第一篇　基礎(chǔ)理論篇

第一章　巴德-基亞里綜合征的流行病學(xué)特征及病因?qū)W研究

疾病流行特征是疾病病因假設(shè)形成的重要基礎(chǔ)和重要來源，主要是通過描述人群中疾病的發(fā)病分布得以表現(xiàn)。巴德- 基亞里綜合征（Budd-Chiari syndrome，BCS），又稱為布- 加綜合征，是下腔靜脈和/或肝靜脈流出道受阻引起的下腔靜脈和/或門靜脈高壓，可發(fā)生于從肝靜脈至下腔靜脈入右心房口處的任何部位及任何性質(zhì)的阻塞，其病因、發(fā)病機(jī)制、診療及臨床轉(zhuǎn)歸等研究一直是國(guó)內(nèi)外基礎(chǔ)和臨床研究的難點(diǎn)和熱點(diǎn)。然而，鑒于BCS的流行病學(xué)資料相對(duì)缺乏，目前來說其發(fā)病因素和發(fā)病機(jī)制還尚不清楚。

從全球范圍來看，BCS還是具有一定地域性的罕見病，大宗病例報(bào)道多見于中國(guó)、印度、南非、尼泊爾等國(guó)家，歐美地區(qū)報(bào)道相對(duì)較少。亞洲與歐美地區(qū)BCS顯著不同：歐美地區(qū)BCS患者大多是肝靜脈阻塞，以血栓阻塞為主，多為年輕女性；亞洲患者通常在下腔靜脈入心房處狹窄或阻塞，以膜性梗阻為主，中年人居多。近幾十年來我國(guó)BCS大宗病例主要發(fā)病地區(qū)分布較為規(guī)律且發(fā)病緩慢增加。目前報(bào)道的高發(fā)地區(qū)多見于黃河中下游和淮河流域，如山東省、河南省、安徽省北部、河北省及江蘇省徐州市附近，其余省份僅有少量散發(fā)病例。此外，BCS是一個(gè)涉及多因素的復(fù)雜過程，在中國(guó)和歐美地區(qū)，其發(fā)病機(jī)制大不相同，且流行病學(xué)特征也存在較大差異。

一 流行病學(xué)特征

（一）發(fā)病率、患病率和死亡率

基于20 191例中國(guó)BCS患者流行病學(xué)信息的統(tǒng)計(jì)分析，我國(guó)BCS的總發(fā)病率和患病率約分別為每年8.8/10萬人和76.9/10萬人。急性BCS患者死亡率較高，亞急性和慢性患者可存活數(shù)十年。絕大多數(shù)患者病情呈進(jìn)行性加重，少有自行緩解的報(bào)道。韓國(guó)Park等對(duì)行介入治療的67例BCS患者隨訪超過15年的結(jié)果顯示，5、10、15年的患者生存率分別為86.2%、73.8%、61.5%；另有研究對(duì)行介入治療的177例BCS患者隨訪11年，結(jié)果顯示，1、5、10年的生存率分別為95%、77%、58%；在Seijo等的研究中，69例BCS患者僅采用單純內(nèi)科保守治療，其中20例死亡患者中位生存期僅為11個(gè)月；高修銀等報(bào)道的449例BCS住院患者例中，死亡32例，其中并發(fā)肝性腦病7例、合并肝癌7例、保守治療6例、出血2例、其他10例。

（二）人群分布特征

BCS可發(fā)生于任何年齡及性別，以中年人為主，其性別沒有明顯特異性。徐州醫(yī)學(xué)院（現(xiàn)徐州醫(yī)科大學(xué)）一項(xiàng)近20年來1 148例BCS住院患者的調(diào)查中顯示，年齡范圍為5～79歲，中位年齡為41歲，男637例，女511例，男女比例為1∶1.25；李勝利等報(bào)道的一組1994—2007年495例BCS住院患者中，男269例（54.3%）、女226例（45.7%），男女性別比為1.2∶1，年齡最小為5歲，最大為77歲，平均年齡為（41.76±12.87）歲，其中男、女平均年齡分別為（43.13±12.99）歲和（40.10±12.56）歲；張文廣等一組1 259例BCS患者的研究報(bào)道顯示，各年齡段均有發(fā)病BCS，患者的平均年齡為（41.14±11.88）歲，男、女平均年齡分別為（41.79±11.80）歲和（40.21±11.95）歲，男女構(gòu)成比分別為58.9%和41.1%，以青壯年為主。

此外，BCS患病者以農(nóng)民為多，且多來自經(jīng)濟(jì)貧困的農(nóng)村地區(qū)。文化受教育程度普遍較低。張文廣等報(bào)道中農(nóng)民占據(jù)絕大部分（82.3%），工人、學(xué)生、教師、商人、干部分別占5.9%、3.0%、1.7%、1.4%、4.0%，且多成長(zhǎng)于農(nóng)村；李勝利等報(bào)道的1 058例BCS患者中，農(nóng)民852人，占80.5%，工人、學(xué)生、教師、其他分別占7.3%、3.8%、1.8%及6.6%。由此可見，重體力勞動(dòng)和經(jīng)濟(jì)貧困與BCS的發(fā)病密切相關(guān)。

（三）區(qū)域分布特征

我國(guó)報(bào)道的BCS患者分布狀況主要以安徽省、河南省、山東省、陜西省、江蘇省、河北省等省多見，黃淮流域是該病的高發(fā)區(qū)域，在別的省市也有少量散發(fā)病例。從全球范圍來看，印度、中國(guó)更為多見，歐美國(guó)家報(bào)道較少，似乎BCS在生活條件較差的地方更呈流行性。徐州醫(yī)學(xué)院（現(xiàn)徐州醫(yī)科大學(xué)）報(bào)道的1 148例BCS患者共來自19個(gè)省市，多發(fā)于黃淮流域，其中以江蘇省、安徽省、山東省及河南省居多。河南省的BCS患者幾乎都來自小麥產(chǎn)區(qū)的農(nóng)村，例如商丘市、駐馬店市、周口市、開封市等，這些地區(qū)山區(qū)較少，平原較多，為糧食生產(chǎn)主要分布區(qū)域，且多為產(chǎn)小麥的農(nóng)村地區(qū)。而安徽省特別是皖北的高發(fā)地區(qū)，暫未發(fā)現(xiàn)類似統(tǒng)計(jì)學(xué)報(bào)道。

肖培瑞等報(bào)道了342例山東省菏澤地區(qū)BCS患者，其中89.18%（305例）患者分布在高碘地區(qū)，對(duì)在當(dāng)?shù)剞r(nóng)村飲水的患者尿碘進(jìn)行測(cè)定，發(fā)現(xiàn)BCS患者的尿碘含量明顯高于正常對(duì)照組。山東省菏澤地區(qū)是BCS的高發(fā)區(qū)，其地處黃河下游，特點(diǎn)為黃河沖積扇平原，土層深厚、地勢(shì)平坦，淺層地表水是大多數(shù)農(nóng)村居民的日常飲用水，該研究認(rèn)為BCS的發(fā)生可能與飲用水中碘含量較高有關(guān)，另有多篇報(bào)道也支持這一觀點(diǎn)，但高碘在BCS發(fā)病過程中的作用機(jī)制還有待進(jìn)一步的研究。

二 病因?qū)W研究現(xiàn)狀

BCS的病因十分復(fù)雜，目前仍不明確。歐美地區(qū)BCS多起因于凝血機(jī)制異常，而我國(guó)缺乏較全面的流行病和病因?qū)W研究資料，BCS可能與性別、年齡、地理環(huán)境、生活狀況、衛(wèi)生條件、勞動(dòng)強(qiáng)度、基因突變等都有關(guān)系。目前來講，BCS已報(bào)道的病因繁多，可隨種族、性別、年齡、病理類型和地域不同而異，大致分為遺傳性病因和獲得性病因。其中：①遺傳性病因包括凝血酶原（又稱為凝血因子Ⅱ，blood coagulation factor Ⅱ，F(xiàn)Ⅱ）基因突變（FⅡG21010A基因突變）、因子Ⅴ萊登（factor Ⅴ leiden，F(xiàn)ⅤL）突變、蛋白S缺乏、蛋白C缺乏等。②獲得性病因包括骨髓增生性疾病（myeloproliferative diseases，MPD）、口服避孕藥、分娩、抗磷脂抗體綜合征、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿等。

（一）遺傳性病因研究

1.FⅤL突變

它是眾多遺傳性病因中最常見、最重要的因素。FⅤL是一種促凝蛋白，其主要作用是協(xié)同活化的因子X催化還原凝血酶原，使其轉(zhuǎn)化為凝血酶，從而發(fā)揮凝血作用。在國(guó)外，FⅤL突變是很重要且常見的遺傳性病因，特點(diǎn)是因子Ⅴ基因1 691位點(diǎn)的GA突變，產(chǎn)生一種精氨酸506→谷氨酰胺置換的異常因子Ⅴ。完整的因子Ⅴ同樣也充當(dāng)?shù)鞍證抗凝系統(tǒng)的輔助因子，FⅤL突變以后蛋白C滅活因子Ⅴ活性的速度大大降低，從而增加了血凝傾向。當(dāng)攜帶這種突變的個(gè)體伴有遺傳性危險(xiǎn)因素，或者伴有其他獲得性危險(xiǎn)因素如口服避孕藥等的時(shí)候就很容易形成血栓。最近國(guó)外有報(bào)道BCS患者中同時(shí)檢測(cè)出JAK2V617F和FⅤL突變的案例。但是FⅤL突變發(fā)生率在不同人種中有著明顯差異，在歐洲人群中具有高發(fā)性。

2.FⅡG20210A突變

FⅡ是一種維生素K依賴性蛋白質(zhì)，F(xiàn)Ⅱ活性和濃度的改變?cè)谘ㄐ纬芍衅鹬匾淖饔谩?i>FⅡ G20210A突變是另外一個(gè)引起B(yǎng)CS的遺傳性因素，常被認(rèn)為是協(xié)同危險(xiǎn)因素。凝血酶可以使纖維蛋白酶原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，活化血小板使其聚集，活化因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅻ及激活蛋白C系統(tǒng)，這一系列的正反饋環(huán)促進(jìn)了血液凝固。在歐洲，FⅡG20210A突變率較FⅤL低，其突變位于3'端非編碼區(qū)的20 210位，堿基A被G替代，從而使該基因具有較高的翻譯效率及轉(zhuǎn)錄的mRNA具有更高的穩(wěn)定性，最終使得血液中FⅡ的水平升高，增加了血凝傾向。

3.蛋白C缺乏

蛋白C缺乏也是BCS一個(gè)常見的遺傳病因，它是一種維生素K依賴性蛋白，以酶原形式存在于血漿中，與深靜脈血栓形成密切相關(guān)。BCS患者蛋白C缺乏也有報(bào)道，蛋白C是平衡活化的因子Ⅴ、Ⅷ最重要的抗凝系統(tǒng)，它的活性需要通過凝血酶轉(zhuǎn)變而成的凝血酶-血栓調(diào)節(jié)蛋白復(fù)合物激活，然后活化的蛋白C通過滅活活化的因子Ⅴ、Ⅷ從而發(fā)揮抗凝作用，這個(gè)過程中，蛋白S通過加強(qiáng)活化的蛋白C與磷脂表面的連接而起到協(xié)同因子的作用。

（二）獲得性病因

MPD、口服避孕藥、分娩、抗磷脂抗體綜合征、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿都是促進(jìn)血液凝固的因素，與歐美地區(qū)BCS的發(fā)生有密切關(guān)系。MPD是一組造血干細(xì)胞腫瘤增生性疾病的總稱，在國(guó)外，MPD是BCS最常見也是最主要的獲得性病因。MPD也是BCS血栓形成最常見的原因，歐美地區(qū)BCS患者中約50%合并MPD。MPD主要包括原發(fā)性血小板增多癥、真性紅細(xì)胞增多癥、慢性髓細(xì)胞性白血病、特發(fā)性骨髓纖維化4種疾病。2005年以來，國(guó)外發(fā)現(xiàn)很多MPD患者存在同一基因即JAK2V617F突變。而MPD領(lǐng)域中的研究已經(jīng)確認(rèn)，骨髓細(xì)胞中酪氨酸激酶突變JAK2附著在髓系細(xì)胞生成因子受體上，并通過JAK2基因磷酸化，由受體［促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）、血細(xì)胞生成素（thrombopoietin，TPO）、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）］釋放信號(hào)激活前體髓系細(xì)胞分化或增殖為成熟細(xì)胞。后來在原發(fā)性BCS中JAK2V617F檢測(cè)率達(dá)到37%～45%，大約80%的伴有MPD的BCS患者出現(xiàn)JAK2V617F基因突變。

隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，另外發(fā)現(xiàn)的MPLW515L/K及JAK2 exon12（K539L、N542-E543del、H538QK539L及F537-K539delinsL）點(diǎn)突變成為MPD發(fā)病機(jī)制的研究熱點(diǎn)。MPLW515L/K點(diǎn)突變使得突變的細(xì)胞出現(xiàn)非細(xì)胞因子依賴性增殖，激活JAK-STAT/ERK/Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，最終引起血栓形成。JAK2 exon12突變主要影響EPO依賴減少及紅系增生，在外周血中的血小板及粒細(xì)胞則增生不明顯，其中K539L突變引起亮氨酸替代賴氨酸，N542-E543del突變導(dǎo)致542位天冬酰胺和543位谷氨酸缺失，H538QK539L突變使得第538位的谷氨酰被組氨酸替代且第539位的亮氨酸被賴氨酸替代，F537-K539delinsL突變?cè)斐傻?37位的苯丙氨酸至539位的賴氨酸被單個(gè)亮氨酸替代，其引起疾病的發(fā)病機(jī)制同JAK2V617F類似。因此，以上與MPD發(fā)病相關(guān)的基因同樣也被認(rèn)為可能是BCS的危險(xiǎn)因素。相比之下，JAK2V617F基因突變?cè)谥袊?guó)BCS患者中是罕見的，骨髓增生性腫瘤在中國(guó)BCS患者中并非一個(gè)常見的病因。

三 病因?qū)W說研究

（一）先天性血管發(fā)育異常學(xué)說

1970年日本學(xué)者Hirooka等率先提出了此觀點(diǎn)。認(rèn)為在胚胎發(fā)育早期，肝靜脈與下腔靜脈的異常融合，可能導(dǎo)致下腔靜脈膜性梗阻（membranous obstruction of the inferior vena cava，MOIVC），且肝靜脈和下腔靜脈早期發(fā)育異常，可能會(huì)導(dǎo)致不同類型BCS的發(fā)生。但這一研究也存在一定的局限性，它不能解釋成年患者和中國(guó)患者的一些發(fā)病特點(diǎn)，且與國(guó)內(nèi)一些關(guān)于BCS的研究結(jié)果不相符合。對(duì)BCS的發(fā)病年齡進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，BCS可發(fā)生于不同年齡組，主要集中于年輕人，兒童極罕見，新生兒中幾乎沒有發(fā)現(xiàn)。這些條件顯然不能夠支撐BCS是先天性疾病的說法。研究發(fā)現(xiàn)一些BCS患者隔膜位置低于肝靜脈開口，隔膜組織和正常血管相比較，細(xì)胞因子等成分沒有明顯相似。Dang等提出隔膜和下腔靜脈組織之間基因表達(dá)有顯著差異，但如果是先天性發(fā)育畸形，隔膜組織應(yīng)該是肝實(shí)質(zhì)，故此學(xué)說被大多數(shù)學(xué)者懷疑。

（二）血栓機(jī)化學(xué)說

日本學(xué)者Okuda在研究中闡述了血栓形成理論，目的在于解釋BCS患者隔膜形成原因。認(rèn)為隔膜形成由血栓組織形成引起，認(rèn)為MOIVC是血栓機(jī)化的結(jié)果。血栓的產(chǎn)生在各年齡段形態(tài)各異。對(duì)于短小的血栓而言，機(jī)化后可回縮，且沿腔伸展，邊緣呈環(huán)狀，最后形成膜較長(zhǎng)的血栓。對(duì)于較長(zhǎng)的血栓，機(jī)化后形成節(jié)段性纖維組織。在歐美地區(qū)，血栓組織形成是肝靜脈損傷最常見的原因，一系列的血液高凝狀態(tài)將引起血栓組織的形成。很多潛在的研究都在驗(yàn)證這一觀點(diǎn)，且得到了很多學(xué)者的支持。Han等多名學(xué)者對(duì)13例BCS患者下腔靜脈梗阻部位進(jìn)行組織學(xué)檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)1例混合血栓患者，11例患者存在纖維結(jié)締組織隔膜阻塞及血栓形成，因此他們認(rèn)為下腔靜脈阻塞型BCS是由血栓引起的。Zhang等的研究結(jié)果顯示，BCS患者隔膜組織和下肢深靜脈血栓具有相似的細(xì)胞成分和細(xì)胞因子表達(dá)，這表明隔膜組織和血栓可能是不同病理階段的相同組織，且門靜脈及下腔靜脈中陳舊血栓演變?yōu)楦裟さ倪^程也在此研究中體現(xiàn)，所以他們認(rèn)為隔膜是由血栓組織機(jī)化演變而來。這一研究解決了以往學(xué)者對(duì)于MOIVC的形成機(jī)制是先有血栓繼發(fā)隔膜形成還是先有隔膜繼發(fā)血栓的這一疑問。中國(guó)、印度等國(guó)家也有大宗報(bào)道表示，導(dǎo)致肝后大靜脈回流障礙最主要的原因是隔膜形成，其病理學(xué)基礎(chǔ)主要是纖維結(jié)締組織、血栓形成及其繼發(fā)改變。

許多學(xué)者報(bào)道了在諸如MPD、口服避孕藥、狼瘡抗凝劑、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、貝赫切特綜合征、干燥綜合征以及內(nèi)臟血栓性靜脈炎等患者體內(nèi)，存在下腔靜脈、肝靜脈血栓和/或繼發(fā)性隔膜形成。然而，中國(guó)BCS患者幾乎不存在血液高凝狀態(tài)，凝血機(jī)制異常也不是MOIVC形成的主要原因。樊代明發(fā)表的文獻(xiàn)中也提到，大約80%的歐美地區(qū)BCS患者有至少一個(gè)血栓形成的危險(xiǎn)因素，而中國(guó)患者幾乎沒有，此為不同地區(qū)BCS患者患病特點(diǎn)的一大差異。越來越多的文獻(xiàn)顯示MOIVC患者并不存在血栓高凝狀態(tài)。綜上所述，BCS患者的隔膜組織應(yīng)該是由血栓組織機(jī)化所引起的，然而血栓最初形成的原因可能不是血液的高凝狀態(tài)，而是內(nèi)膜的損傷和其他病理變化為血栓形成創(chuàng)造了條件，最終導(dǎo)致隔膜組織形成。

（三）機(jī)械性損傷學(xué)說

機(jī)械性損傷造成各種血管壁損傷，在BCS形成的過程中尤為重要。由于膈肌的持續(xù)運(yùn)動(dòng)及血流量的影響，加上肝靜脈和下腔靜脈匯入處角度幾乎為直角，血管壁結(jié)構(gòu)最為薄弱，淤血造成靜脈管腔增大，薄弱的內(nèi)膜裂傷，從而使血小板黏附并有纖維蛋白沉著，血液回流易形成湍流而形成血栓，機(jī)化后導(dǎo)致MOIVC的發(fā)生。出肝血流經(jīng)過肝臟裸區(qū)呈水平軸運(yùn)動(dòng)，造成肝靜脈入口反復(fù)損傷，內(nèi)膜的損傷、修復(fù)及其他繼發(fā)性變化。Zhou等提出膈膜運(yùn)動(dòng)和血液流動(dòng)在MOIVC的形成過程中也起到了關(guān)鍵作用，且膈膜運(yùn)動(dòng)更加關(guān)鍵。一些學(xué)者對(duì)肝靜脈阻塞型BCS患者的病變組織進(jìn)行了病理檢查，發(fā)現(xiàn)肝靜脈內(nèi)膜出現(xiàn)不規(guī)則的平滑肌細(xì)胞。這是由于胸腔和腹腔之間的壓差及膈肌運(yùn)動(dòng)，從而導(dǎo)致肝靜脈和下腔靜脈內(nèi)膜的損傷。不同孔徑大小的肝靜脈、膈膜的運(yùn)動(dòng)、肝臟的牽引力、胸腔和腹腔的壓力差、深快呼吸、體力勞動(dòng)等因素造成了血流量的不同，從而導(dǎo)致了內(nèi)膜的連續(xù)損傷，這也能解釋一種現(xiàn)象——中國(guó)的BCS的發(fā)病主要集中于從事體力工作的 人。

（四）血管感染炎癥學(xué)說

肝靜脈和肝下腔靜脈周圍組織的炎癥或感染常引起壁周粘連、管壁增厚縮窄。有學(xué)者對(duì)損傷膜進(jìn)行組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)下腔靜脈和肝靜脈中可以看到不同程度的炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)，推進(jìn)了膈膜閉鎖，最終導(dǎo)致MOIVC的發(fā)生。普遍的觀點(diǎn)認(rèn)為血管壁的炎癥反應(yīng)在BCS的發(fā)病過程中起重要作用，這個(gè)炎癥主要由血管內(nèi)膜的損傷后繼發(fā)性變化由各種原因引起的，這提示了BCS的發(fā)病可能與炎癥有關(guān)，但具體由何種原因造成的炎癥，尚無解釋。

（五）生活環(huán)境因素學(xué)說

中國(guó)的BCS發(fā)病主要集中在河南省、山東省、江蘇省，安徽省等黃河中下游及淮河流域，這種地理分布的差異提示環(huán)境因素對(duì)BCS的發(fā)病產(chǎn)生了影響。國(guó)內(nèi)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)飲用水碘和氟含量對(duì)BCS患者發(fā)病有一定作用，患者的分布與水碘有較高的相關(guān)性。隨著飲水中的碘含量增加，BCS的發(fā)病率有所上升，血碘濃度增高可以刺激成纖維細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，從而促進(jìn)BCS患者膈膜形成，但確切機(jī)制仍有待研究。文獻(xiàn)中也有記載維生素E、維生素B1、硒攝入過少，錳、維生素A攝入過多及吸煙均可能是BCS發(fā)病的危險(xiǎn)因素。此外，中國(guó)BCS發(fā)病率升高可能與中草藥有關(guān)，這可能與中草藥中某些毒性物質(zhì)損傷血管有關(guān)；且中國(guó)BCS患者大多是重體力勞動(dòng)者，原因可能與上述機(jī)械性損傷有關(guān)，也可能與生活環(huán)境較差存在聯(lián)系。

（孫玉嶺　王維杰）

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