刺激具有一定的抵抗能力。NV不能被如酒精和季銨鹽之類常見的消毒劑滅活，對熱、乙醚和酸穩定，室溫pH 2. 7環境下存活3小時，20%乙醚4℃處理存活18小時，60℃孵育30分鐘仍有感染性，也耐受普通飲水中3. 75～6. 25ppm的Cl-濃度（游離氯0. 5～1. 0ppm），但在處理污水的10ppm的Cl-濃度中被滅活。

三、基因組結構

NV屬于杯狀病毒科，該科包括五個屬：Vesivirus，Lagovirus，Becovirus，Norovirus和Sapovirus。杯狀病毒是無包膜、單股正鏈RNA病毒，病毒粒子的外部是高度穩定的二十面體對稱的衣殼蛋白，人類NV基因組約為7. 5～7. 7kb，5'端和3'端各有一個小的非編碼區，3'端還有poly（A）結構。該基因組包括3個開放閱讀框（open reading frames，ORFs）。其中，ORF1編碼包括保守的、具有RNA多聚酶在內的非結構蛋白，可被進一步裂解為6個非結構蛋白，包括N-端蛋白，NTP酶，3A樣蛋白，VPg，病毒蛋白酶和RNA酶依賴的RNA多聚酶。ORF2編碼主要衣殼蛋白VP1，ORF3編碼次要衣殼蛋白VP2。VP1由530～555個氨基酸組成，分子量大約為58～60kDa。病毒粒子的衣殼蛋白VP1在病毒的復制繁殖過程中發揮重要作用：首先，VP1與其功能性受體，即宿主細胞表面的組織血型抗原（HBGA）結合；其次，VP1蛋白決定該病毒的抗原性和株特異性；再次，VP1蛋白是宿主保護性抗原，能產生中和抗體，產生細胞和黏膜免疫；最后，VP1蛋白可能在病毒復制過程發揮脫殼、裝配和釋放等作用。VP2是次要衣殼蛋白，在RNA包裝和調控VP1蛋白合成。此外，VP2蛋白還通過防止蛋白酶降解來加強VP1蛋白的穩定性（圖8-2）。

四、NV基因組和基因型

自從NV被發現以來，全世界范圍內報道了上千條NV株，無論從抗原型還是基因型上來說，都存在顯著不同。針對VP1蛋白的系統進化分析表明，NV分為5個基因組，即GⅠ～GⅤ。在每個基因組內，又被進一步分為不同的基因型（圖8-3）。迄今為止，至少有33個基因型。GⅠ、GⅡ和GⅣ感染人類，其中，GⅡ基因組是感染人類最主要的基因組。NV的原型株，Norwalk病毒，屬于GⅠ基因組中的GⅠ基因型，即GⅠ. 1。GⅢ和GⅤ基因分別感染牛和鼠。此外，GⅡ基因組也可感染豬。GⅣ基因組主要感染貓和狗。GⅡ基因組有19個基因型，其中感染人類的優勢流行株為GⅡ. 4型。該基因型不斷出現變異，在過去的10年內，共發生了3次NV的世界性大流行，病原體主要為GⅡ. 4。目前，尚沒有證據表明該病毒是動物源性。人感染動物性毒株尚未見報道，表明該病毒具有種特異性。

過去20年中，GⅡ. 4在人NV感染中占主導地位。對GⅡ. 4基因簇序列分析和分子進化的研究提示，GⅡ. 4可以進一步分為幾個亞簇：①Camberwell簇，包括從1987—1995年分離的病毒；②Grimsby簇，包括從1995—2002年分離的病毒；③Farmington Hills簇，包括從2002—2004年分離的病毒；④Hunter簇，包括從2004—2006年分離的病毒；⑤Sakai簇，包括從2004—2006年分離的病毒；⑥2006a和2006b，主要包括從2006年以來分離的病毒，其中2006年上半年分離的為2006a，2006年下半年以后分離的病毒稱為2006b（見圖8-3）。

與流感病毒相似，NVGⅡ. 4經歷了劃時代的進化，某種亞簇持續幾年的時間，隨后是暴發，接著又是停滯。而現在的亞簇進化得更快，每2～3年就會出現新的抗原簇。對VA387株NV變異的研究提示，很多的變異發生于受體結合袋或其附近，可以推測，變異位點使GⅡ. 4通過改變抗體識別位點來逃避人類的免疫反應，同時變異可以導致病毒以不同的方式與HBGA結合。對于近20年來GⅡ. 4株在NV感染中的統治地位，Lindesmith等提出了一個分子進化模型，認為GⅡ. 4株主要通過2種方式使其在人群中持續存在：①受體轉換機制：通過位于P2區的受體結合區的抗原漂移導致與HBGA結合的改變；②免疫逃避：主要通過P2區變異，改變抗原性，以應對免疫壓力。這2種機制可以單獨出現，也可以同時出現。

五、諾如病毒受體

與流感病毒一樣，NV易發生突變，存在多種抗原型和基因型。近年來研究顯示，NV可識別不同的HBGA，這可能是NV在腸道上皮細胞中繁殖和入侵的重要機制。

HBGA除廣泛分布于紅細胞、呼吸道、消化道、泌尿生殖道黏膜上皮細胞表面外，也游離于唾液、腸液、乳汁和血液等體液中。HBGA有3個家族成員：ABO、Lewis和Secretor。每一成員特異地識別不同的NV株。NV通過VP1蛋白P區的氨基酸殘基與受體發生特異性結合。不同血型對NV的易感性不同。O型血個體對某些NV株易感，而B型血個體感染率較低，其原因是由于此類人群是由于腸上皮中缺乏與病毒結合的受體。因此，受體特異性在NV易感性中發揮重要作用的原因。

已經證明，受體結合位點位于NV衣殼蛋白P區末端的最外部，并與糖配體形成廣泛的氫鍵結合網絡，海藻糖環在受體—配體的相互作用中起到關鍵的作用；同時，P區形成二聚體，這種二聚體的表面對受體結合面的形成也起到至關重要的作用。HBGA與NV的結合表現為株特異性，而不是基因型特異性，在同一基因型內病毒株之間，P區與HBGA的結合界面是高度保守的，而且這種保守的結合界面可以與變異的ABH和Lewis家族的HBGA相互作用。對NV（GⅠ. 1）和GⅡ. 4 VA387衣殼蛋白P區單體的比較顯示，二者P2區的結構存在很大的差異，這意味著這兩種病毒株具有不同的RGD基序；進一步對GⅡ. 3和GⅡ. 4 P區結構的比較也顯示二者在P2區存在明顯的結構差異，這些差異正是不同的NV毒株與不同的或多種HBGA家族成員結合的原因。

Huang等的研究證實，根據NV與HBGA的3個主要表位（A/B，H和Lewis）的相互作用，NV與HBGA的結合形式主要分為2組7種形式：A/B結合組和Lewis結合組，其中A/B結合組識別A和/或B和H抗原，不識別Lewis抗原，而Lewis結合組只與Lewis和/或H抗原作用。系統進化樹分析表明，相同或相近的株傾向于同一結合模型，但也發現有些NV GⅠ和GⅡ株可以存在2種結合模型。最近，Lindesmith等又發現另一種結合方式，Farmington Hills株同時與A和Lewis抗原結合。這表明，NV有著廣泛的宿主范圍，HBGA在NV的進化中具有重要的作用。

六、諾如病毒易感性

志愿者研究表明，12名志愿者接受NV攻擊后27～42個月的二次相同NV攻擊中表現不同形式的抵抗。6名志愿者在初次攻擊后發病，27～42個月后再次攻擊又一次發病。而另外6名非分泌表型的志愿者在初次攻擊后未發病，31～43個月后再次攻擊也未發病。這一結論提示非免疫學因素可能在其中發揮作用，比如，分泌型與NV的感染密切相關。分泌型是指具有某種血型并且在唾液及其他體液中有該血型物質的人，非分泌型是指具有某種血型但在唾液及其他體液中沒有該型物質者。編碼分泌表型的FUT2基因，通過編碼α-1，2墨角藻糖基轉移酶，來調節H-1型抗原在唾液和黏膜組織中的分泌與表達，特別是促使VLP與H-1型抗原的糖基結合，而非分泌個體由于缺乏H-1型抗原的配體，即使反復NV攻擊也不會感染NV。FUT2基因具有明顯的種族特征，該基因428G→A的無義突變，在高加索人中出現的概率為20%，這與以往的調查結果一致：即在高加索人群中NV罹患率很少超過80%。但在其他種族人群中，該基因與NV的易感性關系還有待進一步證實。

七、免疫原性和疫苗的研究

志愿者研究顯示，某些志愿者雖出現黏膜損傷，但不表現出臨床癥狀，另一些志愿者既無臨床癥狀，也無病理損傷。若用同樣的病毒粒子再次進行攻擊，有些人會發病，而有些人不會發病。這些結果提示，至少在某些人中存在某種程度的短期免疫力。Noel等的研究表明，GⅠ型NV之間存在廣泛的抗體交叉反應，而遺傳學上相似的GⅡ型NV卻表現出抗原性的差異。這些現象也說明了人類NV短期免疫的復雜性。與輪狀病毒不同，即使在兒童時期感染過NV，有些健康的成人中NV的發病率和感染率仍然較高。但目前對于人類NV感染和發病后的免疫力的理解仍然是有限的。

1998年，Ball等用桿狀病毒系統表達NV衣殼蛋白，制備VLP免疫小鼠，可刺激小鼠產生特異性體液免疫和黏膜免疫抗體。隨后，Guerrero等用VLP經鼻和口腔免疫小鼠，結果顯示，同樣可以誘導體液免疫和黏膜免疫，而且經鼻免疫效果優于口腔免疫效果。這些動物實驗研究結果顯示，重組諾如病毒VLP可以作為非復制型顆粒黏膜免疫的良好模型，并且這些VLP可以用于NV疫苗方面的研究。Guo等利用重組腺病毒系統表達NV衣殼蛋白經鼻免疫小鼠，也獲得了較好的體液免疫、黏膜免疫和細胞免疫反應，這為NV疫苗的研究提供了新的思路。對于NV動物模型的研究也取得了一定進展，Souza等報道，HS66株NV可以感染限菌豬，并可以作為NV疫苗的評價模型。

第二節　流行過程

NV流行地區極為廣泛，呈世界性分布。該病于1968年首次在美國發現，隨后世界各地均有報道。加拿大、荷蘭、英國、日本、澳大利亞、德國等國都有暴發流行。我國第一例NV感染病例發生在1995年，隨后對山西、北京、安徽、福州、武漢、廣州等地區NV感染暴發進行的調查，結果證明NV感染在我國普遍存在。

一、傳染源

NV胃腸炎患者及攜帶者由于可排出病毒而作為傳染源感染其他人群。

二、傳播途徑

諾如胃腸炎的主要傳播途徑有糞口途徑傳播、接觸傳播和空氣傳播等。

1.糞口途徑傳播

是主要傳播方式。NV侵襲力強，感染劑量低，10～100個病毒粒子就可以使人發病。食用NV污染的蔬菜或飲用NV污染的飲水，以及生食或吃了未煮熟的貝類等可感染發病。

蔬菜易受到NV污染，特別是在未經過任何加工處理前食用。報道顯示，美國1998—2005年，超過40%的胃腸炎暴發是由于生菜，番茄，瓜類等導致的。蔬菜可能在灌溉、施肥或清洗過程中受到病毒污染。

海鮮也易受到NV的污染。已有多起NV胃腸炎暴發是由于生食海鮮所導致的。海鮮是濾食性動物，當水中受到病毒污染時，海鮮也受到污染。特別是在生食或食用未煮熟的海鮮時發病。

2.接觸傳播

易感者通過接觸了感染者、或被NV污染的物體或表面而發病。

3.空氣傳播

患者嘔吐物或腹瀉物干化后，病毒顆粒隨灰塵等形成“氣溶膠”，散布在空氣中，經呼吸道進入人體而發病。

三、人群易感性

各年齡組人群對NV普遍易感。血清抗體調查表明，一般NV抗體在童年逐漸獲得，發展中國家抗體陽性率高于發達國家同年齡組兒童，如在日本4個月～1歲的嬰幼兒NV抗體陽性率＜10%，而科威特5～11個月的嬰幼兒NV及其抗體陽性率分別高達79%和90%。我國7～11個月的嬰幼兒的陽性率分別為36. 2%和41. 4%，3歲以后2種抗體的陽性率均達80%以上。NV抗體沒有明顯的保護作用，尤其是沒有長期免疫作用。約半數患者病后可獲短期對同株病毒的免疫，而不能對其他毒株產生交叉保護作用，所以極易出現反復感染。

第三節　流行特征

一、地區分布

盡管NV于1968年首次在美國的俄亥俄州諾瓦克地區的一所中學暴發的一起流行性腹瀉的患者糞便中被發現，但隨著對該病的研究不斷深入，世界各地均有該病的報道。加拿大、英國、德國、澳大利亞、日本等發達國家，以及尼加拉瓜、南非、墨西哥、智利等發展中國家都有流行。我國NV感染十分普遍。我國最早發現NV是在1995年，在河南腹瀉患兒標本中首先檢測到該病毒，隨后北京和太原地區不同人群血清中發現，NV IgG抗體總檢出率約為90%。

二、時間分布

NV感染全年均可以發生，但呈明顯季節性分布特征，以冬春季節高發。2001—2006年，丹麥、西班牙、芬蘭、法國、意大利、瑞典、斯洛文尼亞、匈牙利、德國、荷蘭、日本、加拿大、美國、英格蘭和威爾士監測數據顯示，NV胃腸炎暴發有明顯的冬春流行規律；而在夏季，荷蘭、德國、匈牙利、澳大利亞、加拿大、日本、英格蘭和威爾士也出現了暴發高峰；但在南半球的新西蘭，NV胃腸炎暴發并沒有出現冬季流行規律。在澳大利亞，NV胃腸炎暴發在暖季節流行。因此，在北半球，NV胃腸炎一般出現在冬季，所以又有“冬季嘔吐病”之稱；在南半球，暴發一般出現在暖季。我國NV胃腸炎暴發主要集中在1～3月和11～12月的冬春季節。

三、人群分布

NV感染可散發和暴發。散發以老人、學齡前兒童、免疫力低下者為主。暴發則包括各年齡段人群，如餐館就餐者、軍隊人群、游輪上的旅客以及國際旅行者均易受到感染，見圖8-4。

第四節　預防控制

針對散發病例或聚集性病例，組織專業人員開展流行病學調查，追溯可能的感染來源，調查傳播途徑及相關影響因素，對于NV胃腸炎的深入研究，及時提出有針對性的預防控制措施至關重要。

一、流行病學調查

1.通過訪視病人、醫生和能提供病人患病信息的人，檢查實驗室檢測結果，進行病例的核實診斷。

2.了解暴發地區及鄰近地區的一般情況、地理位置、水源分布、居民飲食習慣等。

3.進行病例的搜索、登記和個案調查（個案調查表見附表1），并進行流行病學分析，劃定疫點、疫區，提出感染來源、傳播鏈的假設。

4.進行危險因素調查和傳染源追蹤，可設計病例對照研究等方法進行發病因素分析，以確定可能的傳染來源和傳播途徑。

二、預防對策與措施

1.查清可疑食物等來源和去向。

2.對病例的嘔吐物、排泄物做好消毒處理。要及時掩閉覆蓋病人的瀉吐物，使用含氯等有效消毒劑對有關場所和物品進行消毒處理。必要時進行全面的衛生清潔，尤其對室內衣物、被子、地板、桌椅全面擦洗、曝曬。

3.對病例的密切接觸者采取醫學觀察等預防性措施。

4.做好現場處理和病人救治人員的個人防護措施。進入現場進行調查和診治病人時，需穿著防護工作衣、帽、鞋，口罩和手套等，工作后及時洗手。

5.對已受感染的食品加工人員，應采取強制性措施，使其暫時脫離接觸食品崗位。

6.立即糾正食品加工企業或飲食服務單位可能存在的引起疾病暴發有關的不當操作行為。

7.針對調查發現的可能傳播途徑，有針對性地加強健康宣教工作。

第五節　臨床特征與治療要點

一、臨床特征及診斷

（一）臨床特征

潛伏期多在24～48小時，最短12小時，最長72小時。感染者發病突然，主要癥狀為惡心、嘔吐、發熱、腹痛和腹瀉。兒童患者嘔吐普遍，成人患者腹瀉為多，24小時內腹瀉4～8次，糞便為稀水便或水樣便，無黏液膿血。大便常規鏡檢WBC＜15，未見RBC。原發感染患者的嘔吐癥狀明顯多于續發感染者，有些感染者僅表現出嘔吐癥狀。此外，也可見頭痛、寒戰和肌肉痛等癥狀，嚴重者可出現脫水癥狀。

（二）診斷

1.臨床診斷病例

主要依據流行季節、地區、發病年齡等流行病學資料、臨床表現以及實驗室常規檢測結果進行診斷。在一次腹瀉流行中符合以下標準者，可初步診斷為NV感染：

（1）潛伏期24～48小時；

（2）50%以上發生嘔吐；

（3）病程12～60小時；

（4）糞便、血常規檢查無特殊發現；

（5）排除常見細菌、寄生蟲及其他病原感染。

2.確診病例

除符合臨床診斷病例條件外，在糞便標本或嘔吐物中檢測出NV。

（三）實驗室檢查

目前檢測NV的方法有電鏡觀察、免疫學檢測和分子生物學檢測方法。

1.電鏡法

包括直接電鏡法（EM）和免疫電鏡法（IEM）。電鏡法所用電子顯微鏡非常昂貴，且檢測結果受操作者熟練程度的影響，加上檢測靈敏度相對較低，因此不適于臨床檢測和大規模流行病學調查。

2.免疫法

包括放射免疫法、生物素-親和素免疫和酶聯免疫法。雖然操作簡便、快速，但該法的敏感度不高。

3. RT-PCR法

普遍用于NV的分子生物學檢測，它具有快速、敏感和特異的優點。

4. Real Time RT-PCR法

無論是敏感性、特異性還是檢測速度都較常規RT-PCR法更具有優勢，更快速，另外擴增產物無需進行電泳分析，可以減少產物的交叉污染的風險，因此不僅適用于臨床檢測，也可進行大規模流行病學調查。

二、治療要點

目前尚無特效的抗病毒藥物，以對癥或支持治療為主，一般不需使用抗生素，預后良好。脫水是NV感染性腹瀉的主要死因，對嚴重病例尤其是幼兒及體弱者應及時輸液或口服補液，以糾正脫水、酸中毒及電解質紊亂。

（劉麗娟　編　段廣才　審)

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