第四節 藥物不良反應與安全用藥

藥物不良反應（adverse drug reaction，ADR）是指藥物在治療劑量時引起的與防治目的無關的作用。我國《藥物不良反應報告和監測管理辦法》對藥物不良反應定義為合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的有害反應。

藥物不良反應須注意與以下情況相區別：①藥物濫用；②自殺性過量服藥；③偽劣藥品；④差錯事故（未按規定方法用藥）。

當藥物引起的不良反應持續時間較長或者發生的程度比較嚴重，造成某種疾病狀態或確診器官發生持續的功能性、器質性損害而出現一系列臨床癥狀和體征，則稱為藥源性疾病（drug induced diseases）。與藥物不良反應不同的是，藥源性疾病并不限于正常的用法與用量，它還包括過量和誤用藥物所造成的損害。

藥物不良事件（adverse drug event，ADE）是指藥物治療期間所發生的任何不利的醫療事件，該事件并非一定與該藥有因果關系。這一概念在藥物，特別是新藥的安全性評價中具有實際意義。因為在很多情況下，不良事件與用藥在時間上相關聯，但因果關系并不能馬上確立。為了最大限度地降低人群的用藥風險，本著“可疑即報”的原則，對有重要意義的藥物不良事件也要進行監測，并進一步明確與藥物的因果關系。

一、藥物治療中常見的不良反應

藥物作用具有雙重性，一方面可改變機體的生理生化過程達到治病的目的，另一方面也可引起生理生化過程的紊亂，產生對機體不利的不良反應。臨床常見的不良反應主要包括以下幾個方面：

1．毒性反應

是指藥物引起對機體有明顯損害的反應。其原因多為用藥劑量過大、療程過長或個體對某藥物敏感性過高。毒性反應包括：

（1）胃腸道反應：

有些藥物口服后可引起惡心、嘔吐、食欲缺乏，甚至誘發胃潰瘍、出血。如有人長期大量口服阿司匹林，因其本身對胃黏膜有刺激作用，故消化性潰瘍患者最好避免使用。若需長期口服，可選腸溶阿司匹林。

（2）肝毒性：

能引起肝毒性的藥物很多，如四環素類、磺胺類抗生素。因此，在使用對肝功能有損害的藥物時，應定期檢查肝功能，避免長期使用。

（3）腎毒性：

腎是易受藥物損害的重要器官。藥物的腎損害多數是可逆的，在治療過程中要注意尿常規檢查，如有異常，應立即停藥。

（4）其他：

常見的藥物也能引起再生障礙性貧血、粒細胞減少、血小板減少、溶血性貧血等。有些藥物對中樞神經系統反應主要表現為頭痛、煩躁不安、精神障礙、感覺異常，重者可出現譫妄、驚厥甚至昏迷，因而易引起注意。如果出現上述癥狀應立即停藥。

2．變態反應

也稱過敏反應，是指機體受刺激后發生的不正常的免疫反應。這種反應發生的特點是與用藥劑量無關，常用量即可發生。常見的癥狀表現為藥物熱、皮疹、血管神經性水腫、造血系統損害，重者出現皮炎、多形紅斑、肝功能損害甚至過敏性休克。有的患者血內存有抗體，皮試時可引起陽性反應。因此，對易產生過敏反應的藥物或過敏體質者，用藥前應詳細詢問用藥史和過敏史，必要時進行皮膚過敏試驗。凡有過敏史或過敏試驗陽性者，應禁用相關藥物。

3．繼發反應

也稱治療矛盾，是繼發于藥物治療后所產生的不良后果。最常見的是長期應用廣譜抗生素造成體內敏感菌受到抑制，不敏感菌乘機大量繁殖，引起新的細菌繼發感染，稱為“二重感染”。

4．致突變、致癌、致畸作用

致突變作用表現為早期胎兒死亡、畸形或不育，如抗癌藥、抗精神病藥氯丙嗪、阿司匹林、黃體酮、絨促性素等。

5．停藥反應（withdrawal reaction）

又稱撤藥綜合征或回躍反應（rebound reaction），指突然停藥而引起的不良反應。長期連續使用某些藥物可使人體對藥物的存在產生適應，如果突然停藥，人體不適應此種變化，就可能發生停藥反應，主要表現是癥狀反跳，如長期服用可樂定降血壓，停藥次日血壓將激烈回升。長期應用可致停藥反應的藥物后，應采取逐漸減量的辦法來過渡以達到完全停藥的目的，以免發生意外。

停藥反應的有關癥狀主要有如下幾個方面：

（1）停藥后舊病復發，有時甚至會病情惡化。皮質激素類藥最容易發生這種停藥反應。使用皮質激素治療時，不但不能隨便停藥，就是減量也需特別慎重。

（2）停藥反應的另一種表現是可發生一系列的異常癥狀，主要表現為焦慮、肌肉自動、抽動、手和手指震顫、進行性軟弱、頭暈、視覺變形、惡心、嘔吐、失眠、失重、站立時血壓下降、驚厥和譫妄等。抗癲癇藥、強鎮靜安眠藥如苯巴比妥、異戊巴比妥和司可巴比妥等均可發生上述停藥反應。此外，其他一些藥物如抗精神病藥甲丙氨酯、格魯米特、氯氮、地西泮等，突然停藥可發生情緒低落或不穩定、易激動、緊張、智能障礙、運動失調、癲癇和精神錯亂等。

（3）可發生極度興奮、心理活動異常，如幻覺、妄想、抑郁、失眠和神經質等。

停藥反應從廣義上說，還可包括對藥物的依賴和成癮等，常為麻醉性鎮痛藥所引起。

6．蓄積作用

外源性化學物質進入機體后，經過代謝轉化后以代謝產物或者以未經代謝轉化的原形母體化學物質排出體外。但是當化學物質進入機體的速度或總量超過代謝轉化的速度與排出機體的速度或總量時，化學物質或其代謝產物就可能在機體內逐漸增加并潴留于某些部位，這種現象就稱為蓄積作用（cumulation）。大多數蓄積作用會產生蓄積毒性。

蓄積毒性（cumulative toxicity）是指低于1次中毒劑量的外源性化學物質，反復與機體接觸一定時間后致使機體出現的中毒作用。當外源性化學物質連續、反復進入機體，而且進入的速度（或總量）超過代謝轉化與排出的速度（或總量）時，該物質就有可能在體內積聚而產生蓄積毒性。一種外源性化學物質在體內蓄積的過程，表現為物質蓄積和功能蓄積兩個方面。物質蓄積指外源性化學物質反復進入機體內，在體內的吸收量大于排出量，并在體內逐漸積累的過程。功能蓄積指不斷進入機體的外源性化學物質對機體反復作用并引起功能發生改變累積加重，最后導致出現損害作用的過程。物質蓄積和功能蓄積往往是同時存在又互為基礎。因此，外源性化學物質在機體內所產生的蓄積作用是引起亞慢性毒性作用和慢性毒性作用的基礎。

由于反復使用代謝較慢、毒性較大的藥物，以致體內藥物來不及代謝、排泄，或由于患者肝、腎功能不良，對藥物的代謝、排泄功能發生障礙，從而使藥物在體內不斷積聚，達到一定濃度時患者產生一系列過量用藥時才有的中毒癥狀，這類中毒稱為藥物的蓄積中毒。蓄積中毒也是藥物對人體的不良反應之一。

通常，蓄積中毒多發生在諸如洋地黃、依米丁、士的寧、溴化物等代謝緩慢而毒性較高、用藥安全范圍較小的藥物的連續應用中，由于每次用藥量本身往往并未過量，故而常易被人們忽視。以強心藥洋地黃毒苷為例，其1次總治療量在成人為0.7～1mg。1次治療后，其毒性從人體內消失需2～7天，作用完全消失需14～20天，故而在過去使用過該藥者，即使停藥已超過2周，再次使用時為防止前次殘留藥物與后次藥物作用相加而致中毒，仍需減少用量。另外，由于洋地黃排泄緩慢，在其停藥1周內還要忌用腎上腺素、麻黃堿等可使洋地黃毒性增加的藥物。治療阿米巴痢疾的依米丁從人體內排泄的速度似乎比洋地黃還要慢，其1次治療完畢后1～2個月仍可有未能排盡的部分存在。洋地黃、依米丁、士的寧、溴化物等藥物不僅代謝、排泄緩慢，而且治療量與中毒量均較接近，一旦中毒，可分別造成對心臟或神經精神系統的巨大損害。因此，對這類藥物引起的蓄積中毒必須引起足夠的重視。

防止蓄積中毒的措施首先是在用量、用法和療程安排上應嚴格按規定用藥，對所有可以引起蓄積中毒的藥品禁止長期使用；兩個療程之間必須有足夠的停藥間歇，以利于體內藥物充分排出；對以前曾使用過同一藥品者，不能確定其已從人體內排盡時，再次用藥必須酌情減量；對肝、腎功能不良產生藥物代謝、排泄障礙的患者及老人、小兒，尤須慎用或減量；慎用易在體內蓄積的藥品。

7．后遺效應（after effect）

是指停藥后血藥濃度已降至閾濃度（最低有效濃度）以下時殘存的生物效應。后遺效應可能比較短暫，如服用巴比妥類催眠藥后，次晨仍有困倦、頭昏、乏力等宿醉現象；也可能比較持久，如長期應用腎上腺皮質激素，一旦停藥后腎上腺皮質功能低下，數月內難以恢復。少數藥物可以導致永久性器質性損害，如大劑量呋塞米、鏈霉素可引起永久性耳聾。

二、藥物不良反應產生的影響因素

藥物不良反應是在藥物與機體相互作用下出現的，其發生受許多因素的影響。

（一）藥物方面的因素

1．藥物的選擇性

由于許多藥物缺乏高度的選擇性，在實現治療目的過程中，對一些無關的系統、臟器和功能也產生影響，有的甚至有毒害作用。例如抗惡性腫瘤藥物，殺死腫瘤細胞的同時，也殺傷宿主功能活躍的正常細胞。

2．藥物的不良反應

很多藥物應用一段時間后，由于其藥理作用導致一些不良反應。例如長期大劑量使用糖皮質激素，能使毛細血管出血，皮膚、黏膜出現紅斑、瘀點，出現腎上腺皮質功能亢進。

3．藥物的附加劑和雜質

藥物的附加劑指藥物生產過程中加入的穩定劑、賦形劑、著色劑。與附加劑同時混入的微量高分子雜質通常也引起不良反應，例如膠囊染料常會引起固定性皮疹。

4．藥物的劑量、劑型

藥物只有在一定的劑量下才發揮其特定的療效，劑量過大可能使其不良反應發生的概率也增大。同樣，不同的藥物生產成不同的劑型其生物利用度不同，不良反應發生的可能性也不同。

5．藥物的質量

同一種藥物，因生產廠家不同，制劑技術差別、雜質去除率不同，其不良反應的發生率也不同。如氯貝丁酯中的對氯苯酚是發生皮炎的原因，氨芐西林中的蛋白質是發生藥疹的原因。

6．服藥的時間

一般而言，連續用藥的時間越長，發生藥物不良反應可能性越大。

（二）機體方面的因素

1．種族差別

一些藥物的不良反應在不同種族或民族的用藥者間存在區別。一些藥物進入體內需經過乙酰化后被代謝，乙酰化過程有快型和慢型。例如，結核病患者可根據其對抗結核病藥異煙肼乙酰化速度的快慢分為異煙肼慢滅活者和快滅活者。異煙肼慢滅活者由于肝臟中N-乙酰轉移酶不足甚至缺乏，服用相同劑量的異煙肼，其血藥濃度比快滅活者高，藥物蓄積而導致體內維生素B6缺乏，引起周圍神經炎；而異煙肼快滅活者則易發生藥物性肝炎甚至肝壞死。歐美白種人多為異煙肼慢滅活者，而中國人、日本人和因紐特人則多為異煙肼快滅活者，所以異煙肼在白種人中易誘發神經炎，而在黃種人中則易引起肝損害。

2．性別

一般來說，對于藥物的不良反應，女性較男性更為敏感，當然也有的不良反應男性發生率高于女性，如藥物性皮炎。

3．年齡

嬰幼兒的臟器發育不全，對藥物的敏感性高，藥物代謝速度慢，腎臟排泄功能差，藥物可通過血-腦脊液屏障，所以不良反應發生率較高，尤其對中樞抑制藥、影響水鈉代謝及酸堿平衡的藥物較敏感；老年人由于臟器功能退化，藥物代謝速度較慢，血漿蛋白含量下降，較成年人更易發生不良反應。

4．個體差異

不同個體對同一劑量的相同藥物有不同的反應，這種因人而異的藥物反應性稱為個體差異。藥物代謝酶的遺傳多樣性是造成個體差異的一個重要原因。

5．用藥者的病理狀況

用藥者的病理狀況影響藥物不良反應。如一般人對阿司匹林不易過敏，但慢性支氣管炎患者對阿司匹林過敏的發生率卻高出很多。疾病影響藥物動力學，如抑郁癥、潰瘍病、帕金森病、創傷或手術等使胃排空延長，延緩口服藥物吸收。

6．其他

患者的生活環境、生活習性、飲食習慣等可影響藥物的作用，尤以煙酒嗜好最為突出，應引起廣泛重視。

（三）其他因素

其他因素包括給藥途徑、聯合用藥、用藥時間和醫師藥師的職業道德問題等。給藥途徑不同，影響藥物的吸收、分布，以及作用的快慢、強弱和持續時間；聯合用藥種數越多，增加毒副作用的概率越大，作用機制相似的藥物聯用療效不一定比單用的好，反而增加藥物的毒性反應；有的藥物對胃的刺激性強，應飯后服用；胰島素應在飯前注射，給藥間隔一般以藥物的半衰期為參考依據，但在有抗菌后效應（去除抗菌藥后的一定時間范圍內（常以小時計）細菌繁殖不能正常，這種現象稱抗菌后效應或抗菌素后效應）的藥物，在此期間細菌尚未恢復其活力，其給藥間隔可適當延長。

綜上所述，藥物不良反應的影響因素很多，有不可避免的因素，也有值得我們改進并加以防治的因素，不良反應的防治工作必須充分考慮這些影響因素。

三、藥物不良反應的防治與安全用藥

藥物不良反應的定義排除了有意或意外的過量用藥和用藥不當所造成的損害，但確有部分藥物不良反應和藥源性疾病的發生是與藥物治療過程中某些不恰當的決策或者操作有關。臨床藥師參與臨床治療，提供藥學服務的目的之一就是減少這些不良事件的發生。

（一）藥物不良反應的預防原則

1．最早發現藥物不良反應癥狀的往往是患者自己，因此臨床醫藥工作者應樹立一種觀念，即患者不只是藥物治療的被動接受者，更應是藥物治療的主動合作者。醫務人員不僅要向患者介紹藥品的療效，還應詳細地解釋相關的藥物不良反應和用藥注意事項的信息，告誡出現藥物不良反應早期征兆時的應對方法，從而增強患者對藥物不良反應和藥源性疾病的防范意識，提高用藥的依從性。

2．詳細了解患者的病史、藥物過敏史和用藥史，對某藥有過敏史的患者應終身禁用該藥；對可能發生嚴重變態反應的藥物，可通過皮膚敏感試驗等方法來篩查有用藥禁忌的患者。

3．嚴格掌握藥物的用法、劑量、適應證和禁忌證，善于根據患者的生理與病理學特點實行個體化給藥。

4．聯合用藥要注意藥物相互作用，可用可不用的藥物盡量不用；在必須聯合用藥時，要兼顧增加療效與減少藥物不良反應的需求。

5．用藥過程中要嚴密觀察患者反應，發現異常時應盡快查明原因，及時調整劑量或更換治療藥物。必要時通過治療藥物監測（TDM）等手段及時調整給藥方案，指導合理用藥。

盡管本章中藥物不良反應的定義排除了有意或意外的過量用藥和用藥不當所造成的損害，但的確有相當部分的藥物不良反應和藥源性疾病的發生是與醫藥人員在處方、配制、發藥和用藥過程中的差錯、事故有關，這類藥物不良反應稱為“可避免的藥物不良反應”。通過加強對執業者的專業水平訓練和職業道德教育，可在一定程度上減少這類藥物不良反應的發生，但并不能完全消除。改進從醫師處方到患者用藥的操作系統，將有助于最大限度地避免差錯引起的藥物不良反應，例如引入計算機網絡，實行醫師在線處方，系統可自動檢查和提示超量用藥、藥物相互作用等潛在誘因；讓藥師更多地參與臨床藥物治療，提供藥學服務。

（二）藥物不良反應的治療原則

當發生藥物不良反應甚至藥源性疾病時，必須迅速采取有效措施，積極進行治療。

1．在藥物治療過程中，若懷疑出現的病癥是由于藥物引起而又不能確定為何種藥物時，如果治療允許，最可靠的方法是首先停用可疑藥物甚至全部藥物，這樣處理不僅可及時終止致病藥物對機體的繼續損害，而且有助于藥物不良反應的識別。停藥后，癥狀的減輕或消失可以提示疾病的藥源性。若治療不允許中斷，對于由藥物的藥理作用增強所引起的不良反應通常可減量或者換用一種選擇性更高的同類藥物；對于與藥物正常藥理作用完全無關的不良反應則通常必須更換藥物。

2．多數藥物不良反應在經過上述處理后均可逐漸消失，恢復正常。對較嚴重的藥物不良反應和藥源性疾病則需采取進一步措施。

（1）減少藥物吸收：藥物皮下或皮內注射于四肢者，可將止血帶縛于注射處近心端，以延緩其吸收。對口服用藥者，可用1∶1000～1∶5000高錳酸鉀溶液反復洗胃；通過機械刺激咽喉促使嘔吐，也可皮下注射阿撲嗎啡5mg或口服1%硫酸銅溶液100～200ml催吐；使用毒物吸附劑如藥用炭吸附藥物，同時用導瀉劑（如70%山梨醇溶液）將已吸附藥物的吸附劑排出體外。

（2）加速藥物排泄：可使用利尿藥配合輸液，迫使藥物排出體外。通過改變體液的pH，加速藥物排泄。如弱酸性藥物阿司匹林、巴比妥類引起的嚴重不良反應，可靜脈輸注碳酸氫鈉堿化血液和尿液pH，促進藥物排出；碳酸鋰過量中毒時，靜脈輸注0.9%氯化鈉注射液有助于鋰排出。有條件時，還可通過人工透析排出體內滯留的過量藥物。

（3）使用解救藥物：利用藥物的相互拮抗作用降低藥物的藥理活性，達到減輕或消除藥物不良反應的目的。例如阿托品對抗毛果蕓香堿的毒性反應，納洛酮解救嗎啡中毒，硫酸魚精蛋白中和肝素，地高辛抗體片段解救地高辛中毒等。這些均屬于特異性的解救藥物，及時用藥，效果極佳。當缺少特異性解救藥物時，則可采取對癥支持療法，為藥物不良反應的衰減爭取時間。需要強調的是，并非所有的藥物不良反應都需要藥物治療，尤其是輕度的一般性藥物不良反應，不要忽視機體自身的消除與代償機制。發生藥物不良反應時過度依賴藥物治療有時會造成A藥→ADRA→B藥→ADRB瀑布式藥物不良反應發生。

（4）藥物變態反應的搶救：當發生藥物過敏性休克時，應立即停止使用此藥，并分秒必爭地就地搶救，以免延誤救治。在使用易引起過敏性休克的藥物時，應注意做好急救準備。對大多數過敏性休克，最常用的急救藥物是腎上腺素，還可加用糖皮質激素，并給予保持氣道通暢、吸氧等措施。對皮膚黏膜等變態反應，可口服氯苯那敏、布克力嗪、異丙嗪、苯海拉明等抗過敏藥物，還可視病情和需要使用糖皮質激素、皮膚局部治療等。如繼發感染，可給予抗菌藥物治療。在使用抗感染藥物時，要考慮到患者可能處于高敏狀態，原發反應可能就是由于抗生素引起或可能發生交叉變態反應，應注意選擇患者不會過敏的藥物謹慎試用，并密切觀察；用的藥物種類不宜過多，也不要隨便增加或調換藥物，以免出現新的反應導致病情惡化。