第五節(jié)　混懸劑

一、概述

混懸劑系指難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質(zhì)中形成的非均相液體制劑。混懸劑中藥物微粒一般在0.5～10μm，小者可為0.1μm，大者可達(dá)50μm或更大。混懸劑屬于熱力學(xué)不穩(wěn)定的粗分散體系，所用分散介質(zhì)大多數(shù)為水，也可用植物油。應(yīng)用途徑為口服、外用、肌肉注射等。

干混懸劑是按混懸劑的要求將藥物用適宜方法制成粉末狀或顆粒狀制劑，臨用前加水振搖，即可迅速分散成混懸劑，如紅霉素混懸劑、氫氧化鎂鋁混懸劑、頭孢拉定干混懸劑。

（一）制備混懸劑的條件

（1）難溶性藥物需制成液體制劑供臨床應(yīng)用的。

（2）難溶性藥物其飽和濃度也達(dá)不到臨床治療濃度時(shí)，還需以液體制劑形式給藥的。

（3）兩種溶液混合時(shí)藥物的溶解度降低而析出固體藥物的。

（4）為了產(chǎn)生緩釋作用或提高藥物在水溶液中穩(wěn)定性的。

但為了安全起見(jiàn)，毒劇藥或劑量小的藥物不應(yīng)制成混懸劑使用。

（二）混懸劑的質(zhì)量要求

藥物本身的化學(xué)性質(zhì)應(yīng)穩(wěn)定，在使用或貯存期間含量應(yīng)符合要求；混懸劑中微粒大小根據(jù)用途不同而有不同要求；粒子的沉降速度應(yīng)很慢、沉降后不應(yīng)有結(jié)塊現(xiàn)象，輕搖后應(yīng)迅速均勻分散；混懸劑應(yīng)有一定的黏度要求；外用混懸劑應(yīng)容易涂布。

（三）混懸劑的物理穩(wěn)定性

混懸劑主要存在物理穩(wěn)定性問(wèn)題。混懸劑中藥物微粒分散度大，使混懸微粒具有較高的表面自由能而處于不穩(wěn)定狀態(tài)。疏水性藥物的混懸劑比親水性藥物存在更大的穩(wěn)定性問(wèn)題。

（1）沉降：混懸劑中藥物微粒與分散介質(zhì)間存在密度差。藥物的密度大于分散介質(zhì)密度，在重力作用下，靜置時(shí)會(huì)發(fā)生沉降，相反則上浮。

增加混懸劑的動(dòng)力穩(wěn)定性，其主要方法是：①盡量減小微粒半徑，以減小沉降速度；②增加分散介質(zhì)的黏度，減小固體微粒與分散介質(zhì)間的密度差，即要向混懸劑中加入高分子助懸劑，在增加介質(zhì)黏度的同時(shí)，也減小了微粒與分散介質(zhì)之間的密度差，同時(shí)微粒吸附助懸劑分子而增加親水性。

（2）微粒的荷電與水化：混懸微粒可因本身電離或吸附溶液中的離子而帶電荷。微粒表面電荷與介質(zhì)中相反離子之間構(gòu)成雙電層，產(chǎn)生ζ電位。微粒表面帶有電荷，使微粒間產(chǎn)生排斥作用，加之有水化膜的存在，阻止了微粒間的相互聚結(jié)，使混懸劑穩(wěn)定。向混懸劑中加入電解質(zhì)，可改變ζ電位和水化膜，影響混懸劑的聚結(jié)穩(wěn)定性。疏水性藥物混懸劑的微粒水化作用很弱，對(duì)電解質(zhì)更敏感；而親水性藥物混懸劑的微粒本身具有水化作用，受電解質(zhì)影響較小。

（3）絮凝與反絮凝：當(dāng)加入一定量的電解質(zhì)時(shí)，可使ζ電位稍加降低，混懸劑中的微粒呈疏松聚集體，經(jīng)振搖仍可恢復(fù)成混懸劑，此現(xiàn)象稱為絮凝，所加入的電解質(zhì)稱為絮凝劑。

倘若加入一定量的電解質(zhì)后可使微粒ζ電位升高，阻礙微粒發(fā)生絮凝，這種作用稱為反絮凝，這種電解質(zhì)稱為反絮凝劑。

同一電解質(zhì)可因用量不同，既可是絮凝劑也可是反絮凝劑，如枸櫞酸鹽、枸櫞酸氫鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、磷酸鹽及氯化物等。

（4）結(jié)晶增長(zhǎng)與轉(zhuǎn)型：混懸劑中藥物微粒可能大小不一，在放置過(guò)程中，微粒的大小與數(shù)量在不斷變化，小微粒數(shù)目不斷減少，大微粒不斷增大，使微粒的沉降速度加快，結(jié)果必然影響混懸劑的穩(wěn)定性。這時(shí)必須加入抑制劑以阻止結(jié)晶的溶解和生長(zhǎng)，以保持混懸劑的物理穩(wěn)定性。

混懸劑在放置過(guò)程中存在著溶解和析出兩個(gè)過(guò)程，會(huì)有晶型轉(zhuǎn)化。在制備混懸劑時(shí)，要盡可能保持粒子均勻度。

（四）混懸劑的穩(wěn)定劑

為了提高混懸劑的物理穩(wěn)定性，在制備時(shí)需加入的附加劑稱為穩(wěn)定劑。穩(wěn)定劑包括助懸劑、潤(rùn)濕劑、絮凝劑和反絮凝劑等。

1.助懸劑

助懸劑是指能增加分散介質(zhì)的黏度以降低微粒的沉降速度或增加微粒親水性的附加劑。常用的助懸劑如下所述。

（1）低分子助懸劑：如甘油、糖漿劑等，在外用混懸劑中常加入甘油。

（2）高分子助懸劑：①天然高分子助懸劑，主要是膠樹類如阿拉伯膠、西黃蓍膠等，阿拉伯膠和西黃蓍膠可用其粉末或膠漿，其用量前者為5％～15％，后者為0.5％～1％；還有植物多糖類如海藻酸鈉、瓊脂、淀粉漿；②合成或半合成高分子助懸劑，主要是纖維素類如甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙纖維素，其他如卡波普、聚維酮、葡聚糖等；③硅皂土，是天然的含水硅酸鋁，為灰黃或乳白色極細(xì)粉末，直徑為1～150μm，不溶于水或酸，但在水中膨脹，體積增加約10倍，形成高黏度并具觸變性和假塑性的凝膠，在pH值>7時(shí)，膨脹性更大，黏度更高，助懸效果更好。

2.潤(rùn)濕劑

潤(rùn)濕劑系指能增加疏水性藥物微粒被水濕潤(rùn)的附加劑。最常用的潤(rùn)濕劑是HLB值在7～11的表面活性劑，如聚山梨酯類、聚氧乙烯蓖麻油類、泊洛沙姆等。

3.絮凝劑和反絮凝劑

能使混懸劑產(chǎn)生絮凝作用的附加劑稱為絮凝劑，而產(chǎn)生反絮凝作用的附加劑稱為反絮凝劑。制備混懸劑時(shí)常需加入絮凝劑，使混懸劑處于絮凝狀態(tài)，以增加混懸劑的穩(wěn)定性。絮凝劑和反絮凝劑的種類、性能、用量、混懸劑所帶電荷以及其他附加劑等，均對(duì)絮凝劑和反絮凝劑的使用有很大影響，應(yīng)在試驗(yàn)的基礎(chǔ)上加以選擇。

二、混懸劑的制備工藝

混懸劑的制備應(yīng)使固體藥物有適當(dāng)?shù)姆稚⒍龋⒘７稚⒕鶆颍尤胫鷳覄┗蛐跄齽乐钩两到Y(jié)塊，混懸劑穩(wěn)定，再混懸性好。混懸劑的制備方法有分散法和凝聚法。

1.分散法

將固體藥物粉碎、研磨成符合混懸劑要求的微粒，再分散于分散介質(zhì)中制成混懸劑。小量制備可用研缽，大量生產(chǎn)時(shí)可用乳勻機(jī)、膠體磨等機(jī)械。

粉碎時(shí)，采用加液研磨法，通常1份藥物加0.4～0.6份液體研磨，可使藥物粉碎得更細(xì)，微粒可達(dá)0.1～0.5μm。

對(duì)于質(zhì)重、硬度大的藥物，可采用“水飛法”，即在藥物中加適量的水研磨至細(xì)，再加入較多量的水，攪拌，稍加靜置，傾出上層液體，研細(xì)的懸浮微粒隨上清液被傾倒出去，余下的粗粒再進(jìn)行研磨。如此反復(fù)直至完全研細(xì)，達(dá)到要求的分散度為止。“水飛法”可使藥物粉碎到極細(xì)的程度。

（1）親水性藥物如氧化鋅、爐甘石等，一般應(yīng)先將藥物粉碎，再加處方中的液體適量，研磨到適宜的分散度，最后加入處方中的剩余液體至全量。

（2）疏水性藥物不易被水潤(rùn)濕，必須先加一定量的潤(rùn)濕劑與藥物研勻后再加液體研磨混勻。

2.凝聚法

凝聚法是借助物理或化學(xué)方法將離子或分子狀態(tài)的藥物在分散介質(zhì)中聚集制成混懸劑。

（1）物理凝聚法：是將分子或離子分散狀態(tài)分散的藥物溶液加入另一分散介質(zhì)中凝聚成混懸劑的方法。此法一般是選擇適當(dāng)溶劑將藥物制成過(guò)飽和溶液，在急速攪拌下加至另一種不同性質(zhì)的液體中，使藥物快速結(jié)晶，可得到10μm以下（占80％～90％）微粒，再將微粒分散于適宜介質(zhì)中制成混懸劑。如醋酸可的松滴眼劑就是采用凝聚法制成的。

（2）化學(xué)凝聚法：是用化學(xué)反應(yīng)法使兩種藥物生成難溶性的藥物微粒，再混懸于分散介質(zhì)中制備混懸劑的方法。為使微粒細(xì)小均勻，化學(xué)反應(yīng)在稀溶液中進(jìn)行并應(yīng)急速攪拌，胃腸道透視用BaSO4就是用此法制成的。

三、混懸劑的質(zhì)量控制

1.微粒大小的測(cè)定

混懸劑中微粒的大小不僅關(guān)系到混懸劑的質(zhì)量和穩(wěn)定性，也會(huì)影響混懸劑的藥效和生物利用度。所以測(cè)定混懸劑中微粒大小及其分布，是評(píng)定混懸劑質(zhì)量的重要指標(biāo)。最常用的方法是通過(guò)光學(xué)顯微鏡測(cè)定微粒，在日光下可以分辨0.5～100μm，也可采用沉降管法、沉降分析天平法、庫(kù)爾特計(jì)數(shù)法、濁度法等。

2.沉降容積比的測(cè)定

沉降容積比是指沉降物的容積與沉降前混懸劑的容積之比。將一定量混懸劑置于刻度量筒內(nèi)，搖勻，混懸劑在沉降前原始度為H0，靜置一定時(shí)間觀察沉降容積比F=（H/H0）×100％，F值在0～1之間，F愈大混懸劑就愈穩(wěn)定。混懸微粒開始沉降時(shí)，沉降高度H隨時(shí)間而減小。

《中國(guó)藥典》檢查法：供試品50mL、振搖1min、靜置3h，測(cè)定F值。口服混懸劑（包括干混懸劑）F值應(yīng)不低于0.9。

3.絮凝度的測(cè)定

絮凝度是比較混懸劑絮凝程度的重要參數(shù)，用下式表示：

β=F/F∞　　（5-2）

式中，F為絮凝混懸劑的沉降容積比；F∞為去絮凝混懸劑的沉降容積比；β表示絮凝度，是指由絮凝所引起的沉降物容積增加的倍數(shù)。例如，去絮凝混懸劑的F∞值為0.15，絮凝混懸劑的F值為0.75，則β=5.0，說(shuō)明絮凝混懸劑沉降容積比是去絮凝混懸劑降容積比的5倍。β值愈大，絮凝效果愈好。用絮凝度評(píng)價(jià)絮凝劑的效果、預(yù)測(cè)混懸劑的穩(wěn)定性，有重要價(jià)值。

4.重新分散試驗(yàn)

優(yōu)良的混懸劑經(jīng)過(guò)貯存后再振搖，沉降物應(yīng)能很快重新分散，這樣才能保證服用時(shí)的均勻性和分劑量的準(zhǔn)確性。測(cè)驗(yàn)方法：將混懸劑置于帶塞的試管或量筒內(nèi)，靜置沉降，然后用人工或機(jī)械的方法振搖，使沉降物重新分散。重新分散性好的混懸劑，所需振搖的次數(shù)少或振搖時(shí)間短。

四、混懸劑舉例

復(fù)方硫磺洗劑

【處方】　沉降硫30g　　硫酸鋅30g　　　　　　樟腦醑250mL

　　　　　甘油100mL　　羧甲基纖維素鈉5g　　　純化水加至1000mL

【制法】　取沉降硫置乳缽中，加入甘油研磨成細(xì)膩糊狀；硫酸鋅溶于200mL水中；另將羧甲基纖維素鈉溶于200mL純化水中，在不斷攪拌下緩緩加入乳缽內(nèi)研勻，移入量器中，慢慢加入硫酸鋅溶液，攪勻，在攪拌下以細(xì)流加入樟腦醑，加純化水至全量，攪勻，即得。

【附注】　①沉降硫?yàn)閺?qiáng)疏水性質(zhì)輕藥物，甘油為潤(rùn)濕劑，使硫能在水中均勻分散；②羧甲基纖維素鈉為助懸劑，增加混懸劑穩(wěn)定性；③樟腦醑系10％樟腦乙醇液，加入時(shí)應(yīng)急劇攪拌，以免樟腦因溶劑改變而析出大顆粒。