攻下元都北京后，朱元璋的部下搜羅來元宮中大批的珍寶玩物，運到應天府，晉獻給明太祖。明太祖想自己從一個不名一文的窮小子開始，十多年時間就成了富擁天下的皇帝，眼下又擁有如此眾多的寶物，自是喜不勝收，忙叫來馬皇后一同玩賞。誰知馬皇后見了，卻不屑一顧地說：“元朝就是因為有了這些而不能保住國家，陛下不是自有寶物，要這些做什么呢？”明太祖聞言一怔，喃喃道：“朕知皇后說的是以賢士為寶物啊！”馬皇后見皇夫醒悟，忙拜賀道：“陛下有此寶物可得天下，臣妾恭賀陛下！妾與陛下起于貧賤，今貴為帝后，最怕生出驕縱奢侈，危亡起于細微，愿陛下以賢士為寶物！”此后，性情自負而多疑的明太祖，之所以在打下江山后還能任用賢臣，不能不說與馬皇后的勸導有關。
馬皇后不但勸皇夫以賢德治國，自己也以賢德勤治后宮，用自己的一言一行，倡導后宮嬪妃節儉仁慈的風尚。馬皇后喜讀古代史書，也常用古訓來教導別人，她認為宋代多賢后，因此命女史官摘錄她們的言行家法，用來傳示后宮眾嬪妃，有人感慨道：“宋代的皇后也太過于仁厚了！”馬皇后正色道：“過于仁厚，不比刻薄好么？”眾人無話可說。
明太祖的衣履飲食，馬皇后都親自料理省視，而她自己則布衣淡食，極其儉樸，衣服穿破了也舍不得丟棄，常要補好再穿，雖然位居極貴，但她決不忘記貧賤時和戰爭年代養成的好習慣。對妃嬪宮人的子女，她卻一點也不小器，都派給了豐厚的生活待遇；對宮中下人她也關心備致，常送些衣物食品，以示體恤；每逢文武官員夫人入朝，她都不忘了送些禮品，并與她們寒喧交談，就象對待家人。這樣一來，宮廷內外的人對馬皇后都十分尊敬。明太祖也盛贊她道：“賢后可與當年唐太宗的長孫皇后相比，毫不遜色！”馬皇后回答說：“妾聞夫婦相保易，君臣相保難，陛下不忘同貧賤的妾身，愿也勿忘同艱難的群臣。妾只求無愧于心，哪里敢與賢德的長孫皇后相比呀！”她不但自己謙和崇賢，而且時時不忘提醒大功告成的皇夫，真不愧為一個津心佐夫治國的好皇后。
馬皇后深知忠臣賢士對朝廷的重要性，因而十分注意以一個女性的細心來關心他們。每日早朝議事，若事情較多就常常要延續至晌午，這時奏事官吏按慣例就在殿廷上用午餐。一天，馬皇后命宦官取來奏事官吏午餐的菜肴品嘗，她覺得味道欠佳，隨即向明太祖建議：“人主奉宜薄，而養賢宜厚，否則怎能籠絡賢德之士！”明太祖深以為然，就下令管理膳食的光祿寺卿改善官員們工作午餐的品質。雖是一樁小事，卻使官員們十分感激馬皇后對他們的重視和關心，當然也就更加盡力于朝廷。
一次，明太祖巡視太學回官后，馬皇后關切地問：“太學有多少生徒？”太祖說有數千。馬皇后又問道：“人才可謂眾多，可他們有朝延供給食用，而他們的妻子兒女誰來供養呢？”大學生是朝廷培養的一批有才之士，他們在太學中學習期間，一應生活用度均由朝廷供給，但沒有另外的俸銀，他們的家人由誰供養，這問題過去倒是沒有哪個朝廷顧及過。經由馬皇后一提起，也引起了明太祖的重視，于是詔令特設“紅板倉”，貯積糧食，賜給文學生家屬，太學生從此無后顧之憂，一心治學，成為日后的棟梁之材。
馬皇后不但有賢德，而且有才能，她廣讀經史，學問淵博，太祖所有的札記，都由她親自執筆記下。每當太祖有所感慨和言論，她都仔細地記錄下來，無論事態如何復雜，均能排布得條理分明，毫無疏漏之處。
明太祖為了報答馬皇后的美德與佐治之功，數次提議賜予皇后族人以高官厚祿，馬皇后總是堅決謝絕，她說：“外戚干政，易亂朝綱，官職恩賜外家，實非遵法！”因此，明代外戚雖然也享受高爵厚賜，但一般不授以高職，嚴禁干預政事，這規矩就是馬皇后訂下來的。
鑒于漢、唐兩代的禍亂，多由宦官參政而引起，善于以史為鏡的馬皇后特別在這方面給明太祖出了主意。因此，明朝廷嚴格規定，內臣不得兼任外臣文武官職，不得著外臣冠服，不得與外廷諸司有文書往來，并在宮門前豎下鐵牌，上寫著：“內臣不得干預政事，犯者斬！”如此一來，杜絕了宦官亂政之弊。
明太祖朱元璋起于貧賤，生世坎坷，因而，表面上雖然睿智英明，豁達神武，但骨子里卻藏著猜忌和苛刻。幸而身旁有一個仁慈寬厚的馬皇后，常常遇事勸諫，減少了不少刑戮，挽救了無數的無辜受疑者，赦免大學士宋謙就是一個典型。
宋謙是元末明初的著明文人學士，明代開國時的許多典章制度、禮樂刑政文典都是出自他的手筆，被明太祖尊稱為“開國文臣之首”。他曾經輔佐明太祖十九年，于洪武十年，也就是他六十八歲時告者還鄉，回到青蘿山中隱居。
三年以后，朝中大臣胡惟庸因圖謀不軌被誅，宋謙的孫子宋慎因與胡惟庸關系密切而受株連被殺，宋謙因曾經教授胡惟庸經書也遭到明太祖的懷疑，七十二歲高齡的他被逮捕押到京城，命在旦夕。馬皇后聞訊后，向太祖進言道：“宋先生曾經講學宮中，一字為師，終身不移。民家為子延師，尚以禮全終始，何況天子呢？況且他隱居青蘿山中，還能有什么施展？”太祖自負地說：“這個你不知道，此老兒不甘寂寞，雖隱居青蘿山，但四方前去求教者絡繹不絕，受業者遍及天下，倘有異志，如何得了！”他拒絕了馬皇后的說情，馬皇后沉默不語。
第二天，馬皇后侍奉太祖午膳，擺出的全是素食，不見酒肉，太祖問是何故，馬皇后垂淚答稱：“妾為宋先生作福事啊！”明太祖不由得側然心動，于是赦令宋廉不死，而流放茂州。
馬皇后的仁慈不但保護了重臣，同時也蔭及了平民百姓。吳興有一巨富叫沈萬三，據說他家有一個奇妙的“聚寶盆”，能呼金喚銀，因而家中金銀堆積如山，沈萬三性情豪爽浮躁，很喜歡顯示自家的財力。在明朝開國之初修筑京城城墻時，他主動要求替朝廷分擔一半的工程，因當時朝廷財力不足，就批準了他的請求。誰知，沈萬三仗著財物富足，又調用方便，竟然比朝廷組織的工程還先完成，使得明太祖深感臉上無光。
明太祖正想找借口懲治一下沈萬三的時候，好大喜功的沈萬三又申請犒勞皇家軍隊，明太祖聞言大怒，叱道：“何等匹夫，意想犒賞天子之軍，居心不正，實為亂民，誅！”
馬皇后卻認為，雖然沈萬三性過狂妄，但不至于獲死罪，于是進諫道：“妾聞國法是用來誅殺不守法的人，并不是用來懲罰國君不賞識的人。沈萬三雖然狂妄，卻未犯法，不當誅之。”明太祖覺得言語有理，也就沒有誅殺沈萬三，只是利用他的財力，派他去戍守云南邊區。
據說浦江有一個鄭謙，家族和睦，十代同堂，名傳道還，當地人都稱他家是“義門”，郡守也表彰他們家族的融洽和樂，賜予一塊“天下第一家”的匾額。明祖聽說此事后，頗感興趣，特意把鄭謙召到京城相見，問他家中人口共有多少，鄭謙回答說：“一千有余。”明太祖贊嘆說：“一千多人同居共食，同心合力，世所罕有，確實是天下第一家啊！”于是賜給了他豐厚的禮品讓他回去。
馬皇后在屏后聽了他們的對話，心有不安，連忙傳話給明太祖：“陛下當初一人舉事，尚得天下；鄭謙家千余人，倘若舉事，不是太容易了嗎！”明太祖不免為之一驚，急命中官再召鄭謙，問他道：“你治理家族，也有什么方法可循么？”鄭謙回答說；“沒有別的，只是不聽妻子的話罷了。”明太祖聽了釋然一笑，不再追究，安心地放他回家了。這一次，明太祖雖然沒有完全接受馬皇后的意見，卻又恰恰表現出他對馬里后的重視，他認為自己之所以成功，離不開妻子的輔佐，既然鄭謙從不聽從妻子的話，便認定他成不了大氣候。
洪武十五年八月，歷盡磨難，也殫盡心力的馬皇后染上了重病，試治無效后，她堅持不肯再服藥，明太祖苦苦勸求，她則說：“生死有命，我病已不治，服藥何用！”躺在病榻上，她念念不忘地反復叮囑皇夫：“愿陛下求賢納諫，慎終如始，子孫宜賢，臣民得所！”然后，又把諸位王子公主叫到身邊來，囑咐說：“生長富貴之中，當知蠶桑耕作之不易，當為天地惜物，且為生民惜福！”走到了生命的最后一刻，她仍然不忘以她的賢德影響著她的丈夫和子女，為著國家躁心不已。不久，馬皇后憤然長逝，享年五十一歲，匆匆走完了她從孤女到母儀天下的滄桑一生。
明太祖失去了同甘共苦的結發妻子，也失去了他得力的助手，悲痛之情，無以言表。為了永遠追念可敬可愛的馬皇后，明太祖竟然決定不再立后。后宮宮人也十分感念馬皇后的賢德，特地作了一首歌來紀念這位賢淑仁慈的皇后，歌詞是這樣的：
我后圣慈，化行家邦；
撫我育我，懷德難忘。
懷德難忘，于萬斯年；
毖彼泉下，悠悠蒼天。