第九節 混懸劑

混懸劑（suspensions）系指難溶性固體藥物以微粒狀態分散于分散介質中形成的非均勻的液體制劑。它屬于熱力學不穩定的粗分散體系，其中藥物微粒的大小一般在0.5～10μm之間，小的可為0.1μm，大的可達50μm或更大。混懸劑的分散介質大多為水，也有用植物油制備者。也可將混懸劑制成干粉的形式，臨用時加水或其它液體分散介質，制成高含量的混懸劑。混懸劑是臨床上常用劑型之一。在藥劑學中軟膏劑、注射劑、滴眼劑、氣霧劑、栓劑、合劑、搽劑和洗劑等都有混懸型制劑存在。

一、混懸劑的基本要求

制備混懸劑的條件：①難溶性藥物需制成液體制劑應用；②藥物的劑量超過了溶解度而不能制成溶液劑；③兩種溶液混合時因藥物溶解度降低而析出固體藥物；④使藥物產生緩釋作用。但為了安全起見，毒劇藥或劑量小的藥物不應制成混懸劑使用。

混懸劑的質量要求：①藥物本身的化學性質應穩定，有效期內藥物含量應符合要求；②混懸劑中微粒大小根據用途不同應有不同要求；③微粒沉降緩慢、沉降后不應有結塊現象，輕搖后應迅速分散均勻；④混懸劑應有適宜的黏度，傾倒時不黏瓶壁；⑤外用混懸劑應易于涂布，不易流散；⑥不得有發霉、酸敗、變色、異臭、異物、產生氣體或其他變質現象。

二、混懸劑的物理穩定性

混懸劑中藥物微粒的分散度大，使混懸微粒具有較高的表面自由能而處于不穩定狀態。混懸劑既屬于熱力學不穩定體系又屬于動力學不穩定體系。疏水性藥物的混懸劑比親水性藥物存在更大的穩定性問題。

（一）混懸粒子的沉降速度

混懸劑中藥物微粒與液體分散介質之間存在密度差，如藥物微粒的密度較大，由于重力作用，靜止后會產生沉降，其沉降速度服從Stokes定律。

式中：V——沉降速度（cm/s）；

r——微粒半徑（cm）；

ρ1、ρ2——分別為微粒和介質的密度（g/mL）；

g——重力加速度（cm/s）; η為分散介質的黏度。

由Stokes公式可見，微粒沉降速度與微粒半徑的平方、微粒與分散介質的密度差成正比，與分散介質的黏度成反比。混懸劑微粒沉降速度愈大，動力穩定性愈小。為了減小微粒沉降速度，增加混懸劑的動力穩定性，一般可采取：①盡量減小微粒半徑，以減小沉降速度，可采用適宜方法將藥物粉碎得更細。②增加分散介質的黏度，以減小固體微粒與分散介質間的密度差。可在混懸劑中加入高分子助懸劑，使增加介質黏度的同時，也減小了微粒與分散介質之間的密度差，同時微粒吸附助懸劑分子而增加親水性；于混懸劑中加入低分子助懸劑如甘油、糖漿等，也可以增加混懸劑的黏度，達到降低沉降速度的目的。混懸劑中的微粒大小是不均勻的，大的微粒總是迅速沉降，細小微粒沉降速度很慢，細小微粒由于布朗運動，可長時間懸浮在介質中，使混懸劑長時間地保持混懸狀態。

（二）混懸微粒的荷電與水化

與膠體微粒相似，混懸劑中微粒可因本身離解或吸附分散介質中的離子而帶電荷，具有雙電層結構，即有ζ電位。由于微粒表面荷電，水分子在微粒周圍形成水化膜，這種水化作用的強弱隨著雙電層厚薄而改變。微粒帶相同電荷而使微粒間產生排斥作用，同時因有水化膜的存在，從而阻止了微粒間的相互聚結，增加了混懸劑的穩定性。如向混懸劑中加入少量電解質，則可改變雙電層的構造和厚度，使混懸劑中微粒聚結并產生絮凝。親水性藥物微粒除帶電外，本身具有水化作用，受電解質的影響較小；疏水性藥物混懸劑的微粒水化作用很弱，對電解質更為敏感。

（三）絮凝與反絮凝

與膠粒相同，混懸微粒也是荷電的，因此微粒之間存在靜電斥力。在一定的距離下，微粒具有靜電斥力勢能（VR）；但由于分子間存在范德華力，因此在微粒具有斥力勢能的同時還具有引力勢能（VA）；于是微粒之間相互作用的總能量（VT）為二者之和。微粒間相互作用的總能量概括起來可有三種類型，如圖2-10所示。曲線A屬于VR?VA的情況，即在微粒間具有較大斥力，微粒愈接近，斥力愈大；若是這種情況，微粒以單個存在，不易沉降。曲線C屬于VA?VR，即微粒間具有較大的引力，若是這種情況則微粒迅速發生聚結。B線則為兩種相互作用能之和；當混懸劑中兩個微粒間的距離縮短至S點時，引力（VA）稍大于斥力（VR），這是粒子間保持的最佳距離，這時粒子形成絮凝狀態；當粒子間的距離進一步縮短時，斥力明顯增加，當曲線距離達到M點（斥力勢能屏障Vm）時斥力最大，微粒間無法達到聚集而處于非絮凝狀態；受外界因素影響粒子間的距離很容易進一步縮短達到P點，在此點微粒之間產生強烈的相互吸引，以至于在強引力的作用下擠出粒子間的分散介質而使粒子結餅（caking），此時就無法再恢復混懸狀態。因此，在混懸劑中加入適量的表面活性劑及電解質，使微粒間的斥力和引力保持一定的平衡以產生疏松的聚結可避免結塊。

在混懸劑中加入適量電解質，使ζ電位降低到一定程度，微粒間產生聚集形成疏松絮狀聚集體，使混懸劑穩定。這種混懸的微粒形成絮狀聚集體的過程稱為絮凝（flocculation），加入的電解質稱為絮凝劑。一般將ζ電位控制在20～25mV為宜。在發生絮凝狀態的混懸劑中加入電解質后使ζ電位升高，使絮凝狀態轉變為非絮凝狀態的過程稱為反絮凝，加入的電解質稱為反絮凝劑。絮凝劑與反絮凝劑可以是同一種電解質。混懸液中絮凝和反絮凝微粒性質如表2-6所示。

（四）結晶的生長與晶型轉變

穩定的混懸劑中存在藥物微粒不斷溶解與結晶的動態平衡。混懸劑中藥物微粒大小不可能完全一致，混懸劑在放置過程中，微粒的大小與數量在不斷變化，即小的微粒數目不斷減少，大的微粒不斷增大增多，使微粒的沉降速度加快，結果必然影響混懸劑的穩定性。研究發現，其溶解度與微粒大小有關。混懸劑溶液在總體上是飽和溶液，小微粒由于表面積大，在溶液中的溶解度大而在不斷的溶解，大微粒則不斷結晶而增大。此時必須加入抑制劑以阻止結晶的溶解和生長，以保持混懸劑的物理穩定性。此外，混懸劑若有多晶型藥物存在，會發生轉型，使亞穩定型轉化為穩定型，可能改變藥物微粒的沉降速度甚至結塊。

（五）分散相的濃度和溫度

在同一分散介質中，分散相的濃度增加，微粒間碰撞集聚幾率增加，混懸劑的穩定性降低。溫度變化不僅改變藥物的溶解度和溶解速度，還能改變微粒的沉降速度、絮凝速度、沉降容積，從而改變混懸劑的穩定性。冷凍可破壞混懸劑的網狀結構，也使穩定性降低。

三、混懸劑的穩定劑

混懸劑為不穩定分散體系，為了增強其穩定性，以適應臨床需要，制備時可適當加入穩定劑。常用的穩定劑包括助懸劑、潤濕劑、絮凝劑與反絮凝劑等。

（一）助懸劑

助懸劑（suspending agents）系指能增加分散介質的黏度以降低微粒的沉降速度或增加微粒親水性的附加劑。助懸劑的用量應視藥物的性質（如親水性強弱等）及助懸劑本身的性質而定。常用的助懸劑有：

1．低分子助懸劑 如甘油、糖漿及山梨醇等。可增加分散介質的黏度，也可增加微粒的親水性。甘油多用于外用制劑。糖漿、山梨醇主要用于內服制劑，兼有矯味作用。

2．高分子助懸劑

（1）天然的高分子助懸劑 主要是樹膠類，如阿拉伯膠、西黃蓍膠、桃膠等；還有植物多糖類，如海藻酸鈉、瓊脂、淀粉漿等。阿拉伯膠和西黃蓍膠可用其粉末或膠漿，用量前者為5%～15%，后者為0.5%～1%。

（2）合成或半合成高分子助懸劑 主要有纖維素類，如甲基纖維素（MC）、羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）、羥丙基纖維素（HPC）；其他還有卡波姆、聚維酮（PVP）、聚乙烯醇（PVA）、葡聚糖等。此類助懸劑大多數性質穩定，受pH值影響小，但應注意某些助懸劑能與藥物或其他附加劑產生配伍變化。

3．硅酸鹽類 常用的有硅皂土、硅酸鎂鋁、硅酸鋁等。這些物質不溶于水或酸，但在水中可膨脹，吸水可達自身重量的12倍，形成高黏度的聚合物，以阻止微粒聚集。

4．觸變膠 觸變膠可看作是凝膠和溶膠的等溫互變體系。振搖可使它從凝膠變成溶膠，有利于混懸劑的使用，靜置后又由溶膠變成凝膠，防止微粒沉降。觸變膠作助懸劑可使混懸劑中微粒穩定地分散在分散介質中，不聚集，不沉降。例如2%單硬脂酸鋁溶解于植物油中可形成典型的觸變膠。皂土、硅酸鎂鋁在水中也可形成觸變膠。

（二）潤濕劑

潤濕劑（wetter）系指能增加疏水性藥物微粒被水濕潤的附加劑。液體在固體表面上的黏附現象稱為潤濕。表面活性劑可降低疏水性固體和潤濕液體之間的界面張力，使液體能黏附在固體表面上，而改善其潤濕作用。潤濕劑被吸附于微粒表面，增加其親水性，產生較好的分散效果。最常用的潤濕劑是HLB值在7～1 1之間的表面活性劑，如吐溫類、聚氧乙烯蓖麻油類、泊洛沙姆等。此外，乙醇、甘油等也可作為潤濕劑。

（三）絮凝劑與反絮凝劑

使混懸劑產生絮凝作用的附加劑稱為絮凝劑；而產生反絮凝作用的附加劑稱為反絮凝劑。制備混懸劑時常需加入絮凝劑，使混懸劑處于絮凝狀態，以增加混懸劑的穩定性。同一種電解質因用量不同，在混懸劑中可以作絮凝劑，也可以作反絮凝劑。常用的絮凝劑或反絮凝劑有枸櫞酸鹽、枸櫞酸氫鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、磷酸鹽及氯化物（AlCl3）等。

電解質作絮凝劑或反絮凝劑的使用較復雜，除應考慮電解質種類、濃度及分散微粒的電荷外，還應考慮混懸劑中是否存在荷電的聚合物。如阿拉伯膠，纖維素類衍生物等荷負電，若絮凝劑荷正電，可發生聚結，從而降低混懸劑穩定性。故電解質作絮凝劑應在試驗的基礎上加以選擇。

四、混懸劑的制備

制備混懸劑時，應使藥物微粒有適當的分散度，粒度均勻，從而減小微粒的沉降速度，使混懸劑處于穩定狀態。混懸劑的制備方法有分散法和凝聚法。

（一）分散法

分散法是將固體藥物粉碎、研磨成符合混懸劑要求的微粒，再分散于分散介質中制備混懸劑的方法。小量制備可用乳缽，大量生產可用乳勻機、膠體磨等機械粉碎。

采用分散法制備混懸劑時應考慮以下情況：①對于親水性藥物，如氧化鋅、爐甘石、碳酸鈣、磺胺類等，一般先將藥物粉碎至一定細度，再加處方中的液體適量，研磨到適宜的分散度，最后加入處方中的剩余液體至全量。②對于疏水性藥物，因其不易被水潤濕，直接制成混懸劑難度很大。必須先加適量潤濕劑與藥物共研，改善疏水性藥物的潤濕性，再加其他液體成分研磨混勻。③采用加液研磨法，可使藥物更易粉碎，微粒可達0.1～0.5μm。④對于質重、硬度大的藥物，可采用中藥制劑常用的“水飛法”制備。“水飛法”可使藥物粉碎到極細的程度，有助于混懸劑的穩定。

現代固體分散技術，如藥物微粉化技術，應用于混懸劑的制備，可使混懸微粒更細小均勻，從而更好地提高混懸劑的穩定性，增加藥物的生物利用度。

（二）凝聚法

凝聚法系指借助物理或化學方法將分子或離子狀態分散的藥物在分散介質中凝聚制成混懸劑的方法。

1．物理凝聚法 系將分子或離子分散狀態的藥物溶液加入于另一分散介質中凝聚成混懸液的方法。一般將藥物制成熱飽和溶液，在攪拌下加至另一種不同性質的液體中，使藥物快速結晶，可制成10μm以下（占80%～90%）微粒，再將微粒分散于適宜介質中制成混懸劑。醋酸可的松滴眼劑就是采用物理凝聚法制備的。

2．化學凝聚法 系將兩種藥物的稀溶液在低溫下混合，使之發生化學反應，生成難溶性的藥物微粒，再混懸于分散介質中制備混懸劑的方法。用于胃腸道透視的BaSO4就是用此法制成的。

五、混懸劑的質量評定

混懸劑的物理穩定性評定指標如下。

1．微粒大小的測定 混懸劑中微粒的大小不僅關系到混懸劑的質量穩定性，也會影響混懸劑的藥效和生物利用度。所以測定混懸劑中微粒大小、分布的均勻度，是評定混懸劑質量的重要指標。可采用顯微鏡法、庫爾特計數法等方法進行測定。

2．沉降容積比的測定 沉降容積比（sedimentation rate）是指沉降物的容積與沉降前混懸劑的容積之比。測定方法：用具塞量筒裝供試品50mL，密塞，用力振搖1min，記下混懸物開始高度H0，靜置3h，記下混懸物的最終高度H，沉降容積比按下式計算。

F值在0～1之間，F值越大混懸劑越穩定。沉降容積比的測定，可考察混懸劑的穩定性，也可用于兩種混懸劑質量優劣的比較。

3．絮凝度的測定 絮凝度是比較混懸劑絮凝程度的重要參數，用于評價絮凝劑的效果，預測混懸劑的穩定性。絮凝度用下式表示。

式中，F為絮凝混懸劑的沉降容積比；F∞為去絮凝混懸劑的沉降容積比。絮凝度β表示由絮凝所引起的沉降物容積增加的倍數。β值愈大，絮凝效果愈好，混懸劑愈穩定。

4．重新分散試驗 優良的混懸劑經貯存后再振搖，沉降微粒應能很快重新分散，這樣才能保證服用時混懸劑的均勻性和藥物劑量的準確性。試驗方法：將混懸劑置于100mL量筒內，以20 r/min的速度旋轉，經一定時間的旋轉后，量筒底部的沉降物應重新均勻分散，這表明混懸劑再分散性良好。