第一節 胎盤源性學說

近些年，有學者提出了子癇前期發病的“兩階段學說”。第一階段，在孕早期，由于遺傳、免疫等因素造成滋養細胞侵襲不足，子宮螺旋動脈重鑄障礙，導致子宮動脈血流阻力增加，胎盤灌注降低。第二階段，為胎盤缺血缺氧，過度氧化應激，繼發的母體多系統受損。

一、胎盤發育異常

子癇前期的發病起源于胎盤，其早期階段可以認為是胎盤綜合征。這些研究發現：胎盤組織是發生子癇前期必需的因素，但胎兒不是。另外，子癇前期最有效的治療方法是胎盤的娩出。

子癇前期胎盤常見的病理表現包括動脈粥樣化、動脈和小動脈硬化性狹窄、纖維蛋白沉積和梗死，這些都與胎盤低灌注和缺血一致。胎盤缺血是導致胎盤釋放可溶性因子的主要事件，這些可溶性因子的釋放會導致全身內皮功能障礙，從而導致子癇前期的臨床表現。

二、螺旋動脈重鑄障礙

1914年，Young觀察到，與沒有蛋白尿的孕婦相比，患有“毒血癥、蛋白尿和子癇”的婦女胎盤梗死的頻率增加。梗死提示胎盤低灌注和缺血。在子癇前期的胎盤組織中，血管壁出現急性纖維蛋白樣壞死，并出現泡沫細胞，提示急性動脈粥樣硬化。另外，也會出現脂噬菌體浸潤和血栓性血管完全閉塞。

在正常妊娠中，胎盤的母體血管會發生結構改變和適應，以適應發育中胎兒所需的血流。子宮的動脈分成兩個或兩個以上的分支，它們終止于子宮肌層或蛻膜（基底動脈），或伸入絨毛間隙（螺旋動脈）。絨毛間隙的螺旋動脈在妊娠早期被滋養細胞侵入，導致血管壁纖維蛋白樣壞死。到了足月，這些螺旋動脈表現出肌層和彈性組織的缺乏，血管內沒有連續的內皮細胞，并經常有壁血栓。這些血管從小的高阻力低容量肌性動脈轉變為低阻力的大容量血管，與子宮的其他區域相比，可大大增加胎盤的血流供應，保證母胎之間物質交換的進行。螺旋動脈重鑄使接近胎盤的動脈末端擴張成船型，同時降低了母體血流的速率，防止胎盤絨毛受到高流速的損傷。正常妊娠時，EVT可以浸潤子宮內膜及子宮肌層內1/3的螺旋動脈，因此也包括了位于子宮內膜與肌層之間結合區具有高收縮性的動脈，重鑄后的螺旋動脈平均直徑為500μm。而在子癇前期中，EVT侵襲能力不足，妊娠早期的螺旋動脈重鑄不足，僅有蛻膜層的動脈發生重鑄，螺旋動脈的平均直徑僅有200μm，近端的動脈管腔狹窄，導致子宮灌注不足，進入絨毛間隙的血流速率增高。正常妊娠中，進入胎盤的母體血流速率約為10cm/s，而在子癇前期中血流速率為1～2m/s。這進一步支持了胎盤缺血假說。

子宮螺旋動脈重鑄異常的分子機制仍不明確。研究表明，在正常胎盤形成過程中，細胞滋養層細胞從上皮細胞分化為內皮細胞表型，成為具有侵襲能力的絨毛外滋養細胞（extravillous trophoblast cell, EVT），這一過程被稱為“假血管生成”或“血管模擬”。這種轉化在子癇前期中無法正常發生，未侵入母體螺旋小動脈的細胞滋養層細胞不能表達內皮細胞粘連標志物，如VE-鈣黏蛋白及α1β1和αVβ3整合素，這些標志物在能正常侵襲的細胞滋養層細胞中表達。目前，有很多研究聚集在滋養細胞分化和侵襲的調控。信號蛋白3B可能是一個候選蛋白，它通過抑制血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）的信號傳遞，可導致滋養層細胞的分化和侵入受損。子癇前期胎盤中滋養細胞分化異常表明導致胎盤缺血的機制在妊娠早期就已發生。因此，胎盤發育異常和子宮螺旋動脈重鑄異常成為子癇前期發病的中心環節。

妊娠期胎盤代謝譜表明，在妊娠早期，盡管處于相對低氧的環境，能量需求并未受損。低氧分壓可以通過HIF-1α促進細胞滋養細胞增殖。HIF-1α和HIF-2α是氧感知通路的產物。它們調節低氧誘導基因的表達，包括促紅細胞生成素、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）和一氧化氮合酶。人胎盤中HIF-1α的表達在妊娠早期增加，9周左右隨著胎盤－胎兒循環的建立及胎兒氧合的增加而減少。

持續升高的HIF-1α水平可能提示胎盤應激，預示子癇前期的發生。事實上，研究已經證實子癇前期胎盤高表達HIF-1α和HIF-2α，并在氧合時不能下調它們的表達。另外，動物實驗發現高表達HIF1α的妊娠小鼠表現出子癇前期的幾個特征，包括血壓升高、蛋白尿、宮內生長受限、腎小球內皮增生、HELLP綜合征、抗血管生成因子水平升高，如可溶性FLT1（sFLT1）和可溶性內皮素（sENG）。缺氧誘導的sFLT1水平升高在體內外的胎盤缺氧模型中都得到證實。因此，HIF-1α可能是介導子癇前期發病的因子。子癇前期胎盤HIF表達持續升高的原因尚不清楚，但兒茶酚-O-甲基轉移酶（COMT）催化產生2-甲氧基雌二醇（2-ME）的上游途徑可能相關。

三、滋養細胞分化障礙

研究表明，在正常胎盤形成過程中，細胞滋養層細胞從上皮細胞分化為內皮細胞表型，成為具有侵襲能力的絨毛外滋養細胞（EVT），這一過程被稱為“假血管生成”或“血管模擬”。這種轉化在子癇前期中無法正常發生，未侵入母體螺旋小動脈的細胞滋養層細胞不能表達內皮細胞粘連標志物，如VE-鈣黏蛋白和α1β1和αVβ3整合素，這些標志物在能正常侵襲的細胞滋養細胞中表達。

目前，有很多研究聚集在滋養細胞分化和侵襲的調控。信號蛋白3B可能是一個候選蛋白，它通過抑制血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）的信號傳遞，可導致滋養層細胞的分化和侵入受損。另外，對妊娠早期胎盤床中母體和胎兒細胞的單細胞RNA測序預測了幾種潛在的受體－配體－受體相互作用。

四、過度氧化應激

母胎界面發生的氧化應激在正常及異常的胎盤發育中均發揮關鍵作用。妊娠早期外周絨毛的正常退化被認為是通過氧化應激和細胞凋亡的機制發生。正常妊娠時，母胎界面即存在氧化應激，在妊娠早期，胎盤處于低氧狀態，隨著胎盤的發育，血流進入胎盤絨毛間隙，產生大量的活性氧，同時抗氧化物質也增多，防止母胎受到氧化應激爆發的傷害。而在子癇前期中，由于子宮螺旋動脈重鑄不足，螺旋動脈的可收縮部分得到了保留，導致持續的缺血－再灌注損傷，從而使活性氧與抗氧化物質之間失衡，產生過度的氧化應激。與這一假說相一致，體外研究提示，缺血再灌注后，人胎盤組織中活性氧水平升高。此外，動物實驗進一步支持該假說，研究發現子宮灌注壓降低的妊娠大鼠的氧化應激增加。

胎盤的持續缺血－再灌注損傷導致絨毛間隙產生大量的活性氧（areactive oxygen, ROS）。ROS的產生涉及線粒體呼吸鏈及活性氧生成酶的激活，包括NADPH氧化酶和黃嘌呤氧化酶。單核細胞和中性粒細胞被激活，產生促炎細胞因子、抗血管生成因子，并刺激活性氧的產生。ROS的另一個來源可能是eNOS功能障礙。這些事件導致“胎盤氧化應激”，可能與系統性內皮功能障礙和血管炎癥有關。伴隨著促炎反應，即炎性細胞因子尤其是腫瘤壞死因子（TNF-α）和白細胞介素－6（IL-6）的釋放，以及抗炎和抗氧化防御［包括IL-10、SODs、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶（GPx）］的降低，缺血／再灌注促進母體循環中胎盤碎片和凋亡碎片（即受損的滋養層細胞）的釋放，從而加重炎癥。氧化應激標志物，包括蛋白質和脂質過氧化產物的氧化修飾，可以在母體循環和胎盤中觀察到，而抗氧化能力和抗氧化儲備在全身范圍內減少。最近，Taravati等人提出了一個假說，即子癇前期妊娠初期氧化劑防御能力可能增加，以代償氧化應激的結果，保護胎兒。然而，與正常妊娠相比，子癇前期血漿中的抗氧劑最終不足以對抗氧化應激。因此，有必要進一步研究膳食補充在預防子癇前期中的作用，并評估不同種族婦女中導致子癇前期的抗氧化酶的基因型。

氧化應激促進多不飽和脂肪酸（PUFA）的過氧化，而多不飽和脂肪酸能產生大量的脂質過氧化物、氫過氧化物和脂質過氧化衍生的醛類，引起細胞功能障礙、炎癥和凋亡。Walsh等人研究發現，胎盤缺血可能是由于TXA2生物合成增加而增強的，TXA2是一種血管收縮劑和血小板聚集性二十烷酸，同時伴有前列環素（另一種具有血管擴張和抗血小板聚集特的二十烷酸）的減少。這種前列環素/TXA2的失衡，可能在子宮胎盤血流減少、胎盤缺血和內皮損傷中起作用。

過度的氧化應激對滋養細胞造成損傷，使合體滋養細胞釋放一系列因子，包括炎癥因子、外泌體、抗血管生成因子、無細胞胎兒DNA至母體循環，導致母體內皮細胞功能受損，全身性炎癥反應，引起一系列病理生理的改變。

此外，血紅素加氧酶（HO）途徑是氧化應激的重要介質。HO有三種形式：HO1、HO2和HO3。HO1和HO2氧化血紅素產生膽綠素和一氧化碳（carbon monoxide, CO）。膽綠素轉化為膽紅素，膽紅素具有抗氧化作用，包括抑制低密度脂蛋白脂質氧化，而一氧化碳是一種具有多種功能的信號分子，包括血管舒張和保護心臟。2000年，一項研究證明了HO1作為胎盤發育和調節的內源性介質的重要性。利用轉錄組分析和免疫組化，研究人員發現HO1定位于人胎盤血管的血管周圍收縮鞘，其誘導減弱了腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）介導的細胞損傷。他們還報道，與正常血壓對照組相比，子癇前期胎盤的HO1蛋白水平顯著降低。在內皮細胞中過表達HO1可抑制胎盤釋放抗血管生成因子。另外，在子癇前期動物模型中使用鈷原卟啉誘導HO1可減輕胎盤缺血誘導的高血壓，提示HO1在缺血對母體內皮細胞的下游影響中起作用。與這些發現一致，HO1基因敲除小鼠的出生體重和產仔數低于正常對照組，而HO1雜合子與野生型妊娠小鼠相比，盡管HO2表達代償性增加，但母體舒張壓和sFLT1水平升高。綜上，這些發現支持血紅素氧合酶系統在正常妊娠中作為氧化應激重要介質的作用，以及在子癇前期胎盤異常發病機制中的關鍵因素。

有報道稱，子癇前期胎盤中發生內質網應激，但是內質網應激是胎盤缺氧的結果，還是導致子癇前期胎盤異常的因素，尚需進一步研究。另外，研究發現在胎盤中高表達的ATF3表達減少，通過促進HIF和抗血管生成因子的異常表達從而導致子癇前期。

（周瓊潔　李笑天）

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