第六節　乳劑

一、概述

乳劑（乳化劑）是指互不相容的兩種液體混合，其中一種液體以液滴狀態分散于另一種液體中形成的非均相液體分散體系。

普通乳劑的液滴大小一般在0.1～10μm，外觀為乳白色不透明的液體；微乳的粒徑在0.01～0.10μm，外觀為透明液體；亞微乳的粒徑在0.1～0.5μm。靜脈注射乳劑應為亞微乳，一般粒徑可控制在0.25～0.4μm。

乳劑的特點：①臨床應用廣泛，可口服、外用、肌肉、靜脈注射；②乳劑中的液滴分散度很大，藥物吸收和藥效的發揮很快，有利于提高生物利用度；③油性藥物制成乳劑能保證劑量準確，且使用方便；④水包油型乳劑可掩蓋藥物的不良臭味，并可加入矯味劑；⑤外用乳劑能改善對皮膚、黏膜的滲透性，減少刺激性；⑥靜脈注射乳劑注射后分布較快、藥效高、有靶向性。

二、乳劑的組成

（一）乳劑的基本組成

乳劑的基本組成是水相、油相和乳化劑。水相（W）是水或水溶液，油相（O）是與水不相混溶的有機液體，乳化劑是防止油水分層的穩定劑。根據連續相和分散相不同分成油包水型（W/O）乳劑和水包油型（O/W）乳劑，前者連續相為油脂，分散相為水溶液，后者連續相為水溶液，分散相為油脂，除了上述這兩類乳劑之外還有復合乳劑（W/O/W或O/W/O型）。

（二）乳化劑

一類能使互不相溶的液體形成穩定乳狀液的有機化合物，它們都是具有表面活性的物質，能降低液體間的界面張力，使互不相溶的液體易于乳化。

1.乳化劑的基本要求

乳化劑必須具有較強的乳化能力，可以降低兩相表面張力，形成牢固乳化膜；需無毒、無刺激性，可以滿足口服、外用和注射的要求；不受酸、堿、輔助乳化劑等各種因素的影響；穩定性好。

2.乳化劑的種類

乳化劑主要有表面活性劑類、天然乳化劑、固體微粒乳化劑3類。

（1）表面活性劑類：這類乳化劑可以顯著降低油水兩相界面張力，在液滴周圍形成單分子膜，這類乳化劑經常混合使用以增加乳劑的穩定性。

常用的陰離子型乳化劑：O/W型的有硬脂酸鈉、油酸鈉、十二烷基硫酸鈉等，W/O型的有硬脂酸鈣等；非離子型乳化劑：W/O型的脂肪酸山梨坦（司盤類，如20，40，60，80等）、O/W型的聚山梨酯（吐溫類，如20、40、60、80等）、聚氧乙烯脂肪酸酯類等。陰離子型乳化劑主要用于外用乳劑中，非離子型乳化劑則主要用于口服乳劑。

（2）天然乳化劑：一般為復雜的高分子化合物，親水性強，形成穩定的多分子膜，增加黏度和穩定性。但用量大，制備工時長，需加入防腐劑。常用的天然乳化劑有阿拉伯膠（O/W）、西黃蓍膠（O/W）、明膠（O/W）、磷脂（O/W，精品可供靜脈注射劑）、膽固醇（W/O）等。

（3）固體微粒乳化劑：這類乳化劑溶解度小、顆粒細微的固體粉末，聚集在油水界面形成固體微粒膜，被吸附于油、水界面，形成乳劑，不受電解質影響，與非離子表面活性劑合用效果更好。氫氧化鎂（鋁）、SiO2、硅皂土、白陶土等易被水潤濕，形成O/W型乳劑；氫氧化鈣（鋅）、硬脂酸鎂、炭黑等易被油潤濕，形成W/O型乳劑。

（三）乳劑的附加劑

為增加乳劑穩定性，改善口感，通常需向乳劑中加入各種附加劑，如輔助乳化劑、防腐劑、抗氧化劑和甜味劑及香料等。

輔助乳化劑可以防止液滴的合并，提高穩定性，增強乳劑黏度和乳化膜強度。如可以增加水相黏度的HPC、MC、CMC-Na、海藻酸鈉、阿拉伯膠、黃原膠、果膠等；可以增加油相黏度的有鯨蠟醇、蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇等。

抗氧劑主要有加入水相中的亞硫酸鹽、抗壞血酸，加入油相中的沒食子酸丙酯、抗壞血酸棕櫚酸酯、叔丁對羥基茴香醚（BHA）、二叔丁基對甲酚（BHT）等，以磷脂為乳化劑時多用維生素E。

三、乳劑的制備

乳劑制備需經過處方設計、藥物加入方法的確定和制備方法的選擇等幾個步驟。

（一）處方設計

（1）乳劑類型確定：根據用途和藥物性質確定乳劑的類型，如口服、靜脈、肌肉注射類藥物選擇O/W型；延緩釋放水溶性藥物選擇W/O、W/O/W型；外用乳劑選用O/W或W/O型。

（2）油相的選擇：多數情況內服乳劑的油相為有效成分，常用花生油、橄欖油、蓖麻油等，相容積比為25％～50％；外用乳劑需考慮刺激性、黏度、釋藥速度等，常用液體石蠟。

（3）乳劑的選擇：①根據乳劑類型選擇，如O/W型乳劑選用吐溫類等，W/O型乳劑選用司盤類等。②根據給藥途徑選擇，內服乳劑選用無毒無刺激性的乳劑，如阿拉伯膠、西黃蓍膠、白及膠、吐溫、卵磷脂、瓊脂、果膠等；外用乳劑選用無局部刺激性、長期使用無毒性的乳劑，如肥皂類及各種非離子型表面活性劑，一般不用高分子作乳化劑（易干燥結膜）；注射用乳劑一般選用磷脂、泊洛沙姆等。③乳劑混合使用可根據要求調節適宜的HLB值，能夠改善乳劑的黏度。

（二）藥物加入方法的確定

乳劑可以作為藥物的載體，乳劑中藥物的加入方法有：①油溶性藥物可先將藥物溶于油相再制成乳劑；②水溶性藥物可先將藥物溶解于水相后再制成乳劑；③藥物既不溶于油相也不溶于水相的可以用親和性大的液相研磨藥物，再制成乳劑，或將藥物先用少量已制成的乳劑研磨，再與大量乳劑混合均勻；④若需制成初乳，則可將溶于外相的藥物溶于稀釋液中。

（三）制備方法的選擇

1.手工法

（1）干膠法（油中乳化劑法）：系指將水相加至含乳劑的油相中，用力研磨使成初乳，再稀釋、混勻的制備方法。應掌握初乳中油、水、膠的比例，乳化植物油時一般為4:2:1；乳化揮發油時為2:2:1；乳化液狀石蠟時為3:2:1。適用于阿拉伯膠，阿拉伯膠+西黃蓍膠。

（2）濕膠法：系指將油相加至含乳化劑的水相中，用力研磨使成初乳，再稀釋、混勻的制備方法。油、水、膠的比例與干膠法相同。

（3）新生皂法：系指經攪拌或振搖使兩相界面生成乳化劑，制成乳劑的方法，例如石灰搽劑的制備。乳化劑是油水界面反應生成（有機酸和NaOH，70℃以上），一價皂為O/W型乳化劑，二價皂為W/O型乳化劑。

（4）兩相交替加入法：向乳化劑中少量交替加入油和水，邊加邊攪拌，制成乳劑的方法。適于乳化劑用量較大的情況（天然膠類、固體微粒乳化劑）。

2.機械法

機械法系指采用乳勻機、膠體磨、超聲波乳化裝置制備乳劑的方法。用機械法乳化一般可不考慮混合次序。

（1）攪拌器：利用高速攪拌產生的剪切力和破碎力使液體分散，控制攪拌速度可調節乳化粒子的大小。小量制備可采用乳缽，大量制備可采用攪拌機械如螺旋槳攪拌器、渦輪攪拌器、組織搗碎機等。適用于粗乳（初產品）制備。

（2）膠體磨：利用高速旋轉的轉子和定子之間的縫隙產生強大剪切力而使液體乳化，但效果不及高壓乳勻機。適用于質量要求不高及黏度大的乳劑制備，含固體藥物制備。

（3）乳勻機：將粗乳在高壓下高速通過乳勻機細孔，因產生強大剪切、擠壓作用而使粗乳變成很細的乳劑。適用于高質量乳劑如靜脈乳劑的制備。

（4）超聲波乳化器：將物料在高壓噴射下，撞擊在金屬薄片的刀刃上，使刀刃激發產生共振，液體受到高頻率超聲劇烈振蕩而乳化成細的乳劑。

（四）影響乳化的因素

影響乳化的因素主要有溫度、乳化時間。溫度升高，可以降低黏度和界面張力，有利于乳劑形成，但溫度的升高使得液滴聚集甚至破裂，乳劑穩定性降低，所以乳化溫度一般穩定控制在不超過70℃。在乳化開始階段，攪拌、研磨有利于乳劑形成，但液滴形成之后繼續長時間攪拌，可使液滴之間碰撞機會增多，導致液滴合并增大甚至使乳劑完全破裂，因此乳劑形成之后應避免長時間攪拌或研磨，最適宜的乳化時間一般憑經驗或預實驗而定。

四、乳劑的穩定性

影響乳劑穩定性的主要因素：①乳化劑的性質；②乳化劑的用量，一般應控制在0.5％～10％；③分散相的濃度，一般宜在50％左右；④分散介質的黏度；⑤乳化及貯藏時的溫度，一般認為適宜的乳化溫度為50～70℃；⑥制備方法及乳化器械；⑦微生物的污染等。

乳劑的不穩定現象主要有分層、絮凝、轉相、破裂和酸敗。

1.分層

分層又稱乳析，指乳劑在放置過程中，乳滴逐漸聚集在上層或下層的現象。由于界面膜、乳滴大小沒有變，分層是可逆過程，輕輕振搖即能恢復原狀，但容易引起絮凝和破壞。可以通過減小乳滴粒徑、增加介質黏度、減小密度差或是加大相容積比來改善。

2.絮凝

絮凝指乳滴聚集成團，但仍保持各個乳滴的完整分散體而不呈現合并的現象。乳滴聚集形成疏松的聚集體，經振搖即能恢復成均勻乳劑，是乳滴合并的前奏。絮凝的主要原因是電解質和離子型乳化劑使乳滴電荷減少，ξ電位降低。絮凝的特點是輕微振搖能恢復乳劑原來狀態；液滴大小保持不變，但表示著合并的危險性；加快分層速度，暗示著穩定性降低。

3.轉相（轉型）

轉相（轉型）系指O/W型乳劑轉成W/O型乳劑或出現相反的變化。加入外加物質、改變相體積比和溫度都可能導致乳劑轉相。加入反相乳化劑會導致轉相，如向O/W型乳劑中加入氯化鈣就會轉為W/O型。

4.破裂

乳滴周圍的乳化膜破壞，液滴合并成大液滴。乳滴的合并進一步發展使乳劑出現油水兩相的現象叫破裂。合并和破裂是不可逆過程。

5.酸敗

酸敗指乳劑受外界因素（光、熱、空氣等）及微生物作用，使體系中油或乳化劑發生變質的現象。

五、乳劑的質量控制

乳劑給藥途徑不同，其質量要求也各不相同，很難制定統一的質量標準。但對所制備乳劑的質量必須有最基本的評定。

1.測定乳劑粒徑大小及分布

乳劑粒徑大小是評價其質量的重要指標，不同用途的乳劑對粒徑的要求不同，靜脈注射乳劑的粒徑應在0.5μm以下。

2.分層現象觀察

乳劑經長時間放置，粒徑變大，進而產生分層。這一過程進行的快慢是衡量乳劑穩定性的重要指標。為了在短時間內觀察乳劑的分層，用離心法加速其分層。以半徑10cm的離心機，用4000r/min離心15min，如不分層可認為乳劑質量穩定。此法可用于比較各種乳劑的分層情況，以估計其穩定性。在半徑為10cm離心管中以3750r/min速度離心5h，相當于1年的自然分層效果。

六、乳劑舉例

魚肝油乳劑

【處方】　魚肝油25mL　　　阿拉伯膠6.5g　　　　　　　　薄荷油0.1mL

　　　　　西黃蓍膠0.8g　　5％尼泊金乙酯醇溶液0.1mL　　1％糖精鈉溶液0.5mL

　　　　　純化水加至60mL

【制備】　將魚肝油與阿拉伯膠共置干燥研缽中混勻后，一次加入水15mL，不斷研磨至稠厚的乳白原乳，將糖精鈉溶液逐漸與揮發薄荷油共加于原乳中，最后緩緩加入西黃蓍膠漿與適量水達60mL，不斷研磨均勻即成。

【附注】　①魚肝油乳劑制備時，應先在干燥乳缽中制備初乳，初乳的油水膠的比例為4:2:1且加入水后應迅速沿同一方向強力研磨；②魚肝油乳劑為O/W型乳劑。其中，阿拉伯膠為乳化劑，西黃蓍膠是輔助乳化劑，糖精鈉為矯味劑，尼泊金乙酯為防腐劑，香精為矯嗅劑。