第二節 微生態及微生物

子癇前期的發病機制主要涉及胎盤滋養細胞侵襲功能、母胎免疫耐受和血管內皮功能。目前，越來越多關于子癇前期微生物組的研究支持細菌在妊娠期高血壓疾病多因素發病機制中的作用。Kell等認為休眠微生物在子癇前期中起著重要的病因學作用，它們能喚醒、釋放LPS（也稱內毒素）等炎癥原，可以刺激先天和后天免疫反應，從而引發炎癥級聯反應，并提出了相關假說：微生物感染可通過多種機制最終引起子癇前期。研究發現，胎盤菌群、腸道菌群及口腔菌群與子癇前期的發病均具有相關性。

一、微生物與子癇前期

（一）胎盤菌群

胎盤菌群作為母體與胎兒間的免疫界面，對母體免疫系統有調節作用，一些菌群可作為抗原決定簇促使胎兒早期免疫系統的建立和發育。胎盤菌群還可以分泌炎性因子和抗炎因子，一旦微生物失調，平衡狀態被破壞，炎性因子增加，導致血管內皮細胞損傷，血管痙攣性收縮，血壓升高，進而導致妊娠期高血壓疾病的發生。

2015年，Amarasekara R等通過PCR和16S rRNA實驗檢測了55對子癇前期與正常孕婦的胎盤組織，發現子癇前期組中有7例胎盤組織存在與腸道感染相關的細菌，包括蠟樣芽孢桿菌、李斯特菌、沙門菌等，而正常對照組中并未檢出以上病菌；提示子癇前期胎盤組織中可能存在致病菌與子癇前期發病相關。2020年，Chen等研究發現子癇前期患者胎盤的微生物量高于健康孕婦，表現為梭桿菌屬顯著上升。但目前研究對于正常健康胎盤組織中是否存在細菌尚存在爭議。2019年《自然》（Nature）發表了一篇論文，在對537個胎盤樣本進行DNA測序后，發現人類胎盤中并不含有微生物組，在約5%的胎盤中發現了致病菌無乳鏈球菌，它是唯一的非污染細菌信號，但與子癇前期的發病無顯著關聯，也不是不良妊娠結局的主要原因。以上各研究結果的迥異可能與不同研究中人群的異質性、研究方法如樣品采集／儲存、核酸提取、擴增方法等的差異有關。子癇前期的胎盤菌群尚需要更多研究進行探索。

（二）腸道微生物

相比于胎盤微生物的不確定性，腸道微生物的研究則更為廣泛。Liu等研究發現，子癇前期孕婦與健康孕婦相比，腸道菌群的種類和豐度發生明顯變化，產氣莢膜梭菌、布雷德菌等病原菌豐度增加，而靈巧糞球菌等益生菌豐度減少，這可能與子癇前期的發生相關，但樣本量較少。Wang等研究發現子癇前期患者存在腸道菌群結構改變，同時這種腸道菌群變化與子癇前期的血壓、尿蛋白、血脂等具有相關性，提示腸道菌群改變與子癇前期發病具有相關性。Chang等應用16S rRNA測序分析了27例重度子癇前期患者和36例正常孕婦糞便樣品中的腸道菌群含量，發現子癇前期患者腸道菌群多樣性顯著降低，且腸道菌群豐度發生明顯變化，表現為門水平上，子癇前期患者的厚壁菌數量減少，變形菌門數量增加。Chen等通過16S rRNA測序分析比較了子癇前期孕婦和正常孕婦的糞便微生物群，發現子癇前期患者細菌多樣性降低，梭桿菌在子癇前期組中富集，而大腸埃希菌和阿克曼菌則明顯減少。均提示，腸道菌群失衡與子癇前期的發病具有明顯的相關性。

腸道菌群失調參與子癇前期發病的可能機制包括：①腸道菌群與腸上皮細胞結合產生的抗菌肽和黏蛋白減少，腸黏膜固有免疫受損，病原菌大量增殖；同時，擬桿菌和梭菌等細菌的豐度下降，IL-10、TGF-β等抑制性細胞因子分泌減少，對Th17的抑制效應減弱，導致機體Thl/Th2及Treg/Thl7比例失衡，參與子癇前期的發病。②過度增加的革蘭氏陰性菌分泌的LPS可與腸道上皮中的TLR4和TLR2結合，同時激活NF-κB，使細胞合成并釋放TNF-α、IL-1和IL-6等炎性因子，血清中TNF-α、IL-1和IL-6、干擾素-γ、高敏C反應蛋白等明顯升高，導致機體出現代謝性內毒素血癥及全身炎癥反應，參與子癇前期的發病。

腸道菌群失調導致子癇前期血壓升高的機制主要包括：①腸道菌群中雙歧桿菌屬和產短鏈脂肪酸的細菌豐度下降，鏈球菌、大腸埃希菌、乳桿菌等通過影響自主神經系統合成神經遞質，改變血管張力；②腸道菌群改變導致血管炎癥反應加重，改變血管內皮細胞功能，對血壓產生影響；③腸道菌群代謝產生短鏈脂肪酸，如丁酸、丙酸和乙酸直接對血管張力產生影響。

（三）口腔微生物

研究發現，患有妊娠期高血壓疾病的孕婦胎盤中可檢出與牙周病有關的牙齦卟啉單胞菌和齒垢密螺旋體，提示牙周病可能與子癇前期相關。

二、微生物可能參與子癇前期發病的機制

（一）滋養細胞功能

滋養細胞尤其是絨毛外滋養細胞的侵襲功能對于正常子宮螺旋動脈重鑄十分重要。微生物對于滋養細胞的功能影響可分為直接影響和間接影響：①直接影響：如肺炎衣原體可直接感染滋養細胞，降低細胞活力和侵襲能力；②間接影響：子癇前期患者血清中幽門螺桿菌可誘導母體免疫細胞產生抗體，該抗體也可同時識別滋養細胞中β-肌動蛋白，誘導免疫細胞對滋養細胞的免疫攻擊，降低滋養細胞侵襲功能。

（二）母胎免疫

正常妊娠過程中，免疫細胞從Th1向Th2轉變，積極介導母胎免疫耐受，而子癇前期中Th1細胞比例明顯增加。研究表明，感染性微生物如牙齦卟啉單胞菌可與TLR -2受體結合，使胎盤釋放前Th1細胞因子增加，包括TNF-α、IFN-γ、IL-1、IL-12及IL-17等，誘導Th1/Th2失衡，促進炎性因子如IL-6或IL-8合成與釋放，引起母胎免疫耐受異常。

Th1、Th2及Th17型免疫應答均受到共生菌群調控，子癇前期患者Th1/Th2免疫狀態向Th1偏移，Th1過表達，Th2表達下降；母胎界面Th17/Treg細胞失衡，子癇前期患者Th17細胞增多，Treg細胞數量減少，均可誘導免疫炎癥，免疫耐受失敗。Chen等將子癇前期患者腸道微生物移植到糞便微生物群移植小鼠（FMT）后，誘發孕鼠出現了子癇前期相關的表型，如孕鼠血壓升高、胎盤功能不良等；并且小鼠Th17/Treg細胞明顯升高，回腸中炎癥因子的表達升高，小鼠腸道屏障功能受損，胎盤中的炎癥因子的表達明顯升高；說明腸道菌群失調可能通過改變孕婦整體的免疫狀態并損害胎盤本身的發育，從而導致子癇前期的發生。

（三）血管內皮功能

研究表明，一些腸道細菌可產生血管緊張素轉化酶抑制劑、腎素抑制劑和抗氧化分子，或合成醛固酮，從而引起全身血管收縮及血管內皮功能受損，參與子癇前期發病。有學者應用氣相色譜法測定糞便的短鏈脂肪酸（SCFA）水平，發現子癇前期患者糞便中的丁酸和戊酸水平顯著降低，與腸道菌群差異豐度顯著相關；動物試驗發現丁酸能顯著降低LPS誘導的妊娠大鼠的血壓。此外，丁酸鹽可減少eNOS表達，進而引起血管收縮及內皮功能受損。

三、調整菌群治療子癇前期的可行性

（一）調整飲食結構

調整飲食結構可以有效改善腸道菌群結構。有研究發現膳食纖維較多可降低子癇前期發病風險；另一項前瞻性隊列研究發現，妊娠期間食用有機蔬菜可以有效降低子癇前期發病風險，但其可能原因為降低了農藥、環境內分泌干擾物等對腸道菌群的組成影響。一項納入55 139名丹麥出生孕婦的隊列研究，發現海鮮飲食膳食模式（多攝入海鮮和蔬菜）是子癇前期的保護因素，西方飲食膳食模式（多攝入土豆、肉類、奶油和面包）是子癇前期的危險因素；提示飲食結構與子癇前期發病具有相關性。

（二）補充益生菌

益生菌已被證明可有效調節腸道菌群和腸道屏障完整性，調節機體代謝水平。多項隨機對照試驗、母嬰隊列等研究證實食用益生菌可降低孕期血壓，降低子癇前期發病風險（主要為初產婦）。一項來自挪威33 399例孕婦的隊列研究顯示，校正體重指數（BMI）、吸煙、社會經濟狀態、飲食、年齡、教育水平和身高等因素后，大量攝入含乳酸桿菌的乳制品能降低子癇前期，尤其是重度子癇前期的發病風險，提示益生菌對防治子癇前期有益。未來需要更多的臨床研究深入探索孕期補充益生菌的安全性，以及對妊娠期高血壓疾病的治療效果和作用機制。

（王　靜　藺　莉　李笑天）

參考文獻

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