第七章
“變幻莫測的難解之謎”

自然界已經(jīng)為蛋白質(zhì)分子設(shè)計了某種裝置，它可以通過某種簡明扼要的途徑來詮釋其靈活性與多樣性。只有充分把握這種特殊的優(yōu)勢組合，我們才能以正確的視角來認(rèn)識分子生物學(xué)。

——弗朗西斯·克里克

“代碼”這個詞在拉丁語中是植物莖基的意思，而這種也被稱為木髓的材料曾經(jīng)用于早期記錄。對于代碼這個詞來說，它從形態(tài)到功能演變的過程不免令人深思。其實DNA又何嘗不是如此，沃森與克里克意識到，分子形態(tài)與其功能之間存在著某種內(nèi)在聯(lián)系，遺傳密碼已經(jīng)被寫入組成DNA的材料中，它就像刻入木髓的符號一樣清晰可見。

然而遺傳密碼到底是什么呢？A、C、G、T四種堿基如何串聯(lián)形成DNA分子（RNA中的堿基由A、C、G、U組成），并且決定毛發(fā)質(zhì)地、眼睛顏色、細(xì)菌莢膜的性質(zhì)（或者結(jié)合前述案例來說，家族性精神病或血友病的易感傾向）呢？孟德爾提出的抽象“遺傳單位”概念如何通過物理性狀表達(dá)呢？

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喬治·比德爾（George Beadle）與愛德華·塔特姆（Edward Tatum）是兩位來自斯坦福大學(xué)的科學(xué)家，他們于1941年在位于地下隧道中的實驗室里發(fā)現(xiàn)了連接基因與物理性狀之間的缺失環(huán)節(jié)，并且比埃弗里完成的肺炎球菌轉(zhuǎn)化實驗還提前了3年。比德爾的同事更喜歡稱他為“比茨”，而他在就讀于加州理工學(xué)院時曾是托馬斯·摩爾根的學(xué)生。比德爾曾經(jīng)對紅眼果蠅與白眼果蠅變異體的產(chǎn)生困惑不解。他明白“紅眼基因”是一種遺傳信息單位，它通過DNA（位于染色體上的基因中）以某種不可分割的形式由親代傳遞給子代。相比之下，“紅眼”這種物理性狀則是直接源自果蠅眼內(nèi)的某種化學(xué)顏料。可是遺傳微粒是如何轉(zhuǎn)變成眼內(nèi)色素的呢？對于“紅眼基因”與“紅眼”來說，它們的遺傳信息與相應(yīng)的物理或解剖形態(tài)之間存在什么聯(lián)系呢？

果蠅憑借這些罕見突變體改變了遺傳學(xué)發(fā)展。就像摩爾根描述的那樣，這些罕見突變體像黑夜里的明燈一樣，指引著生物學(xué)家代際追蹤“基因行為”。比德爾對于這種虛無縹緲的基因“行為”十分著迷。20世紀(jì)30年代末期，比德爾與塔特姆推斷，分離出果蠅眼內(nèi)現(xiàn)有的色素可能會破解基因行為的謎題。但是由于基因與色素的關(guān)系過于復(fù)雜，他們無法提出一個切實可行的方案，因此這項工作始終停滯不前。1937年，比德爾與塔特姆在斯坦福大學(xué)期間將研究對象進(jìn)行了調(diào)整，而這種名為粗糙鏈孢菌（Neurospora crassa）的生物體結(jié)構(gòu)更為簡單，人們最初在巴黎某家面包店發(fā)現(xiàn)它的時候以為這只是一種污染物。現(xiàn)在比德爾與塔特姆打算用粗糙鏈孢菌來破解基因與性狀之間的聯(lián)系。

日常生活中隨處可見的面包霉菌具有頑強(qiáng)的生命力。它們可以在皮氏培養(yǎng)皿營養(yǎng)豐富的培養(yǎng)基里生長，不過實際上此類霉菌不需要太多營養(yǎng)便可生存下去。比德爾發(fā)現(xiàn)，當(dāng)霉菌菌株將培養(yǎng)基中的絕大部分營養(yǎng)成分消耗殆盡后，它們依然能夠在僅含有糖與生物素的基本培養(yǎng)基上生長。顯而易見，此類霉菌細(xì)胞可以利用基本化學(xué)物質(zhì)合成其生存所需的全部分子，它們將葡萄糖合成脂質(zhì)，用前體化學(xué)物質(zhì)合成DNA與RNA，并且把單糖合成為復(fù)雜的碳水化合物，而這就是“神奇面包”創(chuàng)造的奇跡。

比德爾明白，上述合成能力由細(xì)胞內(nèi)的酶類控制。這些具有催化功能的蛋白質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)扮演著建筑大師的角色，它們能夠利用初級前體化學(xué)物質(zhì)合成復(fù)雜的生物大分子。如果希望面包霉菌能在基本培養(yǎng)基中順利繁殖，那么必須保證其新陳代謝與分子合成功能完整。即使某種突變只導(dǎo)致了某一項功能失活，那么這株霉菌也將無法繼續(xù)繁殖下去，除非通過人為手段在培養(yǎng)基中補(bǔ)充那些缺失的組分才能逆轉(zhuǎn)。因此，比德爾與塔特姆可以利用這項技術(shù)來追蹤每個突變體中缺失的代謝功能：如果某種突變體需要物質(zhì)X才能在基本培養(yǎng)基中生長，那么它必然從一開始就缺少合成物質(zhì)X的酶。盡管這種方法費力不討好，但是比德爾的優(yōu)點就是極具耐心。他曾經(jīng)用整整一下午的時間來指導(dǎo)研究生腌制牛排，并且在此過程中嚴(yán)格按照預(yù)設(shè)時間間隔放各種調(diào)料。

“組分缺失”實驗促使比德爾與塔特姆對基因有了新的認(rèn)識。他們指出，缺少某種代謝功能的突變體將表現(xiàn)為相應(yīng)的蛋白酶活性障礙。遺傳雜交結(jié)果顯示，每種突變體中僅有一個基因存在缺陷。

但是如果基因突變破壞了酶的功能，那么該基因在正常狀態(tài)下必定攜帶合成正常酶的信息。而那些執(zhí)行代謝或者細(xì)胞功能的蛋白質(zhì)則由遺傳單位所編碼。比德爾于1945年寫道：“基因可以指導(dǎo)蛋白質(zhì)分子折疊形成最終構(gòu)象。”其實這就是一代生物學(xué)家始終夢寐以求的“基因行為”：基因通過編碼信息來合成蛋白質(zhì)，然后由蛋白質(zhì)來實現(xiàn)生物體的形態(tài)或功能。

或者以信息流來表示：

1958年，比德爾與塔特姆憑借上述發(fā)現(xiàn)獲得了諾貝爾獎。但是他們在實驗中提出的一個關(guān)鍵問題仍然懸而未決：基因如何通過編碼信息來合成蛋白質(zhì)呢？蛋白質(zhì)是由20種名為氨基酸（甲硫氨酸、甘氨酸、亮氨酸等）的簡單化合物串聯(lián)形成的鏈狀結(jié)構(gòu)。它們與DNA的不同之處在于，DNA鏈主要以雙螺旋形式存在，而蛋白質(zhì)鏈則可以扭轉(zhuǎn)形成各種特殊的空間構(gòu)象，看起來就像是被折疊成特殊形狀的電線。這種變形能力可以讓蛋白質(zhì)在細(xì)胞中執(zhí)行不同的功能。它們在肌肉（肌球蛋白）中表現(xiàn)為細(xì)長且柔韌的纖維，也可以化身為球形（例如，酶類中的DNA聚合酶）然后促進(jìn)化學(xué)反應(yīng)發(fā)生，還能夠與產(chǎn)生顏色的化學(xué)物質(zhì)結(jié)合，合成眼睛或者花朵內(nèi)的色素。它們在扭曲形成搭扣狀構(gòu)象后可以充當(dāng)其他分子的搬運工（血紅蛋白），此外還可以指定神經(jīng)細(xì)胞之間的信息傳遞方式，并對正常狀態(tài)下的認(rèn)知功能與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育起決定作用。

但是DNA序列（例如ATGCCCC……）是如何攜帶合成蛋白質(zhì)的指令呢？沃森始終感覺DNA首先會轉(zhuǎn)換成為某種攜帶信息的中間體，于是他將其稱作“信使分子”，而這些分子上攜帶有基因密碼發(fā)出的合成蛋白質(zhì)指令。1953年，沃森寫道：“我在最近一年多總在跟弗朗西斯（克里克）念叨，DNA鏈攜帶的遺傳信息必定先復(fù)制到與其互補(bǔ)的RNA分子中。”然后RNA分子將作為合成蛋白質(zhì)的“信使”發(fā)揮作用。

1954年，為了破解蛋白質(zhì)的合成機(jī)制，俄裔物理學(xué)及生物學(xué)家喬治·伽莫夫（George Gamow）與沃森合作成立了一個科學(xué)家“俱樂部”。同年，伽莫夫用蹩腳的英語致信萊納斯·鮑林：“親愛的鮑林，我正在研究復(fù)雜的有機(jī)分子（我從未接觸過這些！），并且得到了（原文將getting寫為geting）一些有趣的結(jié)果，希望能聽聽你的意見（原文將opinion寫為opinnion）。”

伽莫夫?qū)⑵浞Q為RNA領(lǐng)帶俱樂部。克里克后來回憶說：“俱樂部并非某種實體，它的存在顯得虛無縹緲。”俱樂部從來沒有舉行過會議或制定過章程，甚至連最基本的組織原則都不具備。與傳統(tǒng)的學(xué)術(shù)組織不同，俱樂部主辦的活動都是松散的非正式會談。他們想起來就開個會，想不起來就不開。成員之間在內(nèi)部傳閱的函件中會提出某些膽大妄為的想法，他們還經(jīng)常給這些未經(jīng)發(fā)表的觀點配上潦草的手繪插圖，而這種形式儼然就是那個年代的博客。沃森在洛杉磯找到一個裁縫，然后請他在綠色羊毛領(lǐng)帶上繡出一條金色的RNA鏈，伽莫夫則親自在朋友圈中挑選俱樂部成員，并為他們送上特制的領(lǐng)帶與領(lǐng)夾。他還將自己的座右銘印刷在信箋抬頭上：“勇往直前，時不再來。”

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雅克·莫諾（Jacques Monod）與弗朗索瓦·雅各布（Fran?ois Jacob）是兩位在巴黎工作的細(xì)菌遺傳學(xué)家，他們在20世紀(jì)50年代中期也開展了相關(guān)實驗，其結(jié)果也隱約暗示DNA在蛋白質(zhì)翻譯過程中需要某種中間體分子作為信使來發(fā)揮作用。他們提出，基因并不能直接發(fā)出指導(dǎo)蛋白質(zhì)合成的指令。確切地說，DNA中的遺傳信息需要先轉(zhuǎn)換成軟拷貝（草稿），然后蛋白質(zhì)翻譯將以該軟拷貝為模板，而不是直接采用原始DNA的序列。

1960年4月，弗朗西斯·克里克與雅各布在悉尼·布倫納（Sydney Brenner）位于劍橋的狹小公寓內(nèi)會面，他們共同討論了這種神秘中間體分子的身份。布倫納是一位南非鞋匠的兒子，他在獲得獎學(xué)金后來到英國學(xué)習(xí)生物學(xué)。就像沃森與克里克一樣，他也對沃森的“基因信仰”和DNA功能十分著迷。這三位科學(xué)家甚至來不及品味剛剛?cè)肟诘奈绮途鸵庾R到，此類中間體分子必須能夠往來于細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)之間，其中前者是基因的存儲地點，而后者是蛋白質(zhì)的合成場所。

然而這種基因“信使”的化學(xué)成分是什么呢？蛋白質(zhì)？核酸？還是某種其他類型的分子？它與基因序列之間存在什么關(guān)系？盡管缺乏確鑿證據(jù)，但是布倫納與克里克仍舊懷疑這種中間體分子就是RNA（DNA的分子“表兄弟”）。1959年，克里克為“RNA領(lǐng)帶俱樂部”賦詩一首：

遺傳RNA的特點是什么，

它究竟是天使還是惡魔？

這變幻莫測的難解之謎。

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1960年早春，雅各布飛抵加州理工學(xué)院與馬修·梅塞爾森（Matthew Meselson）共同聯(lián)手，他們打算破解這個“變幻莫測的難解之謎”。幾周之后的6月初，布倫納也加入了他們的團(tuán)隊。

布倫納與雅各布知道，蛋白質(zhì)是由細(xì)胞內(nèi)一種名為核糖體的特殊細(xì)胞器合成的，而純化信使中間體最有效的方法就是突然中止蛋白質(zhì)合成。這種過程相當(dāng)于生化版本的冷水浴，當(dāng)那些凍得發(fā)抖的分子連同核糖體一起被提純后，就可以揭開這個“難解之謎”。

雖然上述理論看似簡單易行，但是在實際操作中卻舉步維艱。布倫納在匯報的時候說，他最初在實驗中一無所獲，滿眼皆是“潮濕陰冷的加州濃霧”。他們花費了數(shù)周時間來完善煩瑣的生化實驗步驟，然而每當(dāng)成功捕獲到核糖體后，這些細(xì)胞器就會旋即崩解。核糖體在細(xì)胞內(nèi)似乎非常穩(wěn)定地粘連在一起。那么它們?yōu)楹卧陔x開細(xì)胞后就發(fā)生變性，就像劃過指尖的濃霧一般稍縱即逝呢？

其實答案就隱藏在迷霧背后。某天清晨，當(dāng)布倫納與雅各布正坐在海灘上小憩時，布倫納突然從基礎(chǔ)生物化學(xué)課本中獲得了啟示，他意識到一個極其簡單的事實：他們的解決方案必定遺漏了某種重要化學(xué)因子，而它可以保證核糖體在細(xì)胞內(nèi)保持完整。但是這種因子是什么呢？它應(yīng)該普遍存在于細(xì)胞內(nèi)，同時具備體積小巧的特點，其角色就像某種微量的分子膠。雅各布猛然從沙灘上蹦了起來，完全不顧凌亂的頭發(fā)以及從口袋中滑落的細(xì)沙，他興奮地大聲尖叫道：“是鎂離子！是鎂離子！”

細(xì)胞內(nèi)使核糖體保持完整性的化學(xué)因子就是鎂離子。鎂離子的作用至關(guān)重要：當(dāng)我們在溶液中補(bǔ)充鎂離子后，核糖體將會保持彼此黏合的狀態(tài)，布倫納與雅各布終于從細(xì)菌細(xì)胞中提純出微量的信使分子。果不其然，這種分子就是RNA，但是其類型卻異乎尋常。當(dāng)基因啟動翻譯時，信使分子隨之生成。與DNA相似，RNA分子也由四種堿基串聯(lián)而成，它們分別是A、G、C、U（請注意，在基因的RNA拷貝里，U將取代DNA中的T）。值得關(guān)注的是，布倫納與雅各布后來發(fā)現(xiàn)信使RNA與原始DNA呈互補(bǔ)關(guān)系。當(dāng)基因的RNA拷貝從細(xì)胞核轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)時，其攜帶的信息將被解碼并指導(dǎo)蛋白質(zhì)合成。信使RNA既不是天使也不是惡魔，它只是一個專業(yè)的中介。基因生成RNA拷貝的過程被稱為轉(zhuǎn)錄，仿佛它們在以原始語言為模板對單詞或句子進(jìn)行重寫。最終基因密碼（ATGGGCC……）被轉(zhuǎn)錄為RNA密碼（AUGGGCC……）。

這個過程類似于對珍本圖書館內(nèi)的藏書進(jìn)行翻譯。信息的原版拷貝（例如基因）被永久塵封在幽深的密室或者金庫里。當(dāng)細(xì)胞發(fā)出“翻譯請求”時，RNA作為DNA的拷貝接受指令從細(xì)胞核轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)。基因的副本（例如RNA）將被作為蛋白質(zhì)翻譯的源代碼。上述過程允許多拷貝基因同時流通，此外RNA拷貝的數(shù)量可根據(jù)需求增減，而該事實很快就被證明在理解基因的活性與功能中起到至關(guān)重要的作用。

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然而轉(zhuǎn)錄只解決了蛋白質(zhì)合成的一半問題。剩下的另一半問題依然存在：信使RNA是如何解碼并合成蛋白質(zhì)的呢？在生成基因的RNA拷貝時，細(xì)胞采取了一種非常簡易的轉(zhuǎn)位方式：基因中的A、C、T和G序列在復(fù)制到信使RNA后其對應(yīng)的序列為A、C、U和G（即ACT CCT GGG→ACU CCU GGG）。基因的原始序列與RNA拷貝之間的唯一區(qū)別就是胸腺嘧啶被尿嘧啶所取代（T→U）。可是一旦DNA轉(zhuǎn)錄生成RNA，那么基因中的“信息”是如何解碼并合成蛋白質(zhì)的呢？

在沃森與克里克看來，單個堿基（A、C、T或G）攜帶的遺傳信息非常有限，根本無法承擔(dān)合成蛋白質(zhì)的重任。生物體內(nèi)的蛋白質(zhì)由20種氨基酸構(gòu)成，而僅憑上述四種堿基不可能生成20種選項。秘密應(yīng)該就隱藏在堿基組合之中。他們寫道：“似乎那些鱗次櫛比的堿基序列才是攜帶遺傳信息的密碼。”

我們可以運用自然語言進(jìn)行類比來說明這一點。字母A、C與T自身攜帶的信息量微乎其微，但是它們在經(jīng)過多種方式組合后就可以產(chǎn)生紛繁復(fù)雜的信息。同樣還是這些字母，當(dāng)它們的序列改變后其反映的信息也大相徑庭：例如，行為（act）、戰(zhàn)術(shù)（tac）以及貓（cat），盡管這些單詞由相同的字母組成，但是它們代表的含義卻存在天壤之別。解決遺傳密碼的關(guān)鍵是將RNA鏈中的序列原件映射到蛋白質(zhì)鏈的序列中。而這就像破譯遺傳學(xué)界的羅塞塔石碑：哪種RNA堿基序列可以決定蛋白質(zhì)中氨基酸的組合呢？或者從概念層面來講：

克里克與布倫納通過大量設(shè)計精妙的實驗證實，遺傳密碼必定以某種“三聯(lián)體”的形式存在：也就是說，DNA上三個堿基（例如ACT）只對應(yīng)蛋白質(zhì)中一個氨基酸。

然而三聯(lián)體密碼與氨基酸之間存在何種關(guān)系呢？到了1961年，來自世界各地的幾個實驗室相繼加入破譯遺傳密碼的競賽中。在位于貝塞斯達(dá)的美國國立衛(wèi)生研究院中，馬歇爾·尼倫伯格（Marshall Nirenberg）、海因里希·馬特哈伊（Heinrich Matthaei）與菲利普·里德（Philip Leder）曾經(jīng)試圖采用某種生物化學(xué)的方法來破解三聯(lián)體密碼。哈爾·科拉納（Har Khorana）是一位出生于印度的化學(xué)家，正是他提供的關(guān)鍵化學(xué)試劑使得破解密碼成為可能。與此同時，在紐約工作的西班牙生物化學(xué)家塞韋羅·奧喬亞（Severo Ochoa）也在著手展開一項平行研究，他希望能夠發(fā)現(xiàn)三聯(lián)體密碼映射到對應(yīng)氨基酸的規(guī)律。

就像所有的密碼破譯工作一樣，這項研究在推進(jìn)過程中也是舉步維艱。起初，人們感覺三聯(lián)體之間似乎會彼此重疊，而這也讓尋找簡碼的努力前途渺茫。之后又有一段時間，實驗結(jié)果證實某些三聯(lián)體似乎根本不起作用。但到了1965年，所有這些研究（尤其是尼倫伯格的團(tuán)隊）成功地將每個DNA三聯(lián)體映射到與其對應(yīng)的氨基酸上。例如，ACT對應(yīng)蘇氨酸，CAT對應(yīng)的則是功能與結(jié)構(gòu)完全不同的組氨酸。此外，CGT對應(yīng)的是精氨酸。假設(shè)某段特定的DNA序列為ACT—GAC—CAC—GTG，那么細(xì)胞可以通過堿基互補(bǔ)的原則生成RNA鏈，然后RNA鏈經(jīng)過翻譯后形成氨基酸鏈，并且最終合成某種蛋白質(zhì)。其中，三聯(lián)體密碼（ATG）是合成蛋白質(zhì)的起始密碼子，而另外三個三聯(lián)體密碼（TAA，TAG，TGA）是合成蛋白質(zhì)的終止密碼子。至此，我們已經(jīng)掌握了遺傳密碼的基本規(guī)律。

遺傳信息流動可以簡述如下：

或者從概念層面表示為：

或者：

弗朗西斯·克里克將這種信息流稱為生物信息的“中心法則”（the central dogma）。盡管“法則”一詞令人費解（克里克后來承認(rèn)，他從未理解“法則”的深層含義，而實際上法則意味著固定不變的信條），但是“中心”一詞卻精準(zhǔn)無誤地反映了這種規(guī)律的本質(zhì)。克里克以此來說明遺傳信息流在生物學(xué)中具有普遍性。無論是細(xì)菌、大象、紅眼果蠅還是王公貴族，生物信息始終以某種原始的方式在生命體系中有條不紊地流動：其中DNA經(jīng)過轉(zhuǎn)錄形成RNA，然后RNA通過翻譯合成蛋白質(zhì)，并且最終由蛋白質(zhì)構(gòu)建結(jié)構(gòu)并且執(zhí)行功能，從而讓基因展現(xiàn)出無窮無盡的生命力。

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鐮刀形紅細(xì)胞貧血癥是一種血紅蛋白分子結(jié)構(gòu)異常的遺傳病，也許沒有哪種疾病比它更能反映這種信息流的本質(zhì)以及對生理功能的影響。早在公元前6世紀(jì)，印度阿育吠陀醫(yī)師就已經(jīng)注意到了貧血（血液中紅細(xì)胞數(shù)目不足）患者的常見癥狀，他們的嘴唇、皮膚與手指會表現(xiàn)為特征性的蒼白。貧血在梵文中被稱為潘杜羅加（pandu roga），它可以分為許多類型，其中就包括營養(yǎng)缺乏與大量失血。鐮刀形紅細(xì)胞貧血癥與其他類型的貧血迥然不同，它是一種表現(xiàn)為間歇發(fā)作的遺傳病，同時會伴有骨骼、關(guān)節(jié)以及胸部的突發(fā)性劇痛。西非的加族（Ga）部落將這種疼痛稱為身體跳動（chwechweechwe），而埃維人（Ewe）則把它叫作身體扭曲（nuiduidui）。這些詞語形象地抓住了軀體疼痛的殘酷本質(zhì)，仿佛有人將利器深深刺入他們的骨髓。

1904年，某張在顯微鏡下拍攝的畫面為這些貌似無關(guān)的癥狀找到了答案。沃爾特·諾埃爾（Walter Noel）是一位在芝加哥求學(xué)的年輕口腔專業(yè)學(xué)生，他于同年因急性貧血危象伴隨胸部與骨骼疼痛前來就診。來自加勒比海地區(qū)的諾埃爾具有西非血統(tǒng)，而他在過去幾年里曾經(jīng)出現(xiàn)過數(shù)次類似發(fā)作。心臟病專家詹姆斯·赫里克（James Herrick）在排除了心臟病發(fā)作以后，就漫不經(jīng)心地把諾埃爾交給一位名叫歐內(nèi)斯特·艾恩斯（Ernest Irons）的年輕醫(yī)生。艾恩斯靈機(jī)一動，決定在顯微鏡下看看諾埃爾的血細(xì)胞形態(tài)。

艾恩斯發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞產(chǎn)生的變化令人困惑。正常紅細(xì)胞呈扁平圓盤狀，這種形狀有利于紅細(xì)胞之間相互堆疊，從而順利通過動脈和毛細(xì)血管網(wǎng)，并將氧氣運至肝臟、心臟以及大腦。但在諾埃爾的血液中，紅細(xì)胞不可思議地皺縮成鐮刀狀的新月形，后來艾恩斯將其描述為“鐮刀形紅細(xì)胞”。

但是為什么紅細(xì)胞會變成鐮刀形？為什么這種疾病會遺傳？其實該病的罪魁禍?zhǔn)自谟诰幋a血紅蛋白的基因發(fā)生異常，而紅細(xì)胞的主要成分就是這種具有攜氧功能的蛋白質(zhì)。1951年，在加州理工學(xué)院哈維·伊塔諾（Harvey Itano）的協(xié)助下，萊納斯·鮑林發(fā)現(xiàn)鐮刀形紅細(xì)胞中血紅蛋白變異體與正常紅細(xì)胞中的血紅蛋白完全不同。5年以后，來自劍橋的科學(xué)家指出，正常與異常血紅蛋白鏈的區(qū)別在于單個氨基酸發(fā)生了改變。

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如果蛋白質(zhì)鏈上恰好有某個氨基酸發(fā)生了改變，那么基因上的某處三聯(lián)體（“三聯(lián)體編碼氨基酸”）肯定與原來不同。而實際情況與預(yù)測結(jié)果完全吻合，在鑒定與測序鐮刀形紅細(xì)胞貧血癥患者體內(nèi)編碼血紅蛋白B鏈的基因之后，人們終于發(fā)現(xiàn)DNA上某處三聯(lián)體由GAG變成了GTG，并進(jìn)一步導(dǎo)致血紅蛋白B鏈中的谷氨酸被纈氨酸替換。這種改變影響了血紅蛋白鏈的折疊，同時大量血紅蛋白突變體在紅細(xì)胞中積聚成團(tuán)，再也無法盤繞形成正常狀態(tài)下整齊的鉤狀結(jié)構(gòu)。這些團(tuán)塊的體積隨著缺氧程度加深而增大，同時紅細(xì)胞的細(xì)胞膜也在牽拉下從正常的圓盤狀變?yōu)樾略滦危簿褪秋@微鏡下所見到的“鐮刀形紅細(xì)胞”。鐮刀形紅細(xì)胞無法順利通過毛細(xì)血管與靜脈，它們在體內(nèi)積聚形成微小的血凝塊后將會造成血液中斷，并且導(dǎo)致患者在貧血危象中出現(xiàn)劇烈疼痛。

鐮刀形紅細(xì)胞貧血癥的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜。首先，基因序列改變引起了蛋白質(zhì)序列變化；其次，血紅蛋白的形態(tài)改變會導(dǎo)致紅細(xì)胞出現(xiàn)皺縮，隨后這些積聚成團(tuán)的血凝塊將阻塞靜脈并中斷循環(huán)，最終產(chǎn)生各種臨床癥狀（基因突變導(dǎo)致）。基因通過合成蛋白質(zhì)來影響生理功能并決定了人類的命運，而這種冰火兩重天就源自DNA上某個堿基對的改變。