第八節 乳劑

乳劑（emulsions）系指互不相溶的兩相液體混合，其中一相液體以液滴狀態分散于另一相液體中形成的非均相液體分散體系。形成液滴的一相液體稱為分散相、內相或不連續相，另一相液體則稱為分散介質、外相或連續相。

一、乳劑的類型與特點

（一）乳劑類型

1．根據相分類 乳劑由水相（W）、油相（O）和乳化劑組成，三者缺一不可。根據分散相的不同，乳劑分為水包油（O/W）（圖2-7a）、油包水（W/O）（圖2-7b）型。此外還有復合型乳劑，可用W/O/W（圖2-7c）或O/W/O表示（圖2-7d）。

水包油型（O/W）或油包水型（W/O）乳劑的主要區別方法見表2-4。

a.O/W; b.W/O; c.W/O/W; d.O/W/O

2．根據乳滴的大小分類 普通乳、亞微乳、納米乳。

（1）普通乳 普通乳為乳白色不透明的液體，液滴大小一般在1～100μm。

（2）亞微乳 液滴大小一般在0.1～0.5μm，亞微乳常作為胃腸外給藥的載體。靜脈注射乳劑應為亞微乳，粒徑可控制在0.25～0.4μm范圍內。

（3）納米乳（nanoemulsions）當液滴小于0.1μm時，乳劑粒子小于可見光波長的1/4，這時光線通過乳劑時不產生折射而是透過乳劑，肉眼可見乳劑為透明液體，這種乳劑稱為納米乳或微乳或膠團乳，納米乳粒徑在0.01～0.10μm范圍。

普通乳、亞微乳乳劑中的液滴具有很大的分散度，其總表面積大，表面自由能很高，屬熱力學不穩定體系。納米乳屬熱力學穩定體系。

（二）乳劑的特點

乳劑臨床應用廣泛，可以口服、外用或注射給藥，其作用特點為：①乳劑中液滴的分散度很大，人體吸收快，顯效迅速，生物利用度高；②油性藥物制成乳劑能保證劑量準確，且使用方便；③O/W型乳劑可掩蓋油類藥物的不良臭味，并可加入矯味劑，使其易于服用；④脂溶性藥物可溶于油相中，減少藥物的水解，增加穩定性；⑤乳劑能改善對皮膚、黏膜的滲透性，減少刺激性；⑥靜脈注射乳劑后分布較快、藥效高、有靶向性；靜脈營養乳劑，是高能營養輸液的重要組成部分。

二、乳化劑

乳化劑（emulsifier）是乳劑的重要組成部分，在乳劑形成、穩定性以及藥效發揮等方面起重要作用。

（一）乳化劑的基本要求

優良的乳化劑應具備以下基本要求：①乳化能力強，并能在乳滴周圍形成牢固的乳化膜；②不應對機體產生近期的和遠期的毒副作用，無刺激性，對機體有一定的生理適應能力；③穩定性好，受pH值、電解質、溫度等因素的影響小；④來源廣泛，價格低廉。

（二）乳化劑的種類

1．表面活性劑類 此類乳化劑分子中有較強的親水基和親油基，容易在乳滴周圍形成單分子乳化膜，乳化能力強，性質較穩定。這類乳化劑混合使用效果更好。使用較多的主要有以下兩類。

（1）陰離子型乳化劑 常用硬脂酸鉀、硬脂酸鈉、硬脂酸鈣、油酸鈉、十二烷基硫酸鈉等；以上除硬脂酸鈣（W/O型）外，其余為O/W型乳化劑。

（2）非離子型乳化劑 常用吐溫類（O/W型）、司盤類（W/O型）、賣澤（Myrij, O/W型）、芐澤（Brij, O/W型）、泊洛沙姆（O/W型）、蔗糖脂肪酸酯類等。

2．天然乳化劑 天然乳化劑多為高分子化合物，由于親水性較強，能形成O/W型乳劑，因黏性較大，能增加乳劑的穩定性。因天然乳化劑易受微生物污染，故常需加入適宜防腐劑。

（1）阿拉伯膠 為阿拉伯酸的鈉、鈣、鎂鹽的混合物，可形成O/W型乳劑。適用于制備植物油、揮發油的乳劑，多供內服乳劑使用。阿拉伯膠的常用濃度為5%～15%。在pH值4～10范圍內乳劑較穩定。阿拉伯膠內含有氧化酶，使用前應在80℃加熱30min加以破壞。阿拉伯膠乳化能力較弱且黏度較低，常與西黃蓍膠、瓊脂等合用。

（2）西黃蓍膠 為O/W型乳化劑，其水溶液黏度大，pH值為5時溶液黏度最大。西黃蓍膠乳化能力較差，一般不單獨作乳化劑，而是與阿拉伯膠合并使用。

（3）明膠 為兩性蛋白質，作O/W型乳化劑，用量為油量的1%～2%。常與阿拉伯膠合并使用。使用時須加防腐劑。

（4）杏樹膠 乳化能力和黏度均超過阿拉伯膠。可作為阿拉伯膠的代用品。用量為2%～4%。

（5）卵黃 含有7%的卵磷脂，乳化能力強，為O/W型乳化劑，可供內服或外用，1g卵黃磷脂相當于10g阿拉伯膠的乳化能力，可乳化脂肪油80～100g、揮發油40～50g。使用時應加防腐劑。受稀酸、鹽類以及糖漿等影響較少。

3．固體微粒乳化劑 為一些溶解度小、顆粒細微的固體粉末，可聚集于油水界面上形成固體微粒膜而起乳化作用。分為兩種類型：①易被水潤濕，能促進水滴的聚集成為連續相，形成O/W型乳劑，如：氫氧化鎂、氫氧化鋁、二氧化硅、皂土等；②易被油潤濕，能促進水滴的聚集成為連續相，形成W/O型乳劑，如：氫氧化鈣、氫氧化鋅等。

4．輔助乳化劑 輔助乳化劑的一般乳化能力很弱或無乳化能力，但能提高乳劑的黏度，并能使乳化膜的強度增大，防止乳滴合并，與乳化劑合并使用，增加乳劑穩定性。

（1）增加水相黏度的輔助乳化劑 甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、海藻酸鈉、瓊脂、西黃蓍膠、阿拉伯膠、黃原膠、果膠等。

（2）增加油相黏度的輔助乳化劑 鯨蠟醇、蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇等。

（三）乳化劑的選擇

制備乳劑時應綜合考慮乳劑的給藥途徑、藥物性質、處方組成、欲制備乳劑類型、乳化方法等因素，通過實驗，作出最佳選擇。

1．根據乳劑的類型選擇 在乳劑的處方設計時應先確定乳劑類型，制備O/W型乳劑應選擇O/W型乳化劑，制備W/O型乳劑應選擇W/O型乳化劑。乳化劑的HLB值為這種選擇提供了重要的依據。

2．根據乳劑的給藥途徑選擇 主要應考慮乳化劑的刺激性、毒性等。如口服乳劑應選擇無毒的天然乳化劑或某些親水性高分子乳化劑等。外用乳劑應選擇無刺激性、長期應用無毒性的乳化劑。注射用乳劑應選擇磷脂、泊洛沙姆等乳化劑為宜。

3．根據乳化劑性能選擇 乳化劑的性能各不相同，應選擇乳化性能強、性質穩定、受外界各種因素影響小、無毒、無刺激性的乳化劑。

4．混合乳化劑的選擇 通常HLB值在3～8的表面活性劑可作為W/O型乳化劑，HLB值在8～1 6的表面活性劑可作為O/W型乳化劑。乳化劑混合使用可改變HLB值，以改變乳化劑的親油親水性，使其有更大的適應性，可增加乳化膜的牢固性，并增加乳劑的黏度及其穩定性。非離子型乳化劑可以混合使用，如吐溫類和司盤類等。非離子型乳化劑可與離子型乳化劑混合使用，但陰離子型乳化劑和陽離子型乳化劑不能混合使用。乳化劑混合使用，必須符合油相對HLB值的要求。乳化油相所需HLB值列于表2-5。若油的HLB值為未知，可通過實驗加以確定。

三、乳劑形成的理論

有關乳劑形成的理論，至今已提出了很多學說，對學習和了解乳劑形成的機理有很大幫助。

（一）界面張力學說

當將互不相溶的兩種液體，如少量的油和多量的水置同一容器內加以振搖時，油即以小球滴分散在水中形成乳劑。但由于油-水間界面增大而油滴的表面自由能也增大，使已分散的油滴又趨向重新聚集合并致使乳劑又分成油水兩層。當加入任何能降低界面張力的物質時，則有利于乳劑的穩定。乳化劑均有不同程度的界面活性，能顯著降低油-水間的界面張力，使乳劑易于形成，此即所謂的“界面張力學說”。如肥皂能降低油-水的界面張力，可使油相以油滴形式分散在水相中，形成O/W型乳劑。

界面張力學說，主要說明了乳化劑的加入能降低兩相間的界面張力，這雖是乳劑能夠形成的一個主要原因，但它不能解釋乳滴為什么不進一步聚集而能保持穩定的原因，也不能解釋某些對降低界面張力作用不大甚至不能降低界面張力的各種樹膠或固體粉末等也能形成穩定乳劑的原因。

（二）界面吸附膜學說

這一學說是在界面張力學說不夠完善的基礎上提出來的。當液滴的分散度很大時，具有很大的吸附能力，乳化劑能被吸附在液滴的周圍，有規律地排列在液滴的界面上形成界面吸附膜，像一個屏障阻礙著液滴間的合并。這層膜的兩面分別為水和油所吸附，油、膜間是一個界面，水、膜間又是一個界面，因而存在著兩個界面張力。由于界面吸附膜是向界面張力較大的一面彎曲，所以內相是具有較高界面張力的一面。O/W型乳劑中，水、膜間的界面張力小于油、膜間的界面張力，W/O型乳劑中則油、膜間的界面張力較小。

乳劑的穩定性取決于形成界面膜的附著性和牢固性。因乳化劑的種類不同，在O/W型乳劑中可形成以下4種類型的界面吸附膜。

1．單分子膜 形成單分子膜的乳化劑主要是表面活性劑。表面活性劑類乳化劑被吸附于乳滴表面，有規律地定向排列成單分子乳化劑層，稱為單分子乳化膜（圖2-8a），增加了乳劑的穩定性。如果乳化劑是離子型表面活性劑，則形成的單分子乳化膜因離子而帶有電荷，電荷的互相排斥，阻止乳滴的合并，使乳劑更加穩定。

2．多分子乳化膜 親水性高分子化合物類乳化劑，在乳劑形成時被吸附在乳滴的表面，形成多分子乳化劑層，稱為多分子乳化膜。強親水性多分子乳化膜不但能阻止乳滴的合并，而且能增加分散介質的黏度，使乳劑更加穩定。如阿拉伯膠作乳化劑時，就是形成多分子膜（圖2-8b）。

3．固體微粒乳化膜 在乳化過程中，固體微粒乳化劑被吸附在乳滴的表面并排列成固體微粒膜，起阻止乳滴合并而增加乳劑穩定性的作用。這樣的固體微粒層稱為固體微粒乳化膜（圖2-8c）。如氫氧化鎂和硅皂土等都可作為固體微粒乳化劑使用。

4．復合凝聚乳化膜 由兩種或兩種以上不同類型的乳化劑形成的乳化膜（圖2-8d），如十二烷基硫酸鈉與阿拉伯膠形成的乳化膜。

（三）乳化劑對乳劑類型的影響

乳劑的基本類型為O/W型和W/O型。決定乳劑類型的因素有多種，最主要的是乳化劑的性質和乳化劑的HLB值。乳化劑分子中含有親水基團和親油基團，形成乳劑時，親水基團伸向水相，親油基團則伸向油相，若親水基團大于親油基團，乳化劑伸向水相的部分較大而使水的表面張力降低很大，可形成O/W型乳劑。若親油基團大于親水基團則恰好相反，形成W/O型乳劑。高分子乳化劑的親水基團特別大，而親油基團很弱，降低水相的表面張力大，故形成O/W型乳劑。固體微粒乳化劑，若親水性大，則形成O/W型乳劑；若親油性大，則形成W/O型乳劑。若乳化劑親水性太大，極易溶于水，反而使形成的乳劑不穩定。

（四）相比對乳劑的影響

油、水兩相的容積比簡稱相比。乳劑中分散相的濃度一般在10%～50%之間，分散相的濃度超過50%時，乳滴之間的距離很近，乳滴易發生碰撞而合并或引起轉相，使乳劑不穩定。故制備乳劑時，應考慮油、水兩相的相比，以利于乳劑的形成和穩定。

四、乳劑的制備

（一）乳劑的制備方法

1．干膠法 本法的特點是：先將乳化劑（膠）分散于油相中研勻后加相應比例的水相制備成初乳，然后稀釋至全量。在初乳中油、水、膠的比例為：植物油時4∶2∶1，揮發油時2∶2∶1，液體石蠟時3∶2∶1。所用膠粉通常為阿拉伯膠或阿拉伯膠與西黃蓍膠的混合膠。

2．濕膠法 本法是將油相加入含乳化劑的水相中。制備時先將膠（乳化劑）分散于水中研勻，制成膠漿作為水相，再將油相緩緩加入水相中，邊加邊研磨，直至初乳形成，再加水將初乳稀釋至全量，混勻即得。初乳中油、水、膠的比例與干膠法相同。

3．新生皂法 將油水兩相混合時，兩相界面上生成的新生皂類產生乳化的方法，稱為新生皂法。本法是利用植物油中含有硬脂酸、油酸等有機酸與加入的氫氧化鈉、氫氧化鈣、三乙醇胺等，在高溫下（70℃以上）生成的新生皂為乳化劑，經攪拌或振搖即形成乳劑。如生成鈉皂、有機胺皂（一價皂）則為O/W型乳化劑；生成鈣皂（二價皂）則為W/O型乳化劑。本法多用于乳膏劑的制備。

4．兩相交替加入法 向乳化劑中每次少量交替地加入水或油，邊加邊攪拌，即可形成乳劑。天然膠類、固體微粒乳化劑等可用本法制備乳劑。當乳化劑用量較多時，本法是一個很好的方法。

5．機械法 本法是將油相、水相、乳化劑混合后用乳化機械制備乳劑。機械法制備乳劑可不用考慮混合順序，而是借助機械提供的強大能量，即很容易制成乳劑。乳化機械主要有電動攪拌機、乳勻機、膠體磨、超聲波乳化器、高速攪拌機、高壓乳勻機等。

（二）乳劑中藥物的加入方法

乳劑是藥物良好的載體，可加入各種藥物使其具有治療作用。藥物的加入方法為：①油溶性藥物先溶于油相，再制成乳劑；②水溶性藥物先溶于水相，再制成乳劑；③若藥物不溶于油相也不溶于水相時，可用親和性大的液相研磨藥物，再將其制成乳劑，或制成細粉后，再與乳劑混合均勻；④大量生產時，藥物能溶于水的，可先溶于水，能溶于油的，可先溶于油，然后將油水兩相混合進行乳化。

五、乳劑的穩定性

乳劑屬熱力學不穩定的非均勻相分散體系，其不穩定現象主要表現在以下幾方面：

（一）分層

乳劑的分層又稱乳析（圖2-9a），系指乳劑放置過程中出現分散相液滴上浮或下沉的現象，分層的主要原因是由于分散相和分散介質之間的密度差造成的。乳滴上浮或下沉的速度符合Stokes公式。減小液滴的半徑，減小分散相和分散介質之間的密度差，增加分散介質的黏度，均可減小乳劑分層的速度。乳劑分層也與分散相的相容積有關，通常分層速度與相容積成反比，相容積低于25%時乳劑很容易分層，達50%時分層速度明顯減慢。分層現象是可逆的，此時乳劑并未完全破壞，分層的乳劑經振搖后仍能恢復成均勻的乳劑。但分層后的乳劑外觀較粗糙，容易引起絮凝甚至破壞。優良的乳劑分層過程應十分緩慢。

（二）絮凝

乳劑中分散相的乳滴發生可逆的聚集現象稱為絮凝（圖2-9b）。乳劑中的電解質和離子型乳化劑的存在是產生絮凝的主要原因，同時絮凝與乳劑的黏度、相容積比等有密切關系。絮凝狀態仍保持乳滴及其乳化膜的完整性，絮凝與乳滴的合并是不同的，是可逆的聚集。但絮凝狀態進一步變化就會引起乳滴的合并甚至破壞。

（三）轉相

由于某些條件的變化而改變乳劑的類型稱為轉相（圖2-9c）。由O/W型轉變為W/O型或由W/O型轉變為O/W型。轉相主要是由于乳化劑的性質改變而引起，如以油酸鈉（O/W型乳化劑）制成的乳劑，遇氯化鈣后生成油酸鈣（W/O型乳化劑），乳劑則由O/W型變為W/O型。向乳劑中加入相反類型的乳化劑也可引起乳劑轉相。此外，乳劑的轉向還受相比的影響。

（四）合并與破裂

乳劑中乳滴周圍的乳化膜被破壞導致乳滴變大，稱為合并。合并的乳滴進一步分為油、水兩層稱為破裂（圖2-9d）。此時乳滴界面消失，雖經振搖也不可能恢復到原來的分散狀態，故破裂是不可逆的變化。乳劑的穩定性與乳化劑的理化性質和乳滴的大小有密切關系，乳化劑形成的乳化膜愈牢固，就愈能防止乳滴的合并和破裂，乳滴愈小乳劑就愈穩定，所以為了保證乳劑的穩定性，制備乳劑時盡可能地保持乳滴均勻一致。此外增加分散介質的黏度，也可使乳滴合并速度減慢。乳劑的合并與破裂還受多種外界因素的影響，如溫度的過高過低、加入相反類型乳化劑、添加電解質、離心力的作用、微生物的增殖、油的酸敗等均可導致乳劑的合并與破裂。

（五）酸敗

乳劑受外界因素及微生物的影響發生水解、氧化等變化而引起變質的現象稱為酸敗。所以制備乳劑時通常須加入抗氧劑、防腐劑，防止乳劑的酸敗。

六、復合型乳劑

復合型乳劑（multiple emulsion）簡稱復乳，是一種具有兩種乳劑類型（O/W及W/O）的復合多相液體制劑。前述O/W或W/O型乳劑一般稱為簡單乳劑（亦稱一級乳劑），其分散相是單一的油相或水相。而復合型乳劑的分散相不是單一的，它是以O/W或W/O的簡單乳劑為分散相，再進一步分散在油或水的連續相中而形成的乳劑（亦稱二級乳劑），以W/O/W或O/W/O表示。目前復乳研究較多的是W/O/W型二級乳，各相依次稱為內水相、油相和外水相。當內、外水相相同時稱二組分二級乳，不同時稱三組分二級乳。其乳滴直徑通常在10μm以下，由于具有液膜的結構，可控制藥物的滲透和擴散速度，因此可作為藥物的“控制釋放體系”，且在體內具有對淋巴系統的定向性，可選擇性分布于肝、肺、腎、脾等臟器組織中，是癌癥化療的良好載體，具有重要的發展前途。

復合乳劑的制備通常采用二步乳化法制備，即先將水、油、乳化劑制成一級乳，再以一級乳為分散相與含有乳化劑的分散介質（水或油）乳化制成二級乳劑。

七、乳劑的質量評價

由于乳劑種類不同，其作用與給藥途徑不同，很難制定統一的質量標準。目前，主要針對影響乳劑穩定性的指標進行測試，以此對乳劑的質量進行最基本的評價。

1．乳滴大小的測定 乳滴大小是衡量乳劑質量的重要指標。不同用途的乳劑對粒徑大小的要求不同。乳滴大小的測定方法有：顯微鏡測定法、庫爾特計數器測定法。由乳滴平均直徑隨時間的改變可評價或比較乳劑的穩定性。

2．分層現象的觀察 乳劑經長時間放置，粒徑變大，進而產生分層現象。這一過程的快慢是衡量乳劑穩定性的重要指標。為了在短時間內觀察乳劑的分層，可用離心法加速其分層，用4000r/min離心15min，如不分層可認為乳劑質量穩定。此法可用于比較各種乳劑間的分層情況，以估計其穩定性。

3．乳滴合并速度的測定 可用升溫或離心加速試驗觀察或測定乳劑中乳滴合并速度。如將乳劑用高速離心機離心5min或低速離心20min觀察并比較乳滴大小的變化。