1.1 認識2型糖尿病逆轉、緩解的重要性

隨著社會的發展和人們生活方式的急劇變化，糖尿病已經成為威脅現代人健康的隱形殺手之一，被稱為21世紀的“健康海嘯”。國際糖尿病聯盟（International Diabetes Federation，IDF）發布的最新數據顯示，全球有5.37億成年人（20～79歲）（占全球20～79歲人群的10.5%）患有糖尿病，至2045年這一數字可能要超過7.8億[1]，到2050年預計超過13.1億人[2]，其中中國是糖尿病的重災區。數據顯示，中國糖尿病患病人數高達1.4億，其中90%以上為2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）。同時，《中國2型糖尿病防治指南》（2020年版）顯示我國糖尿病控制率不足50%[3]。如圖1-1所示，糖尿病患者長期慢性高血糖狀態可引起多個系統損傷，包括多種微血管、大血管并發癥，如糖尿病腎病、糖尿病周圍神經病變、糖尿病視網膜病變及糖尿病心肌病等。研究數據表明，糖尿病患者整體并發癥的發生率較高，接近70%[4]，是影響人民健康的主要因素之一。至2045年每年消耗在糖尿病上的醫療費用將高達8500億美元，會造成嚴重的社會經濟負擔。

圖1-1 糖尿病的多種并發癥

那么，得了糖尿病能不能治愈？有沒有辦法延緩糖尿病的進展？有沒有希望能夠與糖尿病和平共處甚至找到“逆轉”節點呢？——這是廣大“糖友”最常見和迫切關注的問題。

眾所周知，糖尿病發病機制較為復雜，主要在分子損害方面，有證據表明幾乎所有形式的糖尿病都存在胰島β細胞功能障礙、凋亡和質量丟失。近年來，對胰島β細胞凋亡的分子途徑的研究取得了很大進展，細胞和環境因素通過激活并加劇內質網應激、綜合應激反應、炎性因子應激、氧化應激和自噬受損的分子途徑，以及胰島β細胞去分化和轉化、胰島微循環和微環境異常等病理生理機制因素[5～12]，導致β細胞功能障礙或質量丟失。這些應激反應途徑相互聯系、相互反應[13]，但引起上述變化的主要機制是高血糖毒性、脂毒性或糖脂毒性。尤其是高血糖毒性不僅可直接造成對胰島β細胞的毒性作用，還可誘發細胞內氧代謝障礙，損傷線粒體的呼吸功能，導致活性氧（ROS）過量產生，既能夠直接損害胰島β細胞本身，又能同時誘發上述諸多分子傷害的機制，包括激活或增強誘導細胞凋亡的信號。脂毒性即血中游離脂肪酸水平高于正常，抑制胰島素的信號傳遞，從而誘發胰島素抵抗。胰島素抵抗從某種意義上講也可考慮是一種疾病，可誘發2型糖尿病和代謝綜合征。其主要機制是抑制了葡萄糖轉運和磷酸化，同時降低葡萄糖的氧化率，減少糖原的形成。胰淀粉樣多肽（IAPP）增高也是引起胰島素抵抗的重要因素。另外，IAPP可抑制胰島素分泌，這與其誘導胰島β細胞的死亡呈正相關，與胰島素分泌面積呈負相關[14]。從臨床上講，胰島β細胞功能障礙甚至凋亡可見于1型糖尿病（主要因自身免疫導致胰島β細胞死亡）和2型糖尿病。胰島素抵抗見于2型糖尿病。傳統觀念認為，糖尿病是一種終身性疾病，無法治愈。所以，如果患者被確診為糖尿病，理論上講，病情是不可能逆轉的。

值得欣喜的是，隨著醫學技術的不斷進步，糖尿病無法治愈的觀念受到了挑戰，有些臨床醫生采取有效措施，使糖尿病高危人群延緩發病時間，甚至終身不發病；或者使已經確診的糖尿病患者延遲并發癥的發病時間，甚至終生遠離并發癥。關于緩解甚至逆轉糖尿病的研究工作已漸漸撥開迷霧見到曙光。早在1940年，Jackson首次描述了兒童1型糖尿病患者發病早期經胰島素治療后出現糖尿病緩解的情況，隨著胰島素用量的逐漸減少，有些患兒甚至在完全停用胰島素數月后，血糖水平也能維持在接近正常或正常范圍內，這一緩解時段又被稱為“蜜月期”[15]。目前國內外已有多項1型糖尿病“蜜月期”的研究，外源性補充胰島素可以減少“高糖毒性”，使人體分泌胰島素的胰島β細胞得到休息和恢復。同樣，現已有學者提出了2型糖尿病的“蜜月期”。1997年以色列Erol Cerasi博士開展了一項針對13例新診斷2型糖尿病患者胰島素強化治療的研究，強化治療過程即胰島素泵靜脈注射兩周。結果發現，有9例患者強化治療后停用胰島素，在此后的9～50個月內可以不用任何抗糖尿病藥物維持血糖正常[16]。Erol Cerasi博士稱該現象為2型糖尿病“蜜月期”，這也是國內外2型糖尿病緩解最早期的研究報道之一。雖然糖尿病的發病機制很復雜，但是所幸，大部分2型糖尿病患者的糖尿病誘發因素還是比較清楚的（如圖1-2所示）。

圖1-2 糖尿病的風險因素

例如，高熱量食物攝入過多的同時不愛運動，肥胖，有吸煙喝酒等不良嗜好，生活不規律；另外隨著年齡的增長，機體的β細胞功能越來越差，胰島素抵抗越來越重。這些誘發因素中有些是無法控制的，如年齡和遺傳因素，但是也有很多因素是可以干預和控制的，如“管住嘴、邁開腿”。改變不良生活方式，可以幫助我們預防糖尿病，甚至逆轉早期的糖尿病。

2004年，翁建平教授團隊對138例新診斷2型糖尿病患者進行了為期2周的胰島素泵靜脈注射強化治療，強化治療后第3、6、12、24個月糖尿病緩解率分別為72.6%、67.0%、47.1%和42.3%，相關研究結果發表于國際權威期刊Diabetes Care[17]。隨后，該團隊進一步對382例新診斷2型糖尿病患者進行了一項多中心、隨機、平行對照研究，比較胰島素泵強化治療、每日多次皮下注射胰島素和口服降糖藥三種方法對2型糖尿病的緩解效果。結果顯示，胰島素強化治療組（胰島素泵強化治療和每日多次皮下注射胰島素）糖尿病緩解率較口服降糖藥組明顯增高[18]。除翁建平教授團隊的創新性研究結果外，近年來也有多項國際熱點研究將糖尿病緩解、逆轉作為糖尿病的治療結局之一，包括美國糖尿病患者健康行動研究、瑞典肥胖受試者代謝手術研究、蘇格蘭和英格蘭糖尿病緩解臨床試驗等。越來越多的研究發現，部分初診的糖尿病患者在接受短期胰島素強化治療，解除糖毒性后可使糖尿病“逆轉”；對超重或肥胖的早期2型糖尿病患者強化飲食干預，患者在體重明顯下降后，血糖可以逐步恢復正常，病情達到臨床緩解狀態，甚至部分患者可以多年不需要用降糖藥。從上述意義來說，我們實現了糖尿病的部分“逆轉”，從而使患者獲得了更高的生活質量。隨著國內外糖尿病逆轉、緩解相關研究的有序開展，逆轉策略、逆轉機制及預測因子等日趨明晰，目前已有多項國內外專家共識發布。接下來，讓我們基于國內外權威專家共識了解一下糖尿病逆轉、緩解相關的最新動態。