2.1 國(guó)內(nèi)外糖尿病重要研究中糖尿病緩解標(biāo)準(zhǔn)（王東梅 肖新華）

2.1.1 以色列團(tuán)隊(duì)胰島素強(qiáng)化治療研究（1997年）

關(guān)于2型糖尿病緩解最早期的代表性研究是1997年以色列醫(yī)學(xué)博士Erol Cerasi開(kāi)展的新診斷2型糖尿病患者的胰島素強(qiáng)化治療研究[5]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有半數(shù)患者經(jīng)過(guò)2周的胰島素泵靜脈注射胰島素干預(yù)后，可在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保持血糖水平平穩(wěn)，且不需要依賴任何口服降糖藥物，這種狀態(tài)被稱為2型糖尿病的“蜜月期”。該研究中糖尿病緩解的含義為空腹血糖＜7.8mmol/L，同時(shí)餐后2小時(shí)血糖＜10.0mmol/L。由于該研究開(kāi)展于二十多年前，處于糖尿病緩解研究的探索階段，且當(dāng)時(shí)診斷糖尿病主要采用1985年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)，與目前的診斷標(biāo)準(zhǔn)有一定的偏差，其糖尿病緩解的確定也僅供參考。該研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病緩解現(xiàn)象的同時(shí)，通過(guò)胰島素和C肽的測(cè)定，發(fā)現(xiàn)了胰島β細(xì)胞功能改善這一重要現(xiàn)象，為后續(xù)2型糖尿病緩解的機(jī)制探究提供了重要科學(xué)依據(jù)。

2.1.2 中國(guó)翁建平教授團(tuán)隊(duì)研究：強(qiáng)化血糖管理可實(shí)現(xiàn)糖尿病緩解（2004—2008年）

我國(guó)翁建平教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)內(nèi)率先開(kāi)展了關(guān)于2型糖尿病緩解的代表性研究，發(fā)現(xiàn)胰島素強(qiáng)化治療組患者的糖尿病緩解率顯著高于口服降糖藥物的患者[6]。該研究采用以色列Erol Cerasi博士的短期胰島素強(qiáng)化治療方法，對(duì)138例新診斷的血糖控制較差的2型糖尿病患者（空腹血糖＞11.1mmol/L）進(jìn)行短期強(qiáng)化治療。該研究結(jié)果顯示，胰島素強(qiáng)化治療后的第3個(gè)月至第2年期間糖尿病緩解率為72.6%至42.3%。在此基礎(chǔ)上，該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步對(duì)更大樣本數(shù)（382例）的新診斷2型糖尿病患者進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、平行對(duì)照研究[7]。1年的研究結(jié)果顯示，口服降糖藥組的緩解率為26.7%，而兩個(gè)胰島素強(qiáng)化治療組（胰島素泵強(qiáng)化治療和每日多次皮下注射胰島素）的緩解率更高，分別為51.1%和44.9%。相關(guān)結(jié)果發(fā)表于國(guó)際著名醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》。值得注意的是，翁建平教授團(tuán)隊(duì)的這兩項(xiàng)研究較Erol Cerasi博士團(tuán)隊(duì)研究在緩解的標(biāo)準(zhǔn)上更為嚴(yán)格，定義為未用藥的情況下，在隨訪期內(nèi)，維持空腹血糖＜6.1mmol/L，餐后2小時(shí)血糖＜8.0mmol/L。

2.1.3 美國(guó)糖尿病患者健康行動(dòng)研究（2012年）

美國(guó)糖尿病患者健康行動(dòng)（Look AHEAD）研究是一項(xiàng)由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院發(fā)起的多中心隨機(jī)對(duì)照研究。該研究共納入5145例超重或肥胖的2型糖尿病患者，平均年齡59歲，隨機(jī)分為強(qiáng)化生活方式組（干預(yù)組）和糖尿病支持和教育組（對(duì)照組）[8]。強(qiáng)化生活方式組通過(guò)減少熱量攝取及增加體力活動(dòng)來(lái)減輕體重，每日攝取熱量目標(biāo)值為1200～1800kcal，每周至少進(jìn)行175分鐘中等強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)。糖尿病支持和教育組僅進(jìn)行糖尿病相關(guān)支持和教育咨詢，包括提供飲食、鍛煉方面的指導(dǎo)及社會(huì)支持。兩組糖尿病患者均繼續(xù)原有糖尿病藥物的治療。該研究的主要目的是評(píng)估超重或肥胖的2型糖尿病患者采用強(qiáng)化生活方式干預(yù)促進(jìn)體重減輕后，心血管不良事件和死亡率能否減低，同時(shí)也關(guān)注強(qiáng)化生活方式干預(yù)對(duì)糖尿病緩解的影響。

Look AHEAD研究對(duì)糖尿病患者的選擇較翁建平教授團(tuán)隊(duì)更為嚴(yán)謹(jǐn)，納入HbA1c這一穩(wěn)定指標(biāo)，包括糖尿病完全緩解和部分緩解。該研究定義糖尿病完全緩解為不使用降糖藥的情況下，空腹血糖＜5.6mmol/L且HbA1c＜5.7%，即正常血糖水平；糖尿病部分緩解為空腹血糖在5.6～7.0mmol/L之間且HbA1c在5.7%～6.5%之間，即糖尿病前期血糖水平。在為期4年的隨訪研究中，強(qiáng)化生活方式干預(yù)組共有2056人，糖尿病支持和教育組共有2042人。分析結(jié)果顯示，隨訪第1年強(qiáng)化生活方式干預(yù)組完全或部分糖尿病緩解率為11.5%，而對(duì)照組僅有2%；隨訪至第4年時(shí)，強(qiáng)化生活方式干預(yù)組完全或部分糖尿病緩解率為7.3%，而對(duì)照組仍為2%。由此可見(jiàn)，強(qiáng)化生活方式干預(yù)對(duì)助力廣大“糖友”實(shí)現(xiàn)糖尿病完全或部分緩解有重要作用。

值得一提的是，該研究進(jìn)行了二次探索性分析，相關(guān)結(jié)果于2022年3月發(fā)表于國(guó)際權(quán)威期刊Diabetes Care[9]。結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)16.7年的跟蹤調(diào)查，與糖尿病支持和教育組相比，強(qiáng)化生活方式干預(yù)組第一年體重減輕≥10%的受試者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低21%！當(dāng)然，該研究也指出，對(duì)于血糖控制不佳的患者，強(qiáng)化生活方式干預(yù)可能會(huì)加重其發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。因此，糖尿病患者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)自身血糖譜，規(guī)律隨診，積極進(jìn)行適當(dāng)生活方式干預(yù)，包括飲食、運(yùn)動(dòng)、睡眠等，爭(zhēng)取早日給糖尿病按下暫停鍵。

2.1.4 瑞典肥胖受試者研究：代謝手術(shù)通過(guò)減重實(shí)現(xiàn)“糖尿病緩解”（2014年）

瑞典肥胖受試者（SOS）研究是目前全世界追蹤隨訪時(shí)間最長(zhǎng)的代謝手術(shù)治療糖尿病的研究，患者入組的時(shí)間跨度從1987年到2001年，對(duì)照組為糖尿病常規(guī)治療[10]。基線入組患者中，代謝手術(shù)組有343名糖尿病患者，常規(guī)治療對(duì)照組有260名糖尿病患者。截至2014年該研究相關(guān)結(jié)果在頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》發(fā)表，隨訪時(shí)間為15年。分析結(jié)果顯示，代謝手術(shù)2年后，在手術(shù)組中糖尿病緩解比例為72.3%，在常規(guī)治療組中僅為16.4%。隨訪至15年時(shí)，代謝手術(shù)組糖尿病緩解率下降至30.4%，但仍顯著高于常規(guī)治療組（6.5%）。該研究認(rèn)為在未使用藥物的情況下，空腹血糖＜6.1mmol/L即達(dá)到糖尿病緩解。其糖尿病緩解的定義未涵蓋HbA1c或餐后2小時(shí)血糖。

目前，在重度肥胖2型糖尿病患者中進(jìn)行代謝手術(shù)對(duì)比降糖藥物治療作用的研究越來(lái)越多（如圖2-2所示）。一項(xiàng)對(duì)被納入10項(xiàng)大型2型糖尿病經(jīng)典代謝手術(shù)的Rouxen-Y胃旁路手術(shù)的研究綜合分析報(bào)告中顯示，經(jīng)過(guò)3年隨訪，糖尿病患者代謝手術(shù)3年后的完全緩解率為23%[11]。該分析中采用HbA1c數(shù)值定義糖尿病緩解：無(wú)需降糖藥物的情況下，完全緩解為HbA1c≤6.0%，部分緩解為HbA1c≤6.5%。

圖2-2 超重、肥胖患者經(jīng)減重手術(shù)可顯著改善代謝

2.1.5 DiRECT研究：生活方式干預(yù)通過(guò)減輕體重實(shí)現(xiàn)“糖尿病緩解”（2017年）

基于上述糖尿病緩解相關(guān)的研究，國(guó)內(nèi)外糖尿病專家越來(lái)越多地關(guān)注糖尿病緩解、逆轉(zhuǎn)相關(guān)話題。2017年，一項(xiàng)引人注目的糖尿病緩解臨床試驗(yàn)（DiRECT）研究結(jié)果出爐，更進(jìn)一步增加了糖尿病緩解研究的熱度。DiRECT研究是一項(xiàng)在蘇格蘭和英格蘭東北部49個(gè)全科醫(yī)師診所開(kāi)展的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，以評(píng)估強(qiáng)化體重管理對(duì)2型糖尿病緩解的作用[12]。該研究共納入了298名2型糖尿病患者，分為干預(yù)組和對(duì)照組。干預(yù)組停用降糖藥物，接受體重管理計(jì)劃治療，以低熱量液體飲食替代日常飲食，每天攝入的熱量控制在825～853kcal，共持續(xù)3～5個(gè)月，隨后逐漸恢復(fù)正常飲食，在隨訪期間研究人員一直為干預(yù)組患者提供減肥支持。對(duì)照組則接受指南推薦的最優(yōu)治療。研究持續(xù)至第12個(gè)月，結(jié)果顯示，接受體重管理計(jì)劃治療的糖尿病患者中，有24%的受試者成功減重15kg及以上，而對(duì)照組無(wú)人達(dá)到該減重效果（如圖2-3所示）。體重管理計(jì)劃治療組有46%的受試者達(dá)到糖尿病緩解標(biāo)準(zhǔn)，而對(duì)照組僅4%。同時(shí)，數(shù)據(jù)還顯示出2型糖尿病緩解率與減重程度密切相關(guān)，減重15kg及以上，緩解率高達(dá)86%。該研究中，糖尿病緩解定義為HbA1c＜6.5%，停用所有降糖藥物≥2個(gè)月。

圖2-3 部分DiRECT研究結(jié)果