第五節 循證醫學、循證藥學與安全用藥

一、循證醫學的概念

循證醫學（evidence based medicine，EBM）又稱有據醫學、求證醫學、實證醫學，是遵循證據的醫學，即在維護患者健康過程中，主動地、明確地、審慎地應用目前最佳的證據作出決策。作為一種科學思想和方法，現已成為臨床疾病的診斷和藥物治療的主要思想指南和實踐工具。

循證醫學的核心思想是謹慎地、明確地、明智地應用當代最佳證據（資料），對個體患者醫療作出決策。循證醫學主張在臨床實踐中講最佳證據，主要指臨床研究證據，特別是以患者為中心的關于預防、診斷、治療、預后及康復等各方面的高質量臨床研究證據，同時結合臨床醫師的個人專業技能和多年的臨床經驗，考慮患者的價值和愿望，將三者完美結合，制訂出患者的最佳治療方案。為某種疾病的防治提供最有效、最安全、最可靠的依據。

二、循證醫學與安全用藥的關系

1．促進臨床藥學的發展

循證醫學要求一切臨床實踐都應有據可循，并應明確證據的力度。新藥物的研發，新治療手段的開展，都需要藥學工作者予以協助。大力開展臨床藥學工作將會對確保用藥安全、有效、經濟、合理起到促進和推動的作用。

2．及時發現臨床用藥問題

找準臨床問題是實施循證醫學的前提條件。而找準臨床問題需要扎實的基本理論和臨床技能，同時應具備系統的臨床思維和分析判斷能力，從錯綜復雜的線索中去偽存真，找出主要矛盾。醫療實踐中提出的問題大多圍繞患者診治展開。

3．確定最佳藥物治療方案

循證醫學要求醫學實踐立足于確鑿的證據，確鑿的證據離不開基礎研究。沒有基礎醫學的探索性研究，就不會有臨床醫學的發展。臨床試驗是基礎研究走向臨床應用的必然階段。遵循證據是循證醫學的本質所在，因此，作為臨床醫師和臨床藥師，必須注重醫學和藥物的基礎研究成果，在充分尊重證據的同時，客觀地評價藥物的療效、相互作用和安全性，既注重其普遍性和多發性，又考慮到患者的個體性和適用性，以確定最佳的藥物治療方案。

4．科學進行藥物評價

應用循證醫學模式進行藥物應用評價研究，可為臨床提供準確的藥物信息，不僅能提高合理用藥水平，還能規范醫院藥品管理，使醫師在選擇藥品的問題上本著科學的態度，堅持對癥給藥，有證可循，以保證臨床用藥安全、有效。如根據血壓、血液流變學指標或某些臨床癥狀、體征的改善來推斷藥物對某些疾病的療效。如硝苯地平，經臨床觀察能有效降低血壓，又無明顯的肝、腎毒性，大多數患者也能耐受，曾被認為是一種安全、有效、經濟的降壓良藥，被廣泛用于臨床，甚至被廣泛應用于治療不穩定型心絞痛和急性心肌梗死等。但是，經循證醫學的大規模、多中心、隨機對照試驗表明，盡管硝苯地平能有效降壓，但可能促使心臟缺血事件的發生，增加心肌梗死和死亡的危險，而且用藥劑量越大，此危險也越大。這種被廣泛應用了20年的藥物，經過循證醫學研究最終發現其安全性存在問題。

5．推動血藥濃度測定的開展

臨床藥學工作的一項重要內容就是開展治療藥物的血藥濃度監測，為設計給藥方案、調整給藥劑量提供證據。臨床醫師依據臨床藥師提供的血藥濃度測定結果及產生的效果，結合患者的具體情況，如生理生化指標、發病時間、用藥時間、病理癥狀等進行綜合判斷分析，再對初始給藥方案進行修整，對每一個患者分別進行給藥劑量、給藥間隔調整，制訂出較科學的切合實際的個體化給藥方案，以真正起到用循證醫學的模式達到提高臨床療效、減少不良反應發生、安全用藥的目的。

6．促進藥物基因組學的發展

藥物基因組學是在藥物遺傳學的基礎上發展起來的，以提高藥物療效及安全性為目標，研究影響藥物吸收、分布、代謝和排泄等個體差異的基因特性，以及基因變異所致的不同患者對藥物的不同反應，并由此開發新的藥物和用藥方法的一門新興學科。藥物基因組學從基因水平給出了基因的多態性與藥物效應的關系，患者對某些藥物的反應率與其基因亞型之間關系現已揭示，雖然藥物基因組學并不能改善藥物的效應，但這種關系能輔助臨床人員根據患者所屬的反應人群種類，為患者選擇療效最佳的藥物和最佳劑量。把藥物基因組學應用到臨床用藥決策之中，不僅彌補了只根據血藥濃度測定結果進行個體化給藥的不足，而且又為當前無法解釋的藥效學現象找到了答案，還進一步為臨床個體化給藥開辟了一個新的途徑。

7．制訂經濟的藥療方案

藥物經濟學是近年來新興的一門藥學分科，它把用藥的經濟性、有效性、安全性處于等同位置，其目的不僅能節約衛生資源，而且更有利于合理用藥，減少藥物不良反應和藥源性疾病，以及減輕患者的經濟負擔等。循證醫學要求臨床治療方案考慮到成本-效果的關系。一種治療方案的確定，必須在獲得最佳療效的同時，盡可能節省醫療費用，決不能依據表面的、簡單的指標或近期療效就作出結論。無數事實證明，評價藥物的上述指標的作用，并不能平行反饋它們對患者預后的影響，并且有些對一般臨床指標有顯著作用的藥物，經長期觀察后卻發現增加了患者病死率或使預后惡化。循證醫學主要關注和評價的是一些預后指標，包括主要終點、次要終點、生活質量以及藥物經濟學原則。因此，在臨床治療的過程中，應用藥物經濟學方法制訂合理的成本-效果處方，可為臨床合理用藥和治療決策科學化提供依據，使患者以最小的經濟付出換來最佳的治療效果。

三、循證藥學的概念

20世紀末，循證醫學對醫學發展的貢獻已得到較為廣泛的證實，并以其豐富的科學內涵、相應的理論體系和研究方法滲透醫學及相關的各個領域。它與藥學學科的結合，產生了循證藥學這一概念。

循證藥學的定義可以表述為將追求證據、遵循證據的理念與臨床藥學學科相結合，并全面應用于現代藥物治療實踐過程中，以達到合理用藥目的的綜合性應用學科。循證藥學強調盡量以最新、最可靠的客觀依據進行藥物治療，倡導以現有的最好研究結果進行治療方案制訂與評價、治療指南制訂與修訂，以及與藥品有關的醫療衛生決策等。

循證藥學作為一種新的臨床藥學實踐模式，以利用當前最佳證據解決臨床用藥實際問題為主要特征。因此，在循證藥學實踐過程中，證據及其質量是關鍵。

循證藥學的證據按研究方法不同可分為原始研究證據和二次研究證據兩類。原始研究證據是對直接在患者中進行的藥物試驗研究所獲得的第一手數據，對數據進行統計學處理、分析、總結后得出結論。研究類型主要包括隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCT）、交叉試驗（如藥物生物等效性試驗）、前-后對照研究、隊列研究等。二次研究證據是盡可能全面地收集某一問題的全部原始研究證據，進行嚴格評價、整合處理、分析總結后所得出的綜合結論，是對多個原始研究證據在加工后得到的更高層次的證據，包括系統評價（systematic review，SR）、臨床實踐指南、藥物經濟學研究等。高質量的隨機對照試驗結論或高質量的系統評價結果是循證藥學最高級別的證據（金標準）。

四、循證藥學在藥學領域的應用

1．指導藥物應用評價

藥物應用評價（medication-use evaluation，MUE）是一種改進用藥行為的方法，著眼于對用藥過程的評價和改進，以達到優化患者治療結果的目的。藥物應用評價可用于評估一個藥物或一類藥物，疾病狀態或過程，藥物應用過程（如開處方、藥品調配、給藥和監測）或特殊治療的結果。其主要目的是評價藥物治療效果、優化藥物治療方法、防止發生與藥物相關的問題、提高藥物的安全性、最大限度地降低藥物治療的費用等，最終使藥物應用達到安全、有效、經濟這一合理用藥標準。

具體的藥物評價方法為確定被評價藥物后，盡可能系統、全面地收集全世界所有已發表的臨床研究報告，用統一、嚴格的標準對報告的研究質量進行客觀評價，篩選出質量合格者進行定量或定性分析，得出明確、可靠的結論。此方法是按Cochrane系統評價的基本原則進行的。另外，還可通過進行高論證強度的隨機對照試驗（研究對象有明確的納入和排除標準，隨機分組進行同期對照，盡可能采用盲法和安慰劑對照，以滿意終點為療效判斷標準）來評價藥物療效、治療方案等。通過隨機對照試驗發表的結論使臨床實踐中選用藥物時更有證可循。

2．指導基本藥物遴選及藥品的選購

基本藥物是指滿足人們重點衛生保健需求的藥物，是從大量的臨床應用藥物中，經過科學評價遴選出的在同類藥物中具有代表性的藥物。WHO基本藥物于2000年開始接受循證的理念和方法，2003年起WHO正式運用循證藥學方法和系統評價的證據進行基本藥物的遴選工作。我國國家食品藥品監督管理總局藥品評價中心在2002年基本藥物調整工作中進行了循證評價的試點。循證評價強調系統、全面地檢索證據，科學、客觀地評價證據以及合理地使用證據。2003年3月12日，藥品評價中心在北京召開了“循證評價在基本藥物目錄遴選中的應用研討會”，采取多種辦法深入開展疑難品種循證評價研究，以逐步探索出一套相對完善的藥品循證技術規范。近幾年，國務院為了推動醫療改革，應用循證評價方法并集合國內部分地區基層用藥的研究成果與指定地方基本藥物目錄的工作經驗，制定社區、基層、農村基本藥物目錄，編制農村、基層常用藥品用藥手冊和用藥指南等。同時，將逐步把基本藥物與標準治療指南相結合，加強藥物經濟學研究。

3．指導藥物臨床試驗

藥物臨床試驗是在志愿者或患者身上所進行的系統科學研究，為藥物研發過程的關鍵環節之一?；仡櫄v史，“神農嘗百草”是簡單、原始、經驗型的臨床試驗。隨后，臨床試驗在方法學上有了很大的發展和進步。藥物臨床試驗所采用的“隨機”、“對照”、“盲法”、“安慰劑”等科學方法，都是循證藥學所要求和強調的。在符合倫理學要求的基礎上，遵循循證原則進行的臨床試驗，其結果的可信度增加，對臨床決策有很大的幫助。

新藥研發不斷創新和獲得科學的研究結論，這不僅需要藥物臨床試驗管理規范（good clinical practice，GCP），而且也需要循證理念和方法。新藥研究評價方法是否得當，試驗藥品是否比對照藥品好，單靠兩三篇臨床隨機對照試驗的文章尚難得到準確的結果，需要多中心、高質量研究成果的積累。循證藥學作為有力方法，對已有隨機對照試驗、臨床對照試驗文獻進行系統評價，在現有研究水平上得出更具指導性的結論，并將有助于提高后續研究的嚴謹性與科學性。循證藥學更重要的意義在于推動臨床科研工作盡可能選擇目前論證強度最高的隨機雙盲試驗，或論證強度較強的非盲法隨機對照試驗，從而使以保證臨床試驗科學性為核心的GCP與循證藥學相互促進、相得益彰。

目前，循證醫學和循證藥學研究得較多的證據絕大多數都是防治性的回顧性研究，即對已有文獻資料的研究。雖然基于這種研究方式的證據能夠為臨床醫師和臨床藥師的決策帶來很大的幫助，但是畢竟存在一定的局限性。藥學研究工作者對新藥開發和研制的步伐越來越快，新藥不斷出現，老藥的新適應證也不斷出現，使得針對這些特殊對象的臨床研究成為臨床藥學實踐的一個重要組成部分。因此，醫藥工作者應該按照循證藥學對隨機對照試驗的要求，專門設計和完成高質量的藥物臨床試驗進行前瞻性的研究，使藥物臨床試驗得出的結果更為可靠，為臨床藥物治療決策提供最佳證據，提高藥物治療水平。前瞻性研究不僅包括使新藥的臨床應用有充分的依據，更廣義的說法是對于某一種藥物的療效的評價不僅是使藥物治療達到臨床指標上的滿意，還要看終點指標，即預后，這包括有效壽命、總病死率、疾病、重要事件（如急性心肌梗死、呼吸衰竭、腦卒中、猝死）、生活質量及衛生經濟學指標（成本-效益比）等。

4．指導臨床藥學實踐和個體化給藥

臨床藥學的核心問題是合理用藥，確保患者用藥安全、有效、合理。我國目前的臨床藥學工作大多只停留在治療藥物監測、處方分析、藥物不良反應監測和用藥咨詢上，而參與臨床藥物應用尚少，有待提高。

循證藥學要求臨床藥師必須清楚各種藥物治療方案是否有證據，以及證據的力度如何，這是循證藥學的精髓所在。依據循證藥學理念開展臨床藥學工作必須注重藥物的基礎研究成果，臨床藥師應該掌握豐富的基礎知識，在尊重證據的基礎上，客觀地評價藥物的療效和不良反應，既注重兩者的普遍性和多發性，又考慮患者的個體性和適用性，以確定最佳的給藥方案。臨床藥師應深入臨床參與治療，結合患者個體差異，廣泛收集證據，為臨床設計合理的個體化給藥方案，這是臨床藥學的努力方向，是提高臨床藥學服務質量的具體體現。

5．指導藥物經濟學研究

藥物經濟學（pharmacoeconomics）是以經濟學原理為基礎，融合衛生經濟學方法創建的一門新型邊緣學科。它應用現代經濟學的研究手段，結合流行病學、決策學、生物統計學等多學科的研究成果，全方位地確定、測量、比較分析不同藥物治療方案和其他方案（如手術治療）以及不同醫療或社會服務項目（如社會養老和家庭病床等）的成本、效益、效果和效用。從藥物經濟學角度出發，治療疾病時藥物選用應同時滿足“安全、有效、合理、經濟”的原則。藥物經濟學把用藥的經濟性、安全性和有效性處于同等的位置，其目的不僅是簡單的節約衛生資源，而是更有利于合理用藥，減少藥物不良反應和藥源性疾病，以減輕患者的經濟負擔等。

6．循證藥學原則在中藥治療中的應用

循證藥學觀念的提出為中藥治療規范化，以及為其在國內乃至國際上的發展提供了更為廣闊的空間和令人期待的前景。循證藥學對藥物的療效及安全性研究證據有一套嚴格的分級和評價體系，療效評價注重終點指標和生存質量，強調從臨床有效性、安全性、衛生經濟學、倫理學等方面綜合評價醫療干預措施的臨床療效，其原理和方法已得到現代醫學的廣泛接受和認可。借鑒循證藥學的原理、方法和研究成果，可最大限度地發揮中醫、中藥治療注重終點結果和生存質量的優勢和特色，將為中醫藥的現代化研究提供一種有價值的參考信息，以科學可靠的規范和標準建立其療效和安全性評價體系，促進中醫藥的發展。

7．在其他藥學領域的運用

藥品監督管理部門依據循證藥學提供的資料（證據）制定切實可行的政策法規。生產企業依據循證藥學對某一藥品進行全面評價，從而選擇新藥的研發方向。另外，制定OTC藥品目錄、醫療保險目錄都離不開循證藥學信息的支持。

循證藥學的理念應貫穿于用藥行為的始終。除了上述應用，循證藥學的提出還給其他有關藥物應用方面的發展帶來了新思路。比如，循證藥學有助于臨床藥師深入臨床參與治療，使得臨床藥學不再局限于實驗室的工作，而是真正在臨床實踐中發揮作用；有助于藥品信息資源的建立；還有助于科學的藥學服務系統的建立等。

循證藥學對現代藥學的貢獻是無可非議的，它提供了一個較之經驗藥學更為合理的方法學。盡管如此，循證藥學目前還存在一些局限，如循證藥學國際上尚無規范統一的定義、適用原則尚未完全明確、循證醫學和循證藥學的范疇尚存爭論，這些都給循證藥學的發展帶來了制約。不過可以預見，隨著信息技術和邏輯方法的不斷成熟和發展，循證藥學理論會不斷完善，從而促進臨床藥學的發展。

（李德愛 張紅 杜麗君）