建武二十四年（公元48年），南方武陵五溪蠻夷部族發生暴動。六十二歲的馬援向光武帝請戰，帶兵出征，討伐蠻夷。

建武二十五年（公元49年）的春天，馬援率軍隊到達臨鄉。蠻兵突然進攻，馬援帶兵出擊，打敗了蠻兵，殺死、俘虜共二千多人。

很久以前，馬援生病，在家中臥床休息。虎賁中郎將梁松去探望他。梁松拜見馬援時，在床前向馬援行禮。但是，馬援并沒有回禮。馬援的兒子們看到父親這樣，感到非常奇怪。梁松走了以后，他們問馬援：“父親，梁松是駙馬，又身居高位。很多官員都對他畢恭畢敬，禮讓三分。可是，梁松向您行禮后，您卻沒有還禮。為什么您敢這樣對待他？”馬援答道：“我和梁松的父親是好朋友。即便梁松的身份再尊貴，但是在長輩面前，他又豈能不講輩分呢？”

馬嚴和馬敦是馬援的侄子。兩人都喜歡結交俠義之士，平時還喜歡隨便發表議論。馬援在交趾時，專門寫了一封信，告誡他們。信中說：“在聽到別人的過失時，我希望你們像聽到父母的名字那樣，只能聽不能說出來。我平生最痛恨的事，就是有人隨便評論他人，肆意議論朝政和時事。如果子孫后輩中，有人有這樣的行為，那么我寧愿去死，也不想聽到這樣的事。我非常敬重山都的縣長龍伯高。因為他為人敦厚，做事周到嚴謹，對人謙恭，生活儉樸，威嚴又公正廉潔。我希望你們能向他學習。越騎司馬杜季良生性豪爽，為人仗義，處處為朋友著想。他經常為他人的憂慮而憂愁，以他人快樂作為自己快樂。他父親去世的時候，附近郡縣的朋友都前來吊喪。雖然，我也十分敬重杜季良。但是，我不希望你們像他那樣。即使你們做不成龍伯高那樣的人，也能成為一個恭謹的人。就像老百姓說的：‘即便畫不成大雁，也還能像鴨子’。如果你們學做杜季良，一旦學不好，就變成了一個輕浮的人。那樣就印證了‘畫虎不成反類犬’的俗語了。”

恰好，一個杜季良的仇人向光武帝上書，狀告杜季良。奏章中說：“杜季良此人行為輕浮，到處拉攏人心。馬援將軍身在千里之外，仍不忘寫信回家，告誡自己的子侄，不許同杜季良交往。而竇固和梁松不僅和杜季良來往密切，還支持他的所作所為，在一旁煽風點火。這實在是擾亂國家，敗壞綱紀的舉動。”

光武帝看完奏章后，召見竇固和梁松。光武帝拿出馬援的書信和指控杜季良的奏折，向二人質問此事。二人慌忙叩頭認錯，直至血流滿面，才免于獲罪。光武帝下令，免除了杜季良的官職，龍伯高則升任零陵太守。這件事后，梁松對馬援非常憎恨。

后來，馬援帶領討伐蠻夷的大軍走到下雋時，有兩條路可以進入蠻夷的地界。一條路是走壺頭。這條路雖然距離近，但水深莫測，非常兇險。另一條路走充縣。這條道路很平坦，但是運送補給的線路會延長。馬援認為走充縣是在浪費時間，而且會消耗過多的軍糧。所以馬援主張進軍壺頭，這樣可以直插蠻夷軍隊的咽喉，也可以很快攻破充縣。耿舒則提議走充縣。一時間，兩人的意見難以統一，只得上報朝廷。最終，光武帝同意了馬援的進軍路線。于是，大軍向壺頭進發。

蠻夷士兵已經占據了高處，在險要的地方也安排重兵把守。由于水流太急，大軍的艦船無法向上游前行。

當時正是天氣最熱的時候，很多士兵得了瘟疫，不治身亡。馬援也沒能幸免。于是，大軍只能在河岸附近駐扎下來。馬援命令士兵們在岸邊的山崖上開鑿洞穴，用以棲身避暑。站在高處的蠻夷士兵時常會敲鑼打鼓，大聲吶喊。每到這時，馬援就會拖著病體，步履蹣跚地到處去察看，瞭望敵情。看到這樣的情形，身邊的隨從都被馬援的精神感染，無不感動落淚。

但是，耿舒寫了一封信給自己的哥哥，好畤侯耿弇。他在信中說：“當初，我在奏折中，就向皇帝陛下建議大軍先攻打充縣。那樣雖然會給糧草運輸增加困難，但畢竟道路通暢，易于數萬大軍的行進。現在，大軍被困在壺頭，官兵士氣抑郁低落。加上軍中瘟疫爆發，很多士兵都快病死了。這樣的情況，實在是讓人心痛不已！當初在臨鄉的時候，蠻兵毫無征兆的出現在大軍面前。如果當時能在夜里突襲蠻軍，肯定可以一舉消滅他們。但是，馬援到達一個地方，就要在那里稍作停留，像一個西域的商人。結果，錯失了戰機，這就是他失敗的原因。如今，天氣炎熱，軍隊染上了瘟疫，情況和我之前預想的一樣。”

耿弇收到弟弟的來信后，立刻上報朝廷。光武帝隨即任命梁松為監軍，就此事前去問詢馬援，并監管馬援的部隊。

碰巧此時，馬援病逝。于是，梁松借機誣陷馬援。光武帝憤怒之下，撤銷了馬援新息侯的爵位。

馬援在交趾時，發現薏苡仁有抵御瘴氣、使身輕體健的功效。所以，經常食用。在班師回朝的時候，他還載了一車薏苡仁回來。馬援死后，有人以此誣告馬援，說當時車上裝的都是上等的珍珠和犀牛角。這讓光武帝對馬援愈發憤恨。

看到這種情形，馬援的妻子兒女驚恐不安。他們只得將馬援的棺柩草草葬在了城西，沒敢把他運回祖墳安葬。馬援生前的朋友和門客中，沒有一個人前來吊喪。

馬援的妻子和馬嚴用草繩把自己捆綁起來，一起到皇宮前，向光武帝請罪。光武帝讓他們看了梁松的奏折。直到這時，馬援的家人才弄清楚馬援的罪名。他們知道馬援是蒙受了天大冤枉。于是，先后六次向光武帝上書，申訴冤情，言辭哀傷凄切。

云陽的前任縣令朱勃也上書光武帝，為馬援鳴冤。

奏章中說：

我認識的馬援將軍，在西州時，就敬仰皇上的英明仁義。為陛下經營隴、冀兩地，他歷經艱難險阻，九死一生。馬援此人謀略出眾，多如泉涌。他行動迅速靈活，出兵攻無不克，戰無不勝。當年，出兵討伐先零羌時，他的小腿曾經被飛箭射穿。他奉命征討交趾時，抱著必死的決心，與妻兒訣別。后來，又帶兵南征，迅速攻陷臨鄉。此次大軍出征，已經立有戰功。只是功業未成，馬援卻已經重病身亡。雖然，出征的官兵染上了瘟疫，但馬援并沒有置身事外，仍然和將士們一樣。戰爭中，有人因持久作戰而獲勝，也有人急于求成，因速戰而失敗。長驅直入敵境作戰，這未必是正確的做法。但是，不深入作戰也未必是錯誤的。

憑心而論，哪個人愿意長時間待在隨時可能喪命的地方？二十二年來，馬援為朝廷四處征戰。北面，出塞到過大漠。南方，渡江到過海邊。現在，他染上瘟疫，病死在軍營里。又被人誣陷，毀了一世的英名，爵位被奪，封地失傳。老百姓不知道他犯了什么過錯，天下人不明白他的罪名。他的家人只能關緊自己家的門窗，無法將他送進祖墳安葬。一時間，竄出這么多對馬援的怨恨和不滿，這讓馬氏家族惶恐不安，驚慌失措。死去的人，無法為自己辯解。活著的人，也不能為他鳴冤。這讓臣感到無比悲痛！英明的君主善于運用賞罰制度。曾經，高祖給陳平四萬斤黃金，讓他去離間楚軍，卻從來不過問這些黃金的去處，又怎么會懷疑軍中錢糧花銷的賬目呢？臣懇請陛下，讓公卿們來判定馬援的功與過，由他們來決定能否恢復他的爵位。以此讓百姓心安，不再議論此事。

光武帝看了朱勃的奏章后，對馬援的憤恨有所緩解。

很早以前，朱勃十二歲的時候，已經能熟練的背誦《詩經》、《書經》，言談舉止，溫文爾雅。他經常會去拜訪馬援的兄長馬況。那時，馬援才剛開始念書。看到朱勃小小年紀就有如此學識，馬援覺得自己不如他，心中很失落。馬況察覺到了馬援的異常，親自給馬援倒了一杯酒，安慰他說：“不要怕他。朱勃這是小器早成，他的才智也就到此為止了。最終，你的學識會高過他，不要泄氣。”朱勃未滿二十歲時，就被推薦做了渭城的代理縣令。可是，直到馬援做了新息侯的時候，朱勃仍然只是個縣令。后來，馬援雖然身居高位，時常會看在舊日的情分上關照朱勃。但馬援內心又鄙視朱勃，有時還會怠慢、侮辱他。朱勃對馬援的態度反而愈發親近。馬援遭人誣陷的時候，只有朱勃善始善終，始終如一，為馬援伸冤。

馬援死后，光武帝讓宗均擔任馬援大軍的監軍一職。當時，軍中半數以上的將士們都死于瘟疫。蠻軍當時的處境也不好，饑困交加。

于是，宗均召集軍中的將領，商議說：“我們大軍遠道而來，如今軍中瘟疫肆虐，已經不具備和蠻軍戰斗的能力了。我打算假傳圣旨，招降蠻軍，眾位將軍以為如何？”眾將領聽后，都跪在地上，沒有人敢回應。宗均看到這種情況，說：“將在外，君命有所不受。當前事關國家安全，我應當能獨斷專行。”

隨后，宗均讓伏波司馬呂種出任沅陵的代理縣長，并命令他帶著偽造的圣旨，前往敵營，招降蠻軍。自己則率領士兵跟在呂種的后面。

宗均此舉，使蠻軍恐慌不已。十月，蠻軍士兵殺死了自己的首領，投降漢軍。宗均占領了蠻軍的大營，命令蠻夷士兵返回各自歸屬的郡縣，還任命了一些地方的官員。武陵蠻夷叛亂就此平定。隨后，宗均率軍，班師回朝。

在回京的路上，宗均向光武帝上書，自我彈劾，坦承假傳圣旨的罪行。光武帝不但沒有責罰他，反而派人前去迎接，并賞賜金銀財物，以示嘉獎。另外，光武帝還準許他在經過家鄉時，去祖墳祭掃。