第四節(jié) 新生兒肺出血

新生兒肺出血（neonatal pulmonary haemorrhage）系指肺內(nèi)大量出血，可以是肺泡出血或肺間質(zhì)出血，也可以兩者同時存在。本癥發(fā)生在各種疾病的垂危狀態(tài)，是一種嚴(yán)重的綜合征，常是臨終前的表現(xiàn)。該病早期診斷困難，病死率高，早產(chǎn)兒較足月兒更多見。

一、病因與發(fā)病機制

（一）病因

本病的發(fā)生在新生兒期有兩個高峰，第一高峰發(fā)生在生后第1天，約占50%；第二高峰在生后6～7天，約占25%。生后兩周很少發(fā)生。

1．圍生期缺氧是第一高峰的主要原因，原發(fā)性疾病以窒息、RDS、MAS、肺發(fā)育不良、顱內(nèi)出血等嚴(yán)重缺氧性疾病為主。

2．感染是第二高峰的主要原因。

3．低體溫 多見于早產(chǎn)兒硬腫癥的終末期。

4．充血性心力衰竭 常見于早產(chǎn)兒動脈導(dǎo)管未閉（PDA）及較嚴(yán)重的先天性心臟病患兒等。

5．其他因素 新生兒高黏滯綜合征、凝血機制障礙、Rh溶血病等均與本病發(fā)病有關(guān)。

（二）發(fā)病機制

新生兒肺出血的發(fā)病機制尚未完全闡明，但認(rèn)為原因很多，也可由多個原因同時作用所致。嚴(yán)重缺氧時各器官組織都缺氧：心肌缺氧影響心臟功能，心搏出量減少，血流減慢，靜脈回流降低，繼而導(dǎo)致肺血管淤血，靜脈壓增高；缺氧使血管壁的滲透性增加，尤以毛細(xì)血管更為顯著，因而發(fā)生肺水腫和出血；缺氧時各種酶活性降低，影響新陳代謝過程，產(chǎn)生酸中毒，更增加血管滲透性。嚴(yán)重肺部感染除影響氣體交換外，還直接損傷肺組織，包括其中的肺血管和毛細(xì)血管，或通過免疫復(fù)合物與毛細(xì)血管壁基底膜的結(jié)合造成損傷，引起血管滲透性增加，而發(fā)生肺水腫和出血。

二、臨床表現(xiàn)與診斷

（一）臨床表現(xiàn)

1．具有肺出血原發(fā)病和高危因素

窒息、缺氧、早產(chǎn)和（或）低體重、低體溫和（或）寒冷損傷、嚴(yán)重原發(fā)性疾病（敗血癥、心肺疾患）等。

2．癥狀和體征

除原發(fā)病癥狀與體征外，肺出血可有下列表現(xiàn)：

（1）全身癥狀：

低體溫，皮膚蒼白，發(fā)紺，活動力低下，呈休克狀態(tài)，或可見皮膚出血斑，穿刺部位不易止血。

（2）呼吸障礙：

呼吸暫停，呼吸困難，吸氣性凹陷，呻吟，發(fā)紺，呼吸增快或在原發(fā)病癥狀基礎(chǔ)上臨床表現(xiàn)突然加重。

（3）出血：

鼻腔、口腔流出或噴出血性液體，或于氣管插管后流出或吸出泡沫樣血性液。

（4）肺部聽診：

呼吸音減低或有濕啰音。

（二）X線檢查

1．廣泛的斑片狀陰影，大小不一，密度均勻，有時可有支氣管充氣征。

2．肺血管淤血影 兩肺門血管影增多，兩肺或呈較粗網(wǎng)狀影。

3．心影輕至中度增大，以左室增大較為明顯，嚴(yán)重者心胸比＞0.6。

4．大量出血時兩肺透亮度明顯降低或呈“白肺”征。

5．顯示肺部原發(fā)性疾病的病變，肺炎或呼吸窘迫綜合征等的表現(xiàn)。

（三）實驗室檢查

1．血氣分析 可見PaO2下降，PaCO2升高；酸中毒多為代謝性，少數(shù)為呼吸性或混合型。

2．外周血紅細(xì)胞與血小板減少。

三、治療原則與策略

1．原發(fā)病的治療。

2．一般治療 注意保暖，保持呼吸道暢通，吸氧，糾正酸中毒，限制輸液量為80ml/（kg?d），滴速為3～4ml/（kg?h）。

3．補充血容量 對肺出血致貧血的患兒可輸新鮮血，每次10ml/kg，維持血細(xì)胞比容在0.45以上。

4．保持正常心功能 可用多巴胺5～10μg/（kg?min）以維持收縮壓在50mmHg （1mmHg=0.133kPa）以上。如發(fā)生心功能不全，可用快速洋地黃類藥物控制心力衰竭。

5．機械通氣 可用間歇正壓通氣（IPPV）/呼氣末正壓（PEEP）。對肺出血高危兒，在肺出血前即可使用機械通氣，呼吸機參數(shù)可選擇：吸入氧濃度（FiO2）0.6～0.8，PEEP 6～8cmH2O（1cmH2O=0.098kPa），呼吸次數(shù)（RR）35～45次/min，最大吸氣峰壓（PIP）25～30cmH2O，吸呼比（I/E）1∶（1～1.5），氣體流量（FL）8～12L/min。早期每30～60分鐘測血氣1次，作為調(diào)整呼吸機參數(shù)的依據(jù)。使用呼吸機機30～40分鐘后，若PaO2仍低于正常，可適當(dāng)增加吸氧濃度和通氣壓力，但應(yīng)注意發(fā)生氣壓傷的可能性亦增加。如發(fā)現(xiàn)肺順應(yīng)性差，平均氣道壓（MAP）高達(dá)15cmH2O應(yīng)注意肺出血可能。在肺出血治療期間，當(dāng)PIP＜20cmH2O、MAP＜7cmH2O仍能維持正常血氣時，常表示肺順應(yīng)性趨于正常，肺出血基本停止。若PIP＞40cmH2O時仍有發(fā)紺，說明肺出血嚴(yán)重，患兒常常死亡。呼吸機撤機時間必須依據(jù)肺出血情況及原發(fā)病對呼吸的影響綜合考慮。

6．止血藥的應(yīng)用 于氣道吸引分泌物后，滴入巴曲酶0.2U加注射用水1ml，注入后用復(fù)蘇囊加壓供氧30秒，促使藥物在肺泡內(nèi)彌散，以促使出血部位血小板凝集。同時用巴曲酶0.5U加注射用水2ml靜脈注射，用藥后10分鐘氣管內(nèi)血性液體即有不同程度減少，20分鐘后以同樣方法和劑量再注入，共用藥2～3次。或用1∶10000腎上腺素溶液0.1～0.3ml/kg氣管內(nèi)滴入，可重復(fù)2～3次，注意監(jiān)測心率。

7．糾正凝血機制障礙 根據(jù)凝血機制檢查結(jié)果，如僅為血小板少于80×109/L，為預(yù)防彌散性血管內(nèi)凝血發(fā)生，可用超微量肝素1U/（kg?h）或6U/kg靜脈注射，每6小時1次，以防止微血栓形成。如已發(fā)生新生兒彌散性血管內(nèi)凝血，高凝期給予肝素30～60U/kg （0.25～0.5mg/kg）靜脈滴注，每4～6小時1次；或予輸血漿、濃縮血小板等處理。

四、常用治療藥物的安全應(yīng)用

巴曲酶 batroxobin

【其他名稱】

立止血，巴曲酶注射液，去纖酶，蛇毒凝血酶，凝血酵素，batroxobin injection，reptilase。

【制劑與規(guī)格】

粉針劑：1KU。

【藥理作用】

本品具有類凝血酶樣作用及類凝血激酶樣作用。其凝血酶樣作用能促進(jìn)出血部位（血管破損部位）的血小板聚集，釋放一系列凝血因子，其中包括血小板因子3 （PF3），能促進(jìn)纖維蛋白原降解生成纖維蛋白Ⅰ單體，進(jìn)而交聯(lián)聚合成難溶性纖維蛋白，促進(jìn)在出血部位的血栓形成和止血。其類凝血激酶樣作用是由于釋放的PF3引起的，就像血液中的凝血激酶依靠PF3激活那樣，凝血激酶被激活后，可加速凝血酶的生成，因而促進(jìn)凝血過程。本品在完整無損的血管內(nèi)無促進(jìn)血小板聚集作用，它不激活血管內(nèi)纖維蛋白穩(wěn)定因子（因子ⅩⅢ），因此，它促進(jìn)生成的纖維蛋白Ⅰ單體所形成的復(fù)合物，易在體內(nèi)被降解而不致引起彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）。本品能縮短出血時間，減少出血量。

【適應(yīng)證】

可用于治療和防止多種原因的出血。

【用法與用量】

兒童劑量：靜脈注射、肌內(nèi)注射：＜1歲每次0.2KU，1～3歲每次0.3KU，＞3歲每次0.5KU，1次/日。

【注意事項】

1．本制劑具有降低纖維蛋白原的作用，用藥后可能有出血或止血延緩現(xiàn)象。因此，治療前及治療期間應(yīng)對患者進(jìn)行血纖維蛋白原和血小板凝集情況的檢查，并密切注意臨床癥狀。首次用藥后第1次血纖維蛋白原低于100mg/dl者，給藥治療期間出現(xiàn)出血或可疑出血時應(yīng)終止給藥，并采取輸血或其他措施。

2．患者有動脈或深部靜脈損傷時，該藥有可能引起血腫。因此，使用本制劑后，臨床上應(yīng)避免進(jìn)行星狀神經(jīng)節(jié)封閉、動脈或深部靜脈等的穿刺檢查或治療。對于淺表靜脈穿刺部位有止血延緩現(xiàn)象發(fā)生時，應(yīng)采用壓迫止血法。

3．為使患者理解使用本制劑后發(fā)生出血的可能，因此必須將以下事項告知患者注意：

（1）手術(shù)或拔牙時，使用本制劑前應(yīng)和醫(yī)師討論。

（2）到其他醫(yī)院或部門就診時，應(yīng)將使用本制劑的情況告知醫(yī)師。

（3）用藥期間應(yīng)避免從事可能造成創(chuàng)傷的工作。

4．下列患者慎用

（1）有藥物過敏史者。

（2）有消化道潰瘍史者。

（3）患有腦血管病后遺癥者。

5．治療新生兒出血須與維生素K合用。

【不良反應(yīng)】

1．多為輕度，主要為注射部位出血、創(chuàng)面出血、頭痛、頭暈、耳鳴；偶有輕度皮下瘀斑，鼻出血，惡心，嘔吐，上腹不適，皮疹，發(fā)熱，血AST、ALT、BUN、Cr升高及尿潛血陽性。

2．罕有引起休克的情況，故應(yīng)仔細(xì)觀察病情，發(fā)現(xiàn)異常時終止給藥，并采取輸血等妥當(dāng)?shù)拇胧?/p>

【藥物相互作用】

尚不明確。

【應(yīng)急處理】

用藥期間如果有出血或可疑出血時應(yīng)停止用藥，并采取輸血或其他措施處理。

腎上腺素 adrenaIine

【其他名稱】

副腎素，epinephrine。

【制劑與規(guī)格】

注射劑：1ml/1mg。

【藥理作用】

本品激動心肌、傳導(dǎo)系統(tǒng)和竇房結(jié)的β受體，使心肌收縮力增強，心排血量增加，傳導(dǎo)加速和心率增快；激活皮膚黏膜和內(nèi)臟血管的β2受體，尤其是腎動脈明顯收縮，骨骼肌和冠狀動脈則擴張；激活支氣管β2受體，使支氣管擴張；作用于肝和脂肪β2受體，促進(jìn)肝糖原和脂肪分解，升高血糖。用于心臟驟停的搶救和過敏性休克的搶救，也可用于其他過敏性疾病（如支氣管哮喘、蕁麻疹）的治療。與局麻藥合用有利于局部止血和延長藥效。

【適應(yīng)證】

搶救過敏性休克；搶救心臟驟停；治療支氣管哮喘；制止鼻黏膜和牙齦出血等。

【用法與用量】

1．常用量為皮下注射1次0.25～1mg（0.25～1支）；極量為皮下注射1次1mg（1支）。

由于本品具有興奮心肌、升高血壓、松弛支氣管等作用，故可緩解過敏性休克的心跳微弱、血壓下降、呼吸困難等癥狀。皮下或肌內(nèi)注射0.5～1mg（0.5～1支），也可用0.1～0.5mg緩慢靜脈注射（以0.9%氯化鈉注射液稀釋到10ml）。如療效不好，可改用4～8mg （4～8支）靜脈滴注（溶于5%葡萄糖溶液500～1000ml中）。

2．搶救心臟驟停 可用于麻醉和手術(shù)中的意外、藥物中毒或心臟傳導(dǎo)阻滯等原因引起的心臟驟停，以0.25～0.5mg（0.25～0.5支）用10ml生理鹽水稀釋后靜脈注射（或心內(nèi)注射），同時進(jìn)行心臟按壓、人工呼吸、糾正酸中毒。對電擊引起的心臟驟停，亦可用本品配合電除顫儀或利多卡因等進(jìn)行搶救。

3．治療支氣管哮喘 效果迅速但不持久。皮下注射0.25～0.5mg（0.25～0.5支），3～5分鐘見效，但僅能維持1小時。必要時每4小時可重復(fù)注射1次。

4．與局麻藥合用 加少量［約1∶（200000～500000）］于局麻藥中（如普魯卡因）。在混合藥液中，本品濃度為2～5μg/ml，總量不超過0.3mg，可減少局麻藥的吸收而延長其藥效，并減少其不良反應(yīng)，亦可減少手術(shù)部位的出血。

5．治療鼻黏膜和齒齦出血 將浸有1∶20000～1∶1000溶液的紗布填塞出血處。

6．治療蕁麻疹、花粉癥、血清反應(yīng)等 皮下注射1∶1000溶液0.2～0.5ml，必要時再以上述劑量注射1次。

【注意事項】

1．高血壓、心臟病、糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)、洋地黃中毒、創(chuàng)傷性及出血性休克、心臟性哮喘等忌用。

2．用量過大或皮下注射時誤入血管后，可引起血壓突然上升而導(dǎo)致腦出血。

3．常見不良反應(yīng)為心悸、頭痛，有時可引起心律失常，嚴(yán)重者可由于心室顫動而致死。

4．每次局麻使用不可超過300μg，否則可引起心悸、頭痛、血壓升高等。

5．在使用本品抗休克以前，首先應(yīng)補充血容量及糾正酸中毒。

【不良反應(yīng)】

1．心悸、頭痛、血壓升高、震顫、無力、眩暈、嘔吐、四肢發(fā)涼。

2．有時可有心律失常，嚴(yán)重者可由于心室顫動而致死。

3．用藥局部可有水腫、充血、炎癥。

【藥物相互作用】

1．α受體阻斷藥以及各種血管擴張藥可對抗本品的加壓作用。

2．與全麻藥合用易產(chǎn)生心律失常，甚至室顫。用于指、趾部局麻時，藥液中不宜加用本品，以免肢端供血不足而壞死。

3．與洋地黃、三環(huán)類抗抑郁藥合用可致心律失常。

4．與麥角制劑合用可致嚴(yán)重高血壓和組織缺血。

5．與利血平、胍乙啶合用可致高血壓和心動過速。

6．與β受體阻斷藥合用，兩者的β受體效應(yīng)互相抵消，可出現(xiàn)血壓異常升高、心動過緩和支氣管收縮。

7．與其他擬交感胺類藥物合用，心血管作用加劇，易出現(xiàn)不良反應(yīng)。

8．與硝酸酯類合用，本品的升壓作用被抵消，硝酸酯類的抗心絞痛作用減弱。

【應(yīng)急處理】

用量過大可致血壓突然升高誘發(fā)腦出血或嚴(yán)重心律失常而致死，應(yīng)立即停藥，并對癥支持處理。α受體阻斷藥以及各種血管擴張藥可對抗本品的加壓作用。

肝素 heparin

【其他名稱】

肝素鈉。

【制劑與規(guī)格】

注射液：2ml/1000U，2ml/5000U，2ml/12500U。

【藥理作用】

由于本品具有帶強負(fù)電荷的理化特性，能干擾血凝過程的許多環(huán)節(jié)，在體內(nèi)、外都有抗凝血作用。其作用機制比較復(fù)雜，主要通過與抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）結(jié)合，而增強后者對活化的Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ凝血因子的抑制作用。其作用為阻止血小板凝集和破壞，妨礙凝血活酶的形成；阻止凝血酶原變?yōu)槟福灰种颇福瑥亩恋K纖維蛋白原變成纖維蛋白。

【適應(yīng)證】

用于防治血栓形成或栓塞性疾病（如心肌梗死、血栓性靜脈炎、肺栓塞等），各種原因引起的彌散性血管內(nèi)凝血（DIC），也用于血液透析、體外循環(huán)、導(dǎo)管術(shù)、微血管手術(shù)等操作中及某些血液標(biāo)本或器械的抗凝處理。

【用法與用量】

1．靜脈注射

按體重1次注入50U/kg，以后每4小時給予50～100U，總量為500U/（kg?d）。

2．靜脈滴注

按體重注入50U/kg，以后按體表面積24小時給予每日20000U/m2，加入氯化鈉注射液中緩慢滴注。

【注意事項】

用藥期間應(yīng)定時測定凝血時間。

【不良反應(yīng)】

1．毒性較低，主要不良反應(yīng)是用藥過多可致自發(fā)性出血，故每次注射前應(yīng)測定凝血時間。如注射后引起嚴(yán)重出血，可靜脈注射硫酸魚精蛋白進(jìn)行急救（1mg硫酸魚精蛋白可中和150U肝素）。

2．偶可引起過敏反應(yīng)及血小板減少，常發(fā)生在用藥后的5～9天，故開始治療的1個月內(nèi)應(yīng)定期監(jiān)測血小板計數(shù)。

3．偶見一次性脫發(fā)和腹瀉。

4．尚可引起骨質(zhì)疏松和自發(fā)性骨折。

5．肝功能不良者長期使用可引起抗凝血酶Ⅲ耗竭而導(dǎo)致血栓形成傾向。

【藥物相互作用】

1．本品與下列藥物合用可加重出血危險 ①香豆素及其衍生物，可導(dǎo)致嚴(yán)重的因子Ⅸ缺乏而致出血；②阿司匹林及非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥，包括甲芬那酸、水楊酸等均能抑制血小板功能，并能誘發(fā)胃腸道潰瘍出血；③雙嘧達(dá)莫、右旋糖酐等可能抑制血小板功能；④腎上腺皮質(zhì)激素、促腎上腺皮質(zhì)激素等易誘發(fā)胃腸道潰瘍出血；⑤其他尚有依他尼酸、組織纖溶酶原激活物（t-PA）、尿激酶、鏈激酶等。

2．肝素并用碳酸氫鈉、乳酸鈉等糾正酸中毒的藥物可促進(jìn)肝素的抗凝作用。

3．肝素與透明質(zhì)酸酶混合注射，既能減輕肌內(nèi)注射痛，又可促進(jìn)肝素吸收。但肝素可抑制透明質(zhì)酸酶活性，故兩者應(yīng)臨時配伍使用，藥物混合后不宜久置。

4．肝素可與胰島素受體作用，從而改變胰島素的結(jié)合和作用。已有肝素致低血糖的報道。

5．下列藥物與本品有配伍禁忌 卡那霉素、阿米卡星、柔紅霉素、乳糖酸紅霉素、硫酸慶大霉素、氫化可的松琥珀酸鈉、多黏菌素B、多柔比星、妥布霉素、萬古霉素、頭孢孟多、頭孢哌酮、頭孢噻吩鈉、氯喹、氯丙嗪、異丙嗪、麻醉性鎮(zhèn)痛藥。

【應(yīng)急處理】

如出現(xiàn)過量引起自發(fā)性出血傾向，必須及時應(yīng)用魚精蛋白緩慢靜脈注射予以中和，通常1mg魚精蛋白能中和100U肝素。如果肝素注射已超過半小時，魚精蛋白用量需減半。