第三節(jié) 妊娠期高血壓疾病危險因素

妊娠期高血壓疾病（hypertensive disorders in pregnancy, HDP）的危險因素是指在機體內(nèi)、外環(huán)境存在與妊娠期高血壓疾病（特別是與子癇前期）發(fā)生、發(fā)展及母兒不良結(jié)局相關的危險因素。在罹患妊娠期高血壓疾病的孕婦中，應該明確的是，不是每例HDP孕婦都存在所有的風險因素，臨床中也存在無明顯危險因素的HDP孕婦。

隨著循證醫(yī)學地不斷發(fā)展，人們對子癇前期危險因素的認知發(fā)生了巨大變化，近年國內(nèi)外各專業(yè)學會的臨床指南和專家共識已明確提出與子癇前期發(fā)病相關的多種危險因素。

一、孕婦年齡

高齡孕婦為分娩時孕婦年齡≥35歲。此類孕婦罹患子癇前期的相對風險升高1.2～3倍，其風險隨年齡增加逐漸升高，Khalil等學者發(fā)現(xiàn)當分娩年齡大于40歲時增加更為明顯。Poon等研究者應用多元邏輯回歸分析評估分娩年齡對子癇前期發(fā)病的相關風險，在校正混雜因素后發(fā)現(xiàn)，當分娩年齡> 32歲時，年齡每增加1歲，晚發(fā)型子癇前期的風險上升4%。但分娩年齡增加與早發(fā)型子癇前期無明顯相關性。

二、孕前肥胖

肥胖是子癇前期發(fā)生的獨立危險因素，孕前體重指數(shù)（body mass index, BMI）增加的婦女子癇前期的風險明顯增加，大量研究提示，肥胖（BMI≥30kg/m2）使子癇前期風險升高2～4倍，然而其具體機制尚不明確。現(xiàn)已認識到肥胖時機體處于一種稱為“代謝炎癥”（meta-inflammation）的慢性、低度炎癥狀態(tài)。低度炎癥可經(jīng)免疫調(diào)節(jié)機制引起內(nèi)皮功能損傷甚至胎盤缺血，如此可使局部炎癥因子產(chǎn)生增加，引起擴大的母體炎癥反應并造成子癇前期。目前，國內(nèi)外各專業(yè)學會對引起子癇前期風險增高的孕前體重指數(shù)標準尚不統(tǒng)一，2018年歐洲心臟病學會妊娠期心血管疾病管理指南、2019年英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所發(fā)布妊娠期高血壓疾病診斷與管理指南以及國際高血壓學會2020年國際高血壓實踐指南中認為體重指數(shù)≥35kg/m2是子癇前期發(fā)生的危險因素；2019年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）子癇前期的妊娠早期篩查與預防指南、2019年美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學會（ACOG）妊娠期高血壓疾病婦產(chǎn)科醫(yī)師臨床管理指南及2021年昆士蘭高血壓與妊娠臨床指南中認為體重指數(shù)≥30kg/m2是子癇前期發(fā)生的危險因素。我國營養(yǎng)學家將生育年齡婦女體重指數(shù)（BMI）診斷標準定為：BMI < 18.5kg/m2為體重過低，BMI在18.5～23.9kg/m2之間屬正常體重，BMI在24.0～27.9kg/m2屬超重，BMI≥28.0kg/m2為肥胖。因此，中華醫(yī)學會心血管病學分會妊娠期高血壓疾病血壓管理專家共識（2019）和中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學分會妊娠期高血壓疾病診治指南（2020）認為體重指數(shù)≥28kg/m2是子癇前期發(fā)生的危險因素，這可能與各個國家地區(qū)人種、經(jīng)濟狀況、營養(yǎng)水平等因素存在差異有關。

三、種族及人群

已有文獻報道子癇前期與種族及人群間關聯(lián)性的大量證據(jù)。大樣本研究提示，非裔－加勒比女性子癇前期風險升高20%～50%。南亞人種較非西班牙白人子癇前期風險升高（校正OR = 1.3，95%CI 1.2-1.4）。該風險變化反映了非孕期女性代謝差異造成的心血管疾病易感性的差異。非裔－加勒比及南亞人種均較易出現(xiàn)慢性高血壓、糖尿病及心臟病。一項在英國倫敦進行的大規(guī)模回顧性隊列研究納入超過79 000例單胎妊娠孕婦，結(jié)果發(fā)現(xiàn)非裔－加勒比和南亞人種的孕婦較白人孕婦發(fā)生子癇前期的風險升高，該差異在校正其他危險因素后仍極其顯著。

四、孕次

初產(chǎn)婦子癇前期發(fā)病風險升高已廣為報道，正常妊娠，即使流產(chǎn)，也會使再次妊娠時該病的發(fā)生風險降低。一項系統(tǒng)綜述指出，初產(chǎn)婦發(fā)生子癇前期的風險升高3倍。另一項納入26項研究的系統(tǒng)性綜述認為，校正孕齡、種族、體重指數(shù)等其他危險因素后初產(chǎn)婦子癇前期發(fā)病風險仍升高，校正OR值為2.71（95%CI 1.96-3.74）。無子癇前期史的經(jīng)產(chǎn)婦發(fā)生子癇前期的風險下降，然而一旦受孕性伴改變，其保護效應就會消失。

五、妊娠間隔時長

妊娠間隔較長／較短均與較高的子癇前期風險相關。近期一項大型多中心回顧性研究納入了894 479例孕產(chǎn)婦，其報道妊娠間隔< 12個月或> 72個月相較妊娠間隔為12～23個月時子癇前期發(fā)病風險升高，且間隔越長，發(fā)病風險越高。造成妊娠間隔短時子癇前期發(fā)病風險較高的原因尚不明確，但已提出一些假設，包括患者的社會經(jīng)濟狀況、產(chǎn)后抑郁、營養(yǎng)不良、無法得到充分醫(yī)療保健服務等。同時，妊娠間隔時間長，可能與高齡、不孕、存在母體疾病等造成較高的子癇前期發(fā)生風險相關。當妊娠間隔時間為10年或以上時，先兆子癇的風險與未產(chǎn)婦大致相同。調(diào)整是否改變性伴侶、母親年齡和分娩年份后，間隔期內(nèi)每增加1年，先兆子癇的風險增加1.12倍（OR = 1.12，95%CI 1.11-1.13）。目前，國內(nèi)外臨床指南和專家共識比較一致的推薦妊娠間隔> 10年是子癇前期的危險因素。

六、輔助生殖

研究顯示，使用輔助生殖技術(shù)（assisted reproductive technologies, ART）使子癇前期的風險增加了1倍。Martin等納入超過100萬例孕婦的隊列研究發(fā)現(xiàn)，無論ART類型，暴露于高雌激素卵巢刺激藥物的婦女患子癇前期的風險相對自然妊娠增加（95%CI 1.32-1.83），相反，接受ART的婦女如不采用高雌激素卵巢刺激藥物，其子癇前期患病風險不會明顯增加。在胚胎植入時，高雌激素水平可能造成胚胎著床受限，且減少子宮胎盤循環(huán)血流及重鑄的子宮螺旋動脈數(shù)量。采取宮內(nèi)受精的婦女，尤其是接受捐贈精子者子癇前期發(fā)病風險較高。接受體外受精患者如為供卵受精較自卵受精者子癇前期風險升高。已有證據(jù)提示，供卵受精者的絨毛外滋養(yǎng)細胞及基蛻膜的免疫狀態(tài)改變，可能造成螺旋動脈重鑄不足。

七、雙胎或多胎

與單胎妊娠相比，雙胎或多胎妊娠婦女發(fā)生子癇前期的風險更高。隨著一次妊娠中胎兒數(shù)目的增多，子癇前期的發(fā)生風險明顯增高。不僅子癇前期發(fā)生風險增加，發(fā)生子癇前期的時間更早、病情更嚴重。雙胎孕婦與單胎孕婦相比，子癇前期發(fā)生風險增加（RR = 2.93，95%CI 2.04-4.21），三胞胎與雙胎相比，風險也明顯增加（RR = 2.83，95%CI 1.25-6.40），其中單卵雙胎子癇前期風險更高。

八、子癇前期家族史

盡管多數(shù)子癇前期案例為散發(fā)性，仍有報道認為子癇前期存在家族易感性。相較無相關家族史者、子癇前期患者的姐妹及女兒罹患子癇前期的風險升高3～4倍。其遺傳模式十分復雜且包含數(shù)個變量，其每一個變量的單獨效應都較小，但綜合作用下個體的易感性升高。全基因組相關性分析（genome-wide association study, GWAS）采用同胞配對分析，已發(fā)現(xiàn)部分可能造成子癇前期易感性的基因。受累家系的GWAS分析提示，染色體2p、2q、4p、7p、9p、10q、11q及22q與子癇前期存在關聯(lián)，然而目前尚無其他研究重復上述結(jié)論。

九、子癇前期史

Hernandez-Diaz等隨訪了1987—2004年間初次分娩的763 795例患者的研究提示，初產(chǎn)婦罹患子癇前期的總體風險為4.1%，經(jīng)產(chǎn)婦為1.7%。但當初產(chǎn)時存在子癇前期，第二次分娩時發(fā)生子癇前期的風險為14.7%，如既往兩次子癇前期史，第三次分娩時風險為31.9%。此數(shù)據(jù)提示，初產(chǎn)婦子癇前期風險較既往無子癇前期經(jīng)產(chǎn)婦高。對于經(jīng)產(chǎn)婦，后續(xù)妊娠發(fā)生子癇前期的風險取決于是否存在子癇前期史。存在子癇前期史時，后續(xù)妊娠發(fā)生子癇前期的風險升高7～10倍。Odegard等側(cè)重于子癇前期嚴重程度的研究提示，有子癇前期病史者后續(xù)妊娠出現(xiàn)早于孕32周的早發(fā)型子癇前期的風險是出現(xiàn)晚發(fā)型子癇前期的2倍。小于34孕周的早發(fā)型子癇前期的復發(fā)率為5%～17%。Langenveld等所進行包括11項研究，總計2 377例孕產(chǎn)婦的系統(tǒng)性綜述提示，早發(fā)型子癇前期患者下次妊娠因再發(fā)早發(fā)型子癇前期需要在34孕周前終止妊娠的概率為8%。

十、合并癥

許多孕期合并癥可增加罹患子癇前期的可能性，主要包括孕期高血糖（孕前的1型/2型糖尿病、孕期發(fā)現(xiàn)的糖尿病、需要胰島素治療的妊娠糖尿病）、孕前存在的慢性高血壓、腎病及自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus, SLE）、抗磷脂抗體綜合征（antiphospholipid syndrome, APS）。2016年一項系統(tǒng)綜述及薈萃分析評估了來自27個國家25 356 655例16孕周前孕婦的臨床危險因素，提示存在慢性高血壓病史的患者出現(xiàn)子癇前期的風險較高（RR = 5.4，95%CI 4.0-6.5），孕前糖尿病、APS、SLE、慢性腎病患者的相對風險也有增加（RR = 3.7，95%CI 3.1-4.3；RR = 2.8，95%CI 1.8-4.3；RR = 2.5，95%CI 1.0-6.3；RR = 1.8，95%CI 1.5-2.1）。孕前糖尿病與子癇前期共有多種危險因素，如高齡、初產(chǎn)、孕前肥胖、非白人族群、多胎等。究其原因，可能是孕前糖尿病與子癇前期兩種疾病具有相同的多條致病機制，包括內(nèi)皮功能損傷（如低灌注擴張）、血管生成因子失衡、氧化應激狀態(tài)（總抗氧化水平低、自由基水平高）及脂代謝異常（高甘油三酯血癥）。文獻表明，子癇前期是未來出現(xiàn)2型糖尿病的一種危險因素，上述關聯(lián)性在除外合并妊娠糖尿病的子癇前期患者后仍顯著。孕前糖尿病與子癇前期兩種疾病均與胰島素抵抗相關，且子癇前期患者產(chǎn)后出現(xiàn)代謝綜合征的風險是明顯增加的。

十一、營養(yǎng)物質(zhì)缺乏

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)多種營養(yǎng)素如白蛋白、鈣、鎂、鋅、硒等的缺乏與妊娠期高血壓疾病的發(fā)生有關。母體營養(yǎng)缺乏、低蛋白血癥或嚴重貧血者，其妊娠期高血壓疾病發(fā)生率增高。

1.白蛋白

高蛋白食物可以改善機體動脈血管的彈性。蛋白質(zhì)中的甲硫氨基酸、精氨酸、脯氨酸、牛磺胺酸能促進鈣鹽排泄，起到降壓作用。

2.鈣

人體內(nèi)鈣離子是維持腎素－血管緊張素系統(tǒng)功能的主要離子。茍文麗教授妊娠高血壓研究團隊既往的研究證明：血清鈣離子濃度降低時可導致腎素分泌增加，引起前列環(huán)素（PGI2）合成減少，同時血管對腎素和血管緊張素的反應性增強，血管收縮，血壓升高。血鈣水平降低，刺激甲狀旁腺（PTH）分泌，促進鈣離子跨膜內(nèi)流，使血管平滑肌細胞興奮性增強，導致血壓升高。有研究對妊娠期高血壓疾病孕婦和正常晚孕婦女以及非妊娠健康婦女血清鈣濃度比較發(fā)現(xiàn)，HDP組血鈣水平（1.85mmol/L±0.35mmol/L）明顯低于正常晚孕組（2.26mmol/L±0.18mmol/L）和非妊娠健康婦女組（2.46mmol/L±0.25mmol/L）。并且血清鈣水平隨著HDP嚴重程度的增加而減低，妊娠期高血壓血清鈣濃度為2.11mmol/L±0.48mmol/L，輕度和重度子癇前期分別為1.92mmol/L±0.21mmol/L及1.70mmol/L±0.22mmol/L。妊娠期高血壓疾病患者與正常晚孕婦女相比，血鈣水平顯著降低，血液黏度明顯升高。妊娠期高血壓疾病患者血鈣水平與全血高、中、低黏度及血漿黏度均呈顯著負相關關系，Spearman等級相關系數(shù)分別為?0.698、?0.723、?0.776和?0.824。

3.鎂

人體內(nèi)約含鎂24g（1mol），絕大部分分布在骨骼中（約71%），其余部分主要在細胞內(nèi)參加以ATP為作用底物的每個反應。僅有不足1%的鎂存在于血液中。鎂參與調(diào)節(jié)神經(jīng)肌肉興奮性及血管張力等。低鎂可使鈉、鉀、鈣泵活動受損，導致細胞內(nèi)鈣的堆積和細胞外鈣的減少，激活血管平滑肌內(nèi)的肌凝蛋白與肌纖蛋白，產(chǎn)生收縮效應，造成血壓升高。

近年國內(nèi)外指南將孕婦所存在的高危因素進行了風險評級劃分，對于妊娠期高血壓疾病患者的管理具有重要意義。其中，存在的或潛在的基礎內(nèi)科疾病及病理狀況，包括高血壓病、腎臟疾病、糖尿病、自身免疫性疾病（如SLE、APS等）為高度風險因素，既往子癇前期史、多胎妊娠和肥胖也為高度風險因素；此次妊娠孕婦存在的風險因素被認為是中度風險；低度風險是指經(jīng)歷過成功妊娠且無并發(fā)癥者。因此，高危人群的妊娠前檢查和產(chǎn)前檢查非常重要。風險分級評估具體見表1-3-1。

（宋　青　茍文麗）

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