第二節　藥物制劑的生產管理

藥物制劑的生產管理是為了確保與藥物制劑生產有關的各項技術標準及管理標準在生產過程中能具體實施，是藥物制劑生產質量保證體系中的關鍵環節。藥物制劑的生產管理包括生產文件管理、物料管理、批和批號管理、生產過程管理等。

一、生產文件管理

1.生產工藝規程

生產工藝規程是為生產一定數量成品所需起始原料和包裝材料的數量，以及工藝、加工說明、注意事項，包括生產過程控制的一個或一套文件。

每個正式生產的制劑必須制定生產工藝規程，并嚴格按照生產工藝規程進行生產，以保證每批產品質量盡可能與原設計相符。生產工藝規程一般由車間技術負責人組織編寫，企業生產技術部門組織有關部門會審，企業總工程師或生產負責人批準。

藥物制劑生產工藝規程的內容一般包括品名，劑型，規格，處方，批準生產日期，批準文號，生產工藝流程，生產工藝的操作要求，物料、中間產品、成品的質量標準和技術參數及貯存的注意條件，物料平衡計算公式，產品的理論收得率、實際收得率以及計算方法，成品的容器、包裝材料質量標準與檢驗方法等。

2.標準操作規程

標準操作規程（SOP）是指經批準用以指示操作的通用性文件或管理辦法。標準操作規程是企業用于指導員工進行管理與操作的標準，是通用性的指示，如崗位操作標準、設備標準操作規程、清潔操作規程、廠房環境控制等。

標準操作規程的內容包括題目、編號（碼）、制定人及制定日期、審核人及審核日期、批準人及批準日期、頒發部門、生效日期、分發部門以及份數、標題、正文等。

3.批生產記錄

批生產記錄是一個批次的待包裝品或成品的所有記錄，能提供該批產品的生產歷史及與質量有關的情況。批生產記錄內容包括產品名稱、規格、批號，生產以及中間工序開始、結束的日期和時間，操作者與復核者簽名，相關操作與設備、工藝參數、控制范圍，相關生產階段的產品數量、物料平衡計算，及特殊問題的記錄等。

批生產記錄是藥品生產過程的真實寫照，故應及時填寫，字跡清晰、內容真實、數據完整，并由操作人和復核人簽名；不得撕毀和任意涂改；更改時，應在更改處簽名，并使原數據仍可辨認。

4.批生產指令

批生產指令是一批藥品生產的啟動性、規劃性、證據性文件，往往根據市場需求下達。批生產指令單由生產部負責編制，一般一式四份，一份交質量管理部門，兩份交物料管理部門和倉庫，一份生產部歸檔。

批生產指令單包含的內容一般有：產品名稱、規格、批號，生產日期，生產數量，生產地點，生產設備編號，各執行和參考的標準操作規程編號，生產過程中的控制及工藝操作要求等。

批包裝指令一般與批生產指令分開下達。批包裝指令單由生產管理部門根據中間產品檢驗合格報告單及生產計劃編制，一式兩份，經生產部門負責人審查，QA審批，于包裝前一天下達生產車間與倉庫。同品種不同包裝規格，必須分別下包裝指令。批包裝指令的領料量應有理論用量、實際領料量，車間領料時應根據物料的檢驗報告單折算實際領料量，再開具領料單領料。

二、物料管理

物料管理是指企業對生產所需物料的采購、使用、儲備等行為進行計劃、組織和控制。

1.物料采購

物料采購是藥品生產過程的第一步，也是藥品質量保證體系中的第一環節。物料采購一般由供應商選擇、生產計劃制定、采購計劃制定與實施等環節組成。

2.物料接收

物料到貨后，物料接收員應對所有到貨物料進行驗收。驗收時主要檢查包裝的外觀，如包裝是否完整，有無標簽，有無昆蟲、老鼠等入侵的痕跡。必要時，還應進行清潔，發現外包裝損壞或其他可能影響物料質量的問題，應向質量管理部門報告并進行調查和記錄。根據訂貨單核對標簽及其內容，如供應商提供的物料名稱、代碼、規格等，并清點數量；確認供應商已經質量管理部門批準。一切正常后方可辦理入庫手續。

入庫手續一般包括填寫收貨單、化驗申請單和庫卡。這些單據上必須有制藥企業內部物料代碼、名稱、批號（供應商批號和本企業內部管理用的批號）、包裝數量及重量等內容，便于識別該批物料的基本信息。

入庫手續辦好后即可將物料入庫。在庫卡上填寫存放該批物料的庫位號，同時將化驗申請單交質量保證部，取樣員根據化驗申請單發放并貼好待檢標簽，同時根據包裝數量按規定取樣檢驗。檢驗完成后，根據檢驗結果簽發合格或不合格證書并張貼到每個包裝箱上。此時物料的狀態由待檢轉變為合格或不合格。

3.物料貯存

物料的貯存應建立庫卡，庫卡上應用適當的標識。制定物料標識是為了防止物料使用過程中出現混淆和差錯，并為文件的可追溯性奠定基礎。物料標識的三個必要組成部分是物料的名稱、代碼及批號。所有物料均應有專一性的代碼；同一物料名稱但質量標準不同，也使用不同的代碼。同代碼一樣，對每一次接受的物料和擬生產的每一批產品都必須給定專一性批號。

物料的貯存應分品種、規格、批號存放。各貨位之間應有一定距離，設置明顯標示，標明品名、規格、批號、數量、進貨日期、收貨人、物料狀態（如待檢驗、合格、不合格）等。

物料應按規定的使用期限和條件進行貯存，并有防潮、防霉、防鼠及防止其他昆蟲進入的措施。貯存期內如有特殊情況應及時復檢。

4.物料發放

物料的發放應根據生產車間的領料單和包裝指令單，按照藥品出庫“先進先出”、“近效期先出”的原則，由倉庫保管員和領料人員共同檢查物料的名稱、批號、規格、數量等相關內容，并簽名。并且必須執行出庫驗發制度。

倉庫所發物料包裝應完好，并附有合格證或檢驗報告單。發料后，庫卡和臺賬上應詳細填寫物料去向、結存情況等。

5.不合格品處理

收料時，如發現包裝破損、受潮、霉變或其他明顯不符合標準的物料，倉管員應在收貨單上詳細記錄檢查情況，同時填寫“物料破損報告”。接到報告后，質量部有關人員及采購人員對以上物料進行檢查，確認不能用于生產的，質量部有關人員可在不經留檢和檢驗的情況下做出“不合格”決定，并發放不合格標簽，標簽上應注明品名、代號、每件包裝的裝量和包裝數、接收日期。倉庫管理人員負責將不合格物料直接放入“不合格品”庫或特定區域以待處理。

留檢物料或（半）成品經質量部檢驗不合格時，由質量部門發出2份化檢證書，分發物料部和倉庫。質量部有關人員負責發放紅色不合格品標簽并貼簽，倉庫管理人員負責將不合格物料或（半）成品從留檢區驗轉至“不合格品”庫并填好相應庫卡。

三、批和批號管理

1.批

批是指在規定限度內具有同一性質和質量，并在同一生產周期中生產出來的一定數量的產品。可見“批”反映的最根本問題是在允許限度內的質量均勻性。

據藥品生產質量管理規范的規定，各類藥品的“批”劃分原則如下。

（1）大、小容量注射劑是以同一配液罐一次所配制的藥液所生產的均質產品為一批。

（2）粉針劑是以同一批原料藥在同一批連續生產周期內生產的均質產品為一批。

（3）凍干粉針劑以同一批藥液使用同一臺凍干設備在同一生產周期內生產的均質產品為一批。

（4）口服或外用的固體、半固體制劑是以在成型或分裝前使用同一臺混合設備一次混合量所生產的均質產品為一批。

（5）口服或外用液體制劑是以灌裝（封）前經最后混合的藥液所生產的均質產品為一批。

2.批號

批號是用于識別不同批次的數字和（或）字母的組合，具有唯一性，可用于追溯和審查該批藥品的生產歷史。應注意批號不可代替藥物制劑的生產日期。

關于批號的編制，國內多數企業采用如下編制方法。

（1）正常批號：年+月+流水號；采用一組數字或字母與一組數字聯合使用。如160321，即2016年3月生產的第21批；BX1636，B代表車間，X代表劑型，B車間X劑型2016年第36批。

（2）返工批號：返工批號可在原產品批號后加代號，如“R”。

（3）混合批號：可在批記錄中的正常產品批號后加代號，如“M”。

四、生產過程管理

1.生產前準備的管理

生產前準備的管理除檢查操作人員是否按進入潔凈區的要求進行洗手、更衣外，還包括生產場地的檢查、生產前物料的檢查、計量用具的檢查、設備和器具的檢查。

（1）生產前場地的檢查：①檢查是否有“清場合格證”副本，并核對是否填寫完整，是否在有效期內；②檢查生產車間的溫度、濕度、壓差是否符合生產要求；③檢查是否有與本次生產無關的物料、用具、文件等。

（2）生產前物料的檢查：①生產管理部門根據企業的生產銷售情況安排生產計劃，并編制生產指令發到生產、物料及質量管理等相關部門，同時將相應的批生產記錄發放至生產車間；②生產車間根據批生產指令、生產工藝規程、標準操作規程制定生產指令，由車間工藝技術員向各工序下達生產計劃，各工序根據生產計劃向倉庫領取物料；③領料時，必須根據生產領料單仔細核對物料的名稱、代碼、規格、批號、生產廠家、數量、檢驗合格報告單等，并填寫領料記錄。

（3）計量用具的檢查：①檢查計量用具是否清潔，是否符合生產要求；②檢查是否有計量合格證，是否在校準周期內。

（4）設備和器具的檢查：①檢查設備是否有已清潔、完好標志，是否在清潔有效期內；②檢查設備的各部件是否正常；③檢查器具是否清潔，是否完好。

2.生產過程的管理

藥物制劑的生產過程應嚴格按生產工藝規程、標準操作規程進行。在生產過程中要做好以下幾個方面。

（1）工序關鍵控制點的監控及復核：①計算、稱量和投料要雙人操作；②需嚴格按生產工藝規程所定的各項工藝參數、標準操作規程規定的操作方法和生產指令進行操作；③嚴格按生產工藝規程中各工序的質量控制要點進行自檢、互檢，保證質管員的有效監控；④各關鍵工序均需進行物料平衡計算，符合規定的范圍方可遞交下道工序繼續操作；⑤各崗位的操作及中間產品的流轉都必須在質管員的嚴格監控下，各種監控憑證均需納入批生產記錄；⑥各關鍵工序如起草生產指令、投料、灌裝、滅菌、燈檢、外包裝等均要嚴格復核，防止差錯或混淆。

（2）生產過程中的狀態標志管理：生產過程中狀態標識的使用可以防止生產過程發生混淆、差錯、污染等質量事故；也能保證對設備、儀器進行正確操作，防止發生安全事故。故此藥物制劑生產過程中應嚴格遵守生產狀態標識使用的各項規定，從而保證藥品質量和安全生產；生產企業應有文件規定各狀態標志的顏色、狀態詞、含義等，并全企業統一。

生產狀態標識有：①物料標識有待檢、合格、不合格；②設備標識有完好、運行、維修、停用、閑置；③管線標識應有管內物料名稱、流向，并標識在顯著位置；④計量標識有合格、限用、禁用；⑤清潔標識有已清潔、待清潔；⑥生產操作間標識有生產狀態卡、清場合格證，生產狀態卡上應有所生產產品的名稱、批號、規格、數量、操作人、生產日期等信息，清場合格證應有崗位或操作間名稱、清場人、清場日期、清場有效期、發證人等信息。

（3）中間站的管理：①中間站存放的物品有中間產品、待重新加工產品、清潔的周轉容器等；②應按中間站清潔規程進行清潔，并隨時保持潔凈，不得有散落的物料；③中間站物品的外包裝必須清潔，無浮塵；④中間產品在中間站要有明顯的物料狀態標記，并注明品名、規格、批號、數量等；⑤中間產品應按品種、批號擺放整齊，不同品種、不同規格、不同批號之間要有一定距離；⑥中間站的管理應參照物料管理，有專人負責；⑦出入中間站必須有傳遞單，并且填寫中間產品進出站臺賬；⑧中間站必須進行上鎖管理，上鎖后管理人員方可離開。

（4）生產過程中，應隨時注意設備運行情況。若設備出現自己不能排除的故障時，應立即通知維修人員進行維修。

（5）生產過程中若出現停電、通風系統故障、層流操作臺故障，應采取正確應急措施，使生產過程中處于受控狀態。一般不要打開層流罩門；不要打開通往潔凈級別低的門或傳遞窗；除立即向上級匯報外，應盡可能減少人員走動等。

（6）及時準確地填寫生產過程中的各項操作記錄。

3.生產結束的管理

生產結束時的主要管理內容有如下幾方面。

（1）生產產品的管理。將產品裝入周轉桶，貼上標簽，標簽上應注明品名、規格、批號、重量等，并將產品送入中間站。

（2）設備、場地的清潔、清場。操作人員按設備、場地的清潔標準操作規程進行；清場內容包括物料清理、文件清理、用具清理等。

（3）及時填寫清場記錄。清場記錄內容有操作間編號、產品名稱、批號、生產工序、清場日期、檢查項目及結果、清場負責人及復核人簽名等。

（4）清場結束，由QA檢查并發放清場合格證。“清場合格證”內容有生產工序名稱（或房間）、產品名稱、規格、批號、日期和班次、清場人員和檢查人員簽名等。“清場合格證”副本作為下一品種（或同品種不同規格、不同批號）的開工憑證并納入批生產記錄中。未取得“清場合格證”副本不得進行另一品種或同一品種不同規格、不同批號產品的生產。

（5）批生產記錄、批包裝記錄的審核。批生產記錄的審核時應看填寫是否完整、規范；是否做到字跡清晰、內容真實、數據完整；是否有操作人及復核人簽名；更改處是否簽名，原數據是否仍可辨認等。

批生產記錄審核的內容有產品名稱、規格、批號，生產日期，質量（檢驗報告書），操作人及復核人簽名，有關操作設備，相關生產階段的產品數量，物料平衡的計算，生產過程中的控制記錄及特殊問題的記錄等。

每批產品均有批包裝記錄。批包裝記錄審核的內容有待包裝產品的名稱、批號、規格；印有批號的標簽和使用說明書及產品合格證；待包裝產品和包裝材料的領取數量，發放人、領用人、核對人簽名；已包裝產品的數量；前次包裝操作的清場合格證（副本）及本次清場記錄及清場合格證（正本）；本次包裝操作完成后的檢驗核對結果，核對人簽名，生產操作負責人簽名等。

（6）產品放行前的審核。藥品質量管理部門對物料和中間產品的使用、成品放行有決定權。產品放行前應對有關記錄進行審核，審核內容有配料與稱重過程的符合情況、各生產工序的檢查記錄、清場記錄、中間產品質量檢驗結果、偏差處理、成品檢驗結果等。以上內容符合要求并有質量授權人簽字后才可放行。