第二節(jié)　制藥環(huán)境的潔凈管理

一、潔凈區(qū)的劃分標(biāo)準(zhǔn)

無菌藥品按生產(chǎn)工藝可分為兩類：采用最終滅菌工藝的為最終滅菌產(chǎn)品；部分或全部工序采用無菌生產(chǎn)工藝的為非最終滅菌產(chǎn)品。

潔凈區(qū)的設(shè)計必須符合相應(yīng)的潔凈度要求，包括達(dá)到“靜態(tài)”和“動態(tài)”的標(biāo)準(zhǔn)?！办o態(tài)”指所有生產(chǎn)設(shè)備均已安裝就緒，但沒有生產(chǎn)活動且無操作人員在場的狀態(tài)?！皠討B(tài)”指生產(chǎn)設(shè)備按預(yù)定的工藝模式運行并有規(guī)定數(shù)量的操作人員在現(xiàn)場操作的狀態(tài)。

無菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下4個級別。

A級：高風(fēng)險操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域，應(yīng)當(dāng)用單向流操作臺（罩）維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36～0.54m/s（指導(dǎo)值）。應(yīng)當(dāng)有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過驗證。

在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用較低的風(fēng)速。

B級：指無菌配制和灌裝等高風(fēng)險操作A級潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域。

C級和D級：指無菌藥品生產(chǎn)過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。

以上各級別空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定見表3-4。

二、潔凈區(qū)的微生物監(jiān)測

應(yīng)當(dāng)對微生物進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測，評估無菌生產(chǎn)的微生物狀況。監(jiān)測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動態(tài)取樣應(yīng)當(dāng)避免對潔凈區(qū)造成不良影響。成品批記錄的審核應(yīng)當(dāng)包括環(huán)境監(jiān)測的結(jié)果。對表面和操作人員的監(jiān)測，應(yīng)當(dāng)在關(guān)鍵操作完成后進(jìn)行。在正常的生產(chǎn)操作監(jiān)測外，可在系統(tǒng)驗證、清潔或消毒等操作完成后增加微生物監(jiān)測，如表3-5所示。

2.單個沉降碟的暴露時間可以少于4h，同一位置可使用多個沉降碟連續(xù)進(jìn)行監(jiān)測并累積計數(shù)。

三、藥品生產(chǎn)操作環(huán)境示例

無菌藥品的生產(chǎn)操作環(huán)境可參照表3-6中的示例進(jìn)行選擇，非最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)操作可參照表3-7中的示例進(jìn)行選擇。

②此處的高污染風(fēng)險是指產(chǎn)品容易長菌、配制后須等待較長時間方可滅菌或不在密閉系統(tǒng)中配制等狀況。

②根據(jù)已壓塞產(chǎn)品的密封性、軋蓋設(shè)備的設(shè)計、鋁蓋的特性等因素，軋蓋操作可選擇在C級或D級背景下的A級送風(fēng)環(huán)境中進(jìn)行。A級送風(fēng)環(huán)境應(yīng)當(dāng)至少符合A級區(qū)的靜態(tài)要求。

A級潔凈區(qū)：一般適應(yīng)于粉針劑、無菌制劑、原料藥的分裝；原料藥的干燥；無菌制劑的干燥、純化和某些不能在最終容器中滅菌的無菌制劑的配液與灌封；注射劑（體積在50mL以上）的濾過與灌封。

C級潔凈區(qū)：一般是用于滴眼液的配液、濾過、灌封；油膏、乳化劑、懸浮液等不能在最后容器內(nèi)滅菌的制劑，可以在該潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行配置和灌封；大體積注射劑的配液；小體積注射劑的配液、濾過和灌裝；口服液采用熱壓滅菌不穩(wěn)定時，可以在該潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行配液、濾過和灌裝。

控制區(qū)：片劑和膠囊劑等一些制劑的生產(chǎn)；口服原料藥可以在D級的控制區(qū)進(jìn)行純化、干燥和分裝；某些外用原料藥也適用該等級的生產(chǎn)條件。

根據(jù)規(guī)定，配制不同的制劑應(yīng)在不同的潔凈區(qū)進(jìn)行。如參照D級潔凈區(qū)的要求，對一些非無菌制劑（口服液體和固體制劑、腔道和表皮外用藥品等）生產(chǎn)的暴露區(qū)域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區(qū)域進(jìn)行設(shè)置，針對產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)和特性，采取適當(dāng)?shù)拇胧﹣肀O(jiān)控微生物。

空氣潔凈技術(shù)在保證潔凈度，使?jié)崈羰夷苓_(dá)到一定的要求，以及針對不同藥品的生產(chǎn)要求方面，具有重要的作用。然而，企業(yè)還必須采取其他各項措施，如綜合考慮潔凈室可能的污染來源和監(jiān)測及控制潔凈室的潔凈度等，提高產(chǎn)品的質(zhì)量，并使其能達(dá)到預(yù)期的效果。

進(jìn)入潔凈區(qū)前，操作人員必須根據(jù)藥品對生產(chǎn)環(huán)境潔凈度的要求來完成凈化程序。除此之外，在藥品的生產(chǎn)過程中，使用的原材料、包裝材料及容器等也必須先經(jīng)過凈化然后才能進(jìn)入潔凈室，如拆除外包裝、清潔、消毒、滅菌等，然后經(jīng)傳遞柜方可進(jìn)入潔凈區(qū)。

四、空氣潔凈技術(shù)與應(yīng)用

大氣中的某些物質(zhì)因質(zhì)量輕能長時間懸浮于大氣中，例如灰塵、煤煙、細(xì)菌等微粒，這些微粒統(tǒng)稱為懸浮物。空氣潔凈技術(shù)可有效地防止由于大氣懸浮物而引起的藥品污染。

空氣潔凈度是一種對空氣潔凈等級劃分的標(biāo)準(zhǔn)，具體是指空間內(nèi)空氣含粉塵和微生物的程度?？諝鉂崈艏夹g(shù)是指以凈化空氣為目的，制造潔凈空氣環(huán)境的技術(shù)。采取的措施主要有空氣過濾和處理、氣流組織以及氣壓控制等?？諝鈨艋到y(tǒng)對某些過度污染的工藝操作不可控，而且也不能作為一種補償措施來對不良設(shè)備和工藝進(jìn)行某種維護(hù)。空氣潔凈技術(shù)以不同的標(biāo)準(zhǔn)會產(chǎn)生不同的分類方式，按氣流組織形式可分為層流式潔凈技術(shù)和非層流式潔凈技術(shù)。

1.層流式潔凈技術(shù)

層流也稱單向流。層流潔凈技術(shù)系將操作室內(nèi)的塵粒在高度凈化的氣流作用下，以平行層流形式排出，從而達(dá)到空氣凈化的目的，其本質(zhì)是一種“擠壓原理”。A級的潔凈區(qū)常使用該種技術(shù)。層流潔凈技術(shù)是為無菌操作提供環(huán)境條件的一種有效手段。

層流潔凈技術(shù)的特點包括：層流的運動形式較穩(wěn)定，粒子不易聚結(jié)在一起，而且也不易發(fā)生蓄積和沉降，室內(nèi)空氣不會出現(xiàn)停滯現(xiàn)象；外界空氣已經(jīng)經(jīng)過凈化，無塵粒帶入，可以有效地達(dá)到無菌的要求；潔凈區(qū)內(nèi)新產(chǎn)生的顆粒、灰塵等能在短時間內(nèi)被流動的空氣帶走，自行除塵；可避免藥物之間的交叉污染，提高產(chǎn)品的質(zhì)量，降低廢品率。根據(jù)潔凈區(qū)域中氣流的方向不同，層流潔凈技術(shù)可分為垂直層流和水平層流兩種形式。

垂直層流是利用氣流自上而下地流動作用使空氣凈化的一種方式。送風(fēng)口位于潔凈室的頂棚上方，安裝有高效過濾器，回風(fēng)口位于地板下方，氣流從送風(fēng)口到回風(fēng)口形成垂直層流。垂直層流必須有足夠的氣流速度來克服空氣對流。因此垂直層流需要較高的造價以及維護(hù)費用，其端面風(fēng)速在0.25m/s以上，而換氣次數(shù)在1h內(nèi)能達(dá)到400次左右。潔凈室的潔凈度可以達(dá)到A級，其結(jié)構(gòu)原理如圖3-1所示。

水平層流與垂直層流的設(shè)備構(gòu)造基本相似，主要由送風(fēng)口、回風(fēng)口和高效濾過器組成，與垂直層流不同的是送風(fēng)口位于一側(cè)墻面（可以是整體墻面也可以是局部，面積不得小于墻面的30%）。相對應(yīng)的另一側(cè)墻面則為回風(fēng)墻，氣流從送風(fēng)墻流向回風(fēng)墻，這樣就形成水平方向的層流，亦可達(dá)到空氣凈化的目的。水平層流的造價要比垂直層流低，需保證水平層流的端面風(fēng)速在0.35m/s以上，以克服塵粒沉降，其結(jié)構(gòu)原理如圖3-2所示。

對于一些小規(guī)模的實驗研究，如果只需局部滿足較高的空氣潔凈度，可使用層流潔凈工作臺，與層流潔凈工作室的原理相同，也可根據(jù)氣流來分類，分為水平層流和垂直層流兩種形式。二者均能滿足無菌操作的要求，潔凈效果也都可達(dá)到A級。

2.非層流潔凈技術(shù)

非層流潔凈技術(shù)的氣流流動形式是亂流（turbulent flow），或稱非單向流、紊流。作用原理是“稀釋原理”，操作室內(nèi)的塵粒通過高度凈化的空氣被稀釋，從而達(dá)到凈化空氣的目的。在操作室內(nèi)的頂棚側(cè)墻上安裝高效空氣濾過器，將其作為送風(fēng)口，在走廊的側(cè)墻下安裝回風(fēng)管，空氣在室內(nèi)以亂流的狀態(tài)進(jìn)行不規(guī)則運動。潔凈空氣進(jìn)入潔凈室后很快擴散到全室，潔凈空氣稀釋了含塵空氣，使粉塵濃度不斷降低，以實現(xiàn)空氣凈化。室內(nèi)空氣的潔凈度主要與潔凈室內(nèi)裝置的布局情況以及換氣次數(shù)有關(guān)。

非層流潔凈技術(shù)相較于層流潔凈技術(shù)而言，設(shè)備投入低，運行成本也較低，安裝較為簡單，但凈化效果較差，不易將空氣中的粉塵顆粒完全除凈，只是達(dá)到了稀釋的效果。非層流空調(diào)系統(tǒng)可使?jié)崈舳冗_(dá)到D級或C級的標(biāo)準(zhǔn)。如果生產(chǎn)中對潔凈度的要求較高，使用該系統(tǒng)不能達(dá)到滿意的效果，建議使用層流潔凈技術(shù)。

五、潔凈區(qū)的人員要求

潔凈區(qū)內(nèi)的人數(shù)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)加控制，檢查和監(jiān)督應(yīng)當(dāng)盡可能在無菌生產(chǎn)的潔凈區(qū)外進(jìn)行。凡在潔凈區(qū)工作的人員（包括清潔工和設(shè)備維修工）應(yīng)當(dāng)定期培訓(xùn)，使無菌藥品的操作符合要求。培訓(xùn)的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括衛(wèi)生和微生物方面的基礎(chǔ)知識。未受培訓(xùn)的外部人員（如外部施工人員或維修人員）在生產(chǎn)期間需進(jìn)入潔凈區(qū)時，應(yīng)當(dāng)對他們進(jìn)行特別詳細(xì)的指導(dǎo)和監(jiān)督。

從事動物組織加工處理的人員或者從事與當(dāng)前生產(chǎn)無關(guān)的微生物培養(yǎng)的工作人員通常不得進(jìn)入無菌藥品生產(chǎn)區(qū)，不可避免時，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行相關(guān)的人員凈化操作規(guī)程。從事無菌藥品生產(chǎn)的員工應(yīng)當(dāng)隨時報告任何可能導(dǎo)致污染的異常情況，包括污染的類型和程度。當(dāng)員工由于健康狀況可能導(dǎo)致微生物污染風(fēng)險增大時，應(yīng)當(dāng)由指定的人員采取適當(dāng)?shù)拇胧?/p>

應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程更衣和洗手，盡可能減少對潔凈區(qū)的污染或?qū)⑽廴疚飵霛崈魠^(qū)。

工作服及其質(zhì)量應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)操作的要求及操作區(qū)的潔凈度級別相適應(yīng)，其式樣和穿著方式應(yīng)當(dāng)能夠滿足保護(hù)產(chǎn)品和人員的要求。各潔凈區(qū)的著裝要求規(guī)定如下。

D級潔凈區(qū)：應(yīng)當(dāng)將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋。應(yīng)當(dāng)穿合適的工作服和鞋子或鞋套。應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)措施，以避免帶入潔凈區(qū)外的污染物。

C級潔凈區(qū)：應(yīng)當(dāng)將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋，應(yīng)當(dāng)戴口罩。應(yīng)當(dāng)穿手腕處可收緊的連體服或衣褲分開的工作服，并穿適當(dāng)?shù)男踊蛐?。工作服?yīng)當(dāng)不脫落纖維或微粒。

A/B級潔凈區(qū)：應(yīng)當(dāng)用頭罩將所有頭發(fā)以及胡須等相關(guān)部位全部遮蓋，頭罩應(yīng)當(dāng)塞進(jìn)衣領(lǐng)內(nèi)，應(yīng)當(dāng)戴口罩以防散發(fā)飛沫，必要時戴防護(hù)目鏡。應(yīng)當(dāng)戴經(jīng)滅菌且無顆粒物（如滑石粉）散發(fā)的橡膠或塑料手套，穿經(jīng)滅菌或消毒的腳套，褲腿應(yīng)當(dāng)塞進(jìn)腳套內(nèi)，袖口應(yīng)當(dāng)塞進(jìn)手套內(nèi)。工作服應(yīng)為滅菌的連體工作服，不脫落纖維或微粒，并能滯留身體散發(fā)的微粒。

個人外衣不得帶入通向B級或C級潔凈區(qū)的更衣室。每位員工每次進(jìn)入A/B級潔凈區(qū)，應(yīng)當(dāng)更換無菌工作服；或每班至少更換一次，但應(yīng)當(dāng)用監(jiān)測結(jié)果證明這種方法的可行性。操作期間應(yīng)當(dāng)經(jīng)常消毒手套，并在必要時更換口罩和手套。潔凈區(qū)所用工作服的清洗和處理方式應(yīng)當(dāng)能夠保證其不攜帶有污染物，不會污染潔凈區(qū)。應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)操作規(guī)程進(jìn)行工作服的清洗、滅菌，洗衣間最好單獨設(shè)置。