第一節　概　　述

一、制藥衛生的含義

制藥衛生系指針對藥物制劑在微生物學方面的要求，采取物理滅菌、化學滅菌和無菌操作等方法去除、殺滅制劑中存在的微生物，并抑制其生長繁殖，以保證藥品符合相應質量標準的要求。

藥品的安全性直接關系到人體的安危，在確保藥物療效的同時也要保證其安全性及質量穩定性。由于藥品在生產、貯藏、運輸或使用等過程中，可能存在適合微生物生長的營養條件，從而引起微生物的快速繁殖而造成藥效降低、變質，或引發藥源性疾病。因此采取必要的衛生管理措施，制備安全有效的藥品是確保用藥安全的重要因素。

為得到安全有效的藥品，在藥品的生產過程中須嚴格依照藥品生產質量管理規范（GMP）相關要求進行生產，在藥品的貯藏、運輸、使用等過程中遵守相應的質量管理規定，以保證藥品質量的均一穩定。

二、制劑的衛生標準與檢驗方法

1978年，國家衛生部為保證藥品質量和臨床用藥安全頒布了《藥品衛生標準》，后于1986年和1989年根據我國的藥品生產水平對其修改了兩次，并增加了補充說明。《中國藥典》現行版四部通則明確規定了制藥衛生標準的具體要求、檢查方法、結果判斷依據等，為確保藥品的安全、有效提供了法律依據。衛生學主要檢查項目如下。

（一）無菌檢查法

無菌藥品是指法定藥品標準中列有無菌檢查項目的制劑和原料藥，包括無菌制劑和無菌原料藥。

無菌檢查法系用于檢查藥典要求無菌的藥品、醫療器具、原料、輔料及其他品種是否無菌的一種方法，通常采用薄膜濾過法或直接接種法。若供試品的檢測結果顯示符合規定，僅表明在檢測條件下未發現存在微生物造成的污染。

《中國藥典》四部“生物檢查法”項下的“無菌檢查法”規定，無菌檢查應在無菌條件下進行，試驗環境必須達到無菌檢査的要求，檢驗全過程應嚴格遵守無菌操作，防止微生物污染，防止污染的措施不得影響供試品中微生物的檢出；制劑通則品種項下要求無菌的制劑及標示無菌的制劑和原輔料，應符合無菌檢查法規定。

（二）非無菌藥品微生物限度檢查法

非無菌藥品微生物限度檢查法是為檢查微生物對非無菌制劑、原料、輔料等污染程度所采用的方法，包括對需氧菌總數、霉菌以及酵母菌、控制菌的檢查。由于嗜溫細菌和真菌在有氧條件下生長，故多采用微生物計數法；為檢查金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌等是否存在于供試品中，在規定實驗條件下常采用控制菌檢查法進行檢查。

1.微生物計數法

微生物的計數試驗環境應符合微生物限度檢查的要求。檢驗全過程必須嚴格遵守無菌操作，以防止不必要的污染，并保證不對供試品的檢驗造成影響。應定期對單向流空氣區域、工作臺面以及環境進行監測。

非無菌藥品的微生物限度標準是基于藥品的給藥途徑和對患者健康潛在的危害以及藥品的特殊性而制定的。藥品生產、貯存、銷售過程中的檢驗，藥用原料、輔料及中藥提取物的檢驗，新藥標準制定，進口藥品標準復核，考察藥品質量及仲裁等，除另有規定外，均按照《中國藥典》進行檢查，具體規定如下。

①用于手術、嚴重燒傷、嚴重創傷的局部給藥制劑應符合無菌檢查法規定。

②不含藥材原粉的中藥制劑，其微生物限度標準見表3-1。在對各類制劑檢測致病菌時，不得另行抽樣重復檢查，均須按照一次檢出結果為準，否則按照不合格進行處理。

③含藥材原粉的中藥制劑，其微生物限度標準見表3-2。

④中藥提取物及中藥飲片、藥用原料及輔料，其微生物限度標準見表3-3。

各品種項下規定的微生物限度標準：101cfu為可接受的最大菌數為20；102cfu為可接受的最大菌數為200；103cfu為可接受的最大菌數為2000，依此類推。

⑤有兼用途徑的制劑應符合給藥途徑的標準。

以上其他未涉及的劑型，根據給藥途徑等，執行同類劑型的衛生標準。

2.控制菌檢查法

控制菌檢查法系在規定的試驗條件下，檢査供試品中是否存在特定的微生物。當本法用于檢查非無菌制劑及其原輔料是否符合相應的微生物限度標準時，包括樣品取樣量和結果判斷等供試品檢出控制菌或其他致病菌時，按一次檢出結果為準，不再復試。供試液制備及實驗環境要求同“非無菌產品微生物限度檢查：微生物計數法”。如果供試品具有抗菌活性，應盡可能去除或中和。供試品檢查時，若使用了中和劑或滅活劑，應確認其有效性及對微生物無毒性。供試液制備時如果使用了表面活性劑，應確認其對微生物無毒性以及與所使用中和劑或滅活劑的相容性。

（三）熱原檢查法

本法系將一定劑量的供試品，靜脈注入家兔體內，在規定時間內，觀察家兔體溫升高的情況，以判斷供試品中所含熱原的限度是否符合規定。

熱原多是革蘭陰性菌細胞壁裂解時釋放出來的脂多糖類內毒素，微量即可引起恒溫動物體溫異常升高。不同菌屬或者不同給藥途徑所導致體溫異常升高的程度也不同。臨床使用中通常采用熱原檢查以保證注射劑不會產生熱原反應，對靜脈注射制劑具有重要意義。

（四）細菌內毒素檢查法

本法系利用鱟試劑來檢測或量化由革蘭氏陰性菌產生的細菌內毒素，以判斷供試品中細菌內毒素的限量是否符合規定的一種方法。細菌內毒素檢査包括兩種方法，即凝膠法和光度測定法，后者包括濁度法和顯色基質法。供試品檢測時，可使用其中任何一種方法進行試驗。當測定結果有爭議時，除另有規定外，以凝膠限度試驗結果為準。本試驗操作過程應防止內毒素的污染。

三、微生物污染的途徑與預防措施

藥物在生產、運輸等過程中可能被所接觸的空氣、物料、人員、設備等污染。應針對不同污染途徑及污染源采取相應有效的措施并定期進行檢查，以評估防菌、滅菌的措施是否適用、有效，確保藥物制劑符合藥品衛生標準。

（一）生產物料的選擇與處理

藥物制劑的生產物料主要包括原料、輔料、包裝材料等。

1.原料

中藥制劑生產的原料主要為中藥飲片，包括植物的根、莖、葉、花和果實以及部分動物組織等。由于其來源復雜，本身帶有大量微生物等雜質，并在加工、運輸等過程中受到進一步污染，因此，對飲片須處理得當。首先，對飲片進行凈選、加工處理；其次，應根據飲片的不同性質，分別采取不同的滅菌方法。對于含有熱敏性成分的飲片，可以采取氣體滅菌、輻射滅菌、酒精噴灑等方法；對于不含熱敏性成分的飲片，可以采取熱力滅菌、微波滅菌等方法。此外，植物油脂、中藥提取物等的應用也日趨廣泛，但由于這類中藥制劑原料屬于飲片加工品，其純度和潔凈度均顯著優于飲片，使用前可根據原料自身情況和目標制劑要求進行適當處理。

2.輔料

輔料是中藥制劑中的成分之一，可分為固、液兩種。部分固體輔料，如淀粉、蔗糖、糊精等常帶有一定量的微生物并含有適合微生物生長繁殖的營養物質，因此在使用前必須經過適當處理；液體輔料有制藥用水、乙醇等。制藥用的純化水、注射用水應符合《中國藥典》現行版的各項規定。由于各種微生物或雜質的存在，其他來源的天然水須經處理后方可作為制藥用水使用。

3.包裝材料

包裝材料種類繁多，性質各異，如金屬、塑料、玻璃、紙類等。通常與藥品直接接觸的容器、蓋子以及容器內填充物的潔凈程度會直接影響藥品的質量。包裝材料在使用及保管過程中須采用適宜的方法對其進行消毒或滅菌處理。

（二）生產過程與貯藏過程的控制

1.環境空氣

土壤、人和動物的代謝物及排泄物會在空氣中產生微生物，進而對制藥環境、物料等造成污染，從而對物料和藥物制劑產生污染，影響藥品的質量與藥效。

因此，進入生產車間的空氣必須凈化處理，車間的潔凈度級別須符合GMP的相應要求。通常采用如下措施：①對不同產品進行分區生產；②采用階段性生產方式；③車間內設置必要的氣鎖間和排風系統；④在空氣潔凈度級別不同的區域應配以相應的壓差控制；⑤避免未經充分處理的空氣進入生產區污染藥品；⑥在密閉系統下進行生產；⑦液體制劑的各個工序應在規定時間內完成；⑧半固體制劑及栓劑的中間產品應當規定貯存期和貯存條件；⑨潔凈區的生產必須在凈化空調系統運行達到自凈標準以后才能開始。

2.操作人員的衛生管理

人員是藥品生產過程中最大的污染源，對藥品的質量存在著直接和潛在的影響。人員的毛發、皮膚、衣物和鞋帽等都會攜帶一些微生物，極可能對藥品生產造成污染。因此，應嚴格按照GMP要求對操作人員的健康狀況、個人衛生、工作服的清洗等進行控制。同時對人員健康進行監督管理，并建立健康檔案，對于直接接觸藥品的生產人員上崗前應當接受健康檢查，并在以后每年至少進行一次健康檢查。生產操作人員應對制定的衛生管理制度進行學習，使工作人員進行自我約束并對潔凈室及整個安裝系統的重要性有基本了解。婦女不可用粉質化妝品、頭發噴霧劑、指甲油之類的化妝品，以減少污染。操作人員在生產過程中減少與生產無關的室內活動。任何進入生產區的人員均應當按照規定更衣。工作服應選擇不易產生靜電且不易脫落纖維的材料，衣服的式樣及穿戴方式應當與所從事的工作和空氣潔凈度級別要求相適應。工作衣物、鞋帽應定期換洗消毒。

3.設備與器具

按照GMP要求，采用經過驗證或已知有效的清潔和去污染操作規程對設備進行清潔。直接接觸藥品的器具會直接影響藥品的質量，因此應對其進行及時、徹底的清洗，清洗后應及時進行干燥，減少水分殘留造成的交叉污染。必要時，對與物料直接接觸的器具、設備表面的殘留物進行檢查。如洗手池、工具清洗池等設施，應定期進行清洗和消毒，以保持潔凈，要求無浮塵、垢斑和水跡；潔凈廠房的地面、墻壁、頂棚、門窗、各種管道及其他公用設施，墻壁與地面的交界處等應保持無浮塵的清潔狀態；清潔工具用完后應及時清洗并消毒，對于布類材料應及時干燥并放置于通風良好的規定位置；對于生產過程中的廢棄物應及時放入規定的容器中，密閉放在指定位置，按規定及時清除；同時，干燥設備的進風口應當配備空氣過濾器，排風口應當有防止空氣倒流的裝置；對于器具的選擇應當避免使用易碎、易發霉的工具，避免使用網面斷裂的篩網。

4.運輸與貯藏

應采取必要措施保證藥品在整個流通過程中不受微生物污染。在藥品的生產、儲藏和運輸中，應防止包裝材料的破損；對于對溫度濕度有特殊要求的物料，應按照規定的條件進行運輸和貯藏；對于潔凈的藥材應使用潔凈容器和包裝；藥物在投料前應確保其微生物限度檢查符合規定；管理人員應對運輸及貯藏過程中的衛生管理條例的實施負有監督及檢查的責任，使藥物在運輸和貯藏過程中始終處于良好的衛生狀態。